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16 septembre 2017 6 16 /09 /septembre /2017 09:43

Levothyrox, l'alerte !

Non, il ne s'agit pas d'une hystérie collective, mais bien du début d'une crise sanitaire dangereuse et coûteuse, s'insurge le docteur Laurent Chevallier.

PAR LE DOCTEUR LAURENT CHEVALLIER

Oui, il semble bien y avoir des problèmes avec le « nouveau Levothyrox » et cela ne vient pas des excipients, car remplacer du lactose par du mannitol et de l'acide citrique ne peut avoir, a priori, qu'un effet modeste.

Qu'observe-t-on dans nos cabinets depuis le printemps  ?

Des déséquilibres hormonaux et, heureusement de façon plus rare, des prises de poids et très occasionnellement des crampes.

La fatigue, quant à elle, est inhérente à une tendance à l'« hypothyroïdie ».

La thyroïde est une glande située à la base du cou qui régule de nombreuses fonctions métaboliques.

Le dosage de la T3 (tri-iodothyronine) et de la T4 (thyroxine) ainsi que de la TSH (thyréostimuline) permet de s'assurer de son bon fonctionnement.

En fait, c'est la formule elle-même de ce « nouveau Levothyrox » qui semble avoir été modifiée sans en avertir suffisamment les médecins et surtout leurs patients.

Selon le professeur Alain Astier, pharmacologue : «  L'ancienne formule n'était pas très bonne, car le principe actif était faible par rapport aux excipients, ce qui entraînait des irrégularités de lots » (Magazine de la santé, France 5).

Pourquoi ne pas avoir clairement expliqué les modifications  ?

Les pouvoirs publics ne sont pas à la hauteur des enjeux

Au lieu de cela, on voudrait nous faire croire à une sorte d'hystérie collective concernant les effets secondaires, qui, encore fois, rappelons-le, sont heureusement rares, selon nos expériences quotidiennes ?

Comme au début de nombreuses crises sanitaires émergentes, les pouvoirs publics ne sont pas à la hauteur des enjeux et des inquiétudes légitimes.

Est privilégiée la culture du « il n'y a pas de risque pour la santé », bref, tout va bien !

Dans l'immédiat, les médecins demandent que, dans les cas d'effets secondaires à type de crampes, la substitution puisse se faire avec du L-Thyroxine que le pharmacien n'a pas actuellement le droit de délivrer dans cette indication (uniquement réservé aux cas d'enfants et adultes ayant des troubles de la déglutition).

Qu'une enquête soit diligentée pour comprendre ce qui se passe exactement avec cette formule et savoir si le laboratoire n'a pas tout simplement changé de fabricant ou promu un nouveau process de fabrication.

Le coût humain est difficilement mesurable, mais, pour la société, ces errances risquent de se chiffrer à plusieurs millions d'euros puisqu'au moins un à deux dosages vont probablement être prescrits aux 3 millions de porteurs de dysfonctionnements thyroïdiens en France…

Levothyrox, l'alerte !   Non, il ne s'agit pas d'une hystérie collective, du type maladie de Lyme pour le Pr Raoult.
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16 septembre 2017 6 16 /09 /septembre /2017 09:38

Levothyrox : la justice ouvre une enquête

Face à la polémique, le groupe Merck a annoncé le retour de l'ancienne formule du traitement d'ici 15 jours dans toutes les pharmacies.

SOURCE AFP

Le Levothyrox arrive devant la justice.

À la suite de multiples plaintes de malades de la thyroïde dénonçant les effets secondaires d'une nouvelle formule du Levothyrox, une enquête a finalement été confiée aux magistrats marseillais.

Le siège français du laboratoire allemand Merck, qui produit ce médicament vendu à plus de 3 millions de patients français, se trouve à Lyon, dans la zone de compétence du pôle de santé publique du tribunal de grande instance de Marseille.

Face au tollé suscité par la nouvelle formule de son médicament, le groupe a par ailleurs annoncé vendredi que l'ancienne formule du traitement serait disponible d'ici 15 jours dans toutes les pharmacies.

Une plainte pour « tromperie » « Il faut que la vérité éclate, et que toutes les responsabilités pénales puissent être envisagées, et seule une enquête judiciaire le permettra », s'est félicité Me David-Olivier Kaminski, un avocat qui a déjà déposé 12 plaintes au nom d'utilisatrices de Levothyrox et en prépare plusieurs dizaines d'autres.

L'avocat a porté plainte pour « mise en danger de la vie d'autrui » et « tromperie », demandant à la justice de se pencher sur la responsabilité de l'ancienne ministre socialiste de la Santé, Marisol Touraine, de l'Agence nationale de sécurité du médicament, et du laboratoire.

Levothyrox : la justice ouvre une enquête, se pencher sur la responsabilité de l'ancienne ministre socialiste de la Santé, Marisol Touraine.

Raoult - Levothyrox et post-vérité Nous sommes à l'ère où des non-spécialistes peuvent discourir sur des problèmes médicaux et où la compassion remplace la nécessité de la preuve.

PAR DIDIER RAOULT*

Le Levothyrox, ce médicament pour la thyroïde, dont le changement de composition aurait provoqué de nouveaux effets secondaires, est symptomatique de notre modernité : il annonce les désastres sanitaires de la post-vérité.

Les communications sont passées directement des bistrots à la presse générale.

Tout le monde se fait médecin, juge ou policier, et la compassion entraîne l'adhésion.

Dans cette affaire, il existe deux phénomènes ignorés qu'il conviendrait de prendre en compte : l'effet nocebo et les épidémies sociales.

«  Nouveau  » Lévothyrox : la déferlante des plaintes

L'effet nocebo est un effet indésirable qui n'a pas de substrat chimique.

On a pu montrer que même le médecin influence l'importance des effets secondaires.

Une étude très récente du Lancet sur les effets secondaires des statines (qui sont controversées) montre que celles-ci ont un effet nocebo.

Prescrites en «  double aveugle  » (ni le médecin ni le patient ne savent quel produit contient un médicament), elles déclenchent le même nombre d'effets secondaires que le placebo qui ne comprend aucun produit actif.

En simple aveugle (seul le médecin connaît le produit prescrit), il y a plus d'effets avec les statines. L'effet est induit par le discours du médecin.

Il est d'autant plus marqué que la crainte d'effets secondaires est grande. “

Le psychisme entraîne des réactions non médicamenteuses et il existe des maladies socialement induites. „

Il n'y a pas de chance que l'effet nocebo diminue avec le tapage autour des risques du nouveau Levothyrox.

En effet, les épidémies sociales, c'est-à-dire la diffusion de maladies suscitées par la publicité qui leur est faite, sont connues pour le suicide depuis les travaux d'Émile Durkheim en 1897.

Parler des suicides entraîne une augmentation des suicides.

La frénésie médiatique après les attentats suscite des vocations de terroristes visibles dans tous les hôpitaux psychiatriques.

Et l'emballement médiatique autour du Levothyrox va faire de même. Nous sommes au début d'une époque ou l'information sans hiérarchie, le courrier des lecteurs, les réseaux sociaux vont pouvoir, comme pour la maladie de Lyme, redéfinir par eux-mêmes, sans aucun substrat réaliste, la médecine et ses dangers.

Tous ceux qui émettent des réserves sont accusés de manquer de cœur, d'être sourds à la souffrance ou achetés par l'industrie. Il faut pourtant admettre que le psychisme entraîne des réactions non médicamenteuses et qu'il existe des maladies socialement induites.

La réponse à ces maladies ne repose pas sur des modifications chimiques, mais sur de l'empathie et sur de l'information par des sources crédibles.

C'est un enjeu majeur de nos sociétés.

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16 septembre 2017 6 16 /09 /septembre /2017 08:37

Le Pr Philippe Even démontre l'arnaque du CHOLESTÉROL et des STATINES !

2 arnaques bien organisées par les labo pharmaceutiques sur le dos des patients et médecins naïfs.

https://www.facebook.com/BMoove/videos/1791074507575165/

Lisez le livre du Pr Philippe EVEN

http://amzn.to/2oD7sDk

Le Pr Philippe Even démontre l'arnaque du CHOLESTÉROL et des STATINES !
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12 septembre 2017 2 12 /09 /septembre /2017 10:00
Nouveau LEVOTHYROX : vraiment bioéquivalent ?
Chez un tiers des utilisateurs, il existe une différence d’absorption qui dépasse 20%

 

La modification du médicament LEVOTHYROX® à la demande de l’Agence du Médicament française (ANSM) a créé une crise sans précédent en France. Les médias on relayé la colère de certains patients qui supportent mal la nouvelle formule, pourtant quasiment identique. Qu’en est-il exactement ? La nouvelle formule du LEVOTHYROX est-elle vraiment équivalente à la précédente ? Sommes-nous face à un problème de santé publique ou à un phénomène psychologique attisé par les médias et renforcé par l’effet nocebo ?

Je vais aborder dans ce billet le fond scientifique de l’affaire. Pour résumer les épisodes précédents, l’ANSM a demandé au laboratoire Merck d’améliorer son médicament LEVOTHYROX dont la teneur en hormone thyroïdienne, la lévothyroxine, pouvait diminuer au cours du temps du fait de son altération au contact des excipients contenus dans les comprimés.

Les excipients sont des substances ajoutées au principe actif pour fabriquer un médicament. Ils ne sont pas destinés à avoir un effet pharmacologique. Ils peuvent néanmoins influencer l’absorption du principe actif par le tube digestif, ce qui explique que l’effet d’un médicament générique puisse ne pas être identique à celui du médicament original.

Outre la lévothyroxine, son principe actif, l’ancien comprimé de LEVOTHYROX contenait notamment du lactose, sucre issu du lait qui peut être source de troubles digestifs chez des sujets prédisposés. Il a été remplacé dans le nouveau LEVOTHYROX par du mannitol, autre sucre largement utilisé dans les produits alimentaires industriels sous le code E421 qui améliore la stabilité. Il s’agit donc d’une amélioration réelle du médicament et rien à l’heure actuelle ne permet de douter de la qualité intrinsèque du nouveau LEVOTHYROX, qui se reconnaît au graphisme légèrement différent des nouvelles boîtes.

La seule vraie question qui se pose à propos du nouveau LEVOTHYROX est de savoir si son effet chez un sujet privé d’hormone naturelle suite à une ablation ou une maladie de la thyroïde sera équivalent à celui de l’ancien médicament. C’est la question générale qui se pose pour les médicaments génériques, et "techniquement parlant", le nouveau LEVOTHYROX est un générique de l’ancien.

Les études de bioéquivalence

Comme leur nom le laisse entendre, les études de bioéquivalence sont destinées à vérifier que l’effet biologique de la copie ou de la nouvelle formule n’est pas significativement différent de l’original. Ce nom est un peu trompeur, car ce qui est vérifié, ce sont les caractéristiques de l’absorption du principe actif et non son effet sur l’organisme [1]. L’affirmation d’une bioéquivalence repose donc sur un postulat : si la diffusion dans le sang du principe actif est à peu près identique à celle de l’original, l’effet biologique sur l’individu le sera lui aussi [2].

Lorsque je me suis penché sur ce dossier pour ma chronique scientifique sur France-Inter, j’ai cherché sans succès les références des études de bioéquivalence du nouveau LEVOTHYROX sur le site de l’ANSM, sur celui du laboratoire Merck, et dans la lettre que j’ai reçue en mars à ce sujet comme tous mes confrères. Cette absence est en soi une anomalie, s’agissant de la source d’information principale concernant la santé de 3 millions de Français. J’ai contacté l’ANSM, et après relance, son service de presse m’a envoyé un mail pour solliciter un entretien téléphonique avant d’accéder à ma demande... C’est finalement la présidente de l’association de patients Vivre sans Thyroïde, Beate Bartes, qui m’en a fourni les références ! Il s’agit pourtant d’une publication accessible à tous bien que payante. Cette rétention d’information par l’ANSM est inacceptable.

Le diable est caché dans les détails

J’ai lu le résumé de cette publication scientifique, qui compare la biodisponibilité de l’ancien et du nouveau LEVOTHYROX chez 200 volontaires en bonne santé prenant alternativement les deux formules, comme cela se pratique de façon courante pour évaluer les médicaments génériques.

Les résultats principaux sont les suivants [3] : L’absorption moyenne ne diffère que de 0,7% entre les deux formules, avec un intervalle de confiance à 90% allant de - 4,4 à +3,2%. Ce résultat est parfaitement conforme aux exigences de l’ANSM qui demandait un résultat compris entre -10% et +10% au maximum. Voici la courbe des moyennes obtenues en faisant des prises de sang régulières avec les deux formules du médicament chez les 200 participants.

Si vous en déduisez comme les auteurs de la publication que cette étude confirme une bioéquivalence quasi parfaite entre l’ancien et le nouveau LEVOTHYROX, vous commettez la même erreur que moi lorsque je me suis contenté de survoler le résumé.

Mais n’étant pas moi-même pharmacologue, je me suis procuré la publication complète et j’ai pris conseil auprès de confrères spécialisés, et ce que j’ai appris m’a effaré.

Je pensais pouvoir interpréter les résultats mentionnés dans le résumé de la façon suivante : chez 90% des patients, la différence d’absorption entre les deux formules est comprise entre - 4,4 et + 3,2%. Il n’en est rien !. La bonne interprétation est la suivante : la moyenne de l’absorption du nouveau LEVOTHYROX chez 200 sujets dans le cadre de cette expérience ne diffère que de 0,7% d’avec l’ancien médicament. Si l’on reproduisait cette expérience avec d’autres sujets, on obtiendrait bien sûr [4] des résultats légèrement différents, mais 9 fois sur 10, l’écart moyen d’absorption serait compris entre -4,4 et + 3,2%.

Bien, bien, mais c’est n’est pas cela qui nous intéresse. Nous voulons savoir ce qui risque de se passer pour un sujet donné lorsqu’il passe de l’ancienne formule à la nouvelle.

Un tour de passe-passe statistique

Nous sommes tous biologiquement différents, c’est ce qui fait de la médecine un art difficile. Cela concerne surtout le maniement des médicaments dont les effets positifs ou négatifs peuvent varier de façon importante d’une personne à l’autre.

Lorsque l’on calcule une moyenne, les différences individuelles sont lissées et cette moyenne ne reflète donc pas la diversité des données individuelles : leur dispersion autour de la moyenne (en statistique, on parle de variance). Au lycée, si deux classes obtiennent la même moyenne de 12 à un examen blanc, la première peut avoir la moitié de ses élèves qui obtiennent 11 et l’autre 13, et l’autre classe une moitié qui obtient la note 6 et l’autre 18. La moyenne est identique dans ses deux cas, mais les deux classes on des chances de réussite très différentes à l’examen. La dispersion des notes autour de la moyenne est une donnée primordiale.

La donnée manquante pour évaluer le nouveau LEVOTHYROX est donc la dispersion autour de la moyenne de 0,7%, qui donne une idée de la variabilité des réactions individuelles lors du changement de médicament. Une première idée de cette variabilité est apportée par la courbe de résultats telle qu’elle a été publiée dans l’article

Les barres verticales que vous voyez et que j’avais retirées dans la première figure pour faciliter sa lecture traduisent le fait que les taux sanguins de lévothyroxine utilisés pour calculer les moyennes d’absorption varient beaucoup d’un sujet à l’autre [5]. Cela donne une idée des différences très importantes d’absorption du produit en fonction des sujets, aussi bien pour l’ancien que pour le nouveau LEVOTHYROX. Ces différences sont encore une fois liées à la diversité de l’humain et sont observées avec tous les médicaments. C’est la dispersion ou variation inter-individuelle. Rien d’anormal à cela.

Mais ce n’est toujours pas ce qui nous intéresse. Ce que nous voulons, c’est la différence d’absorption entre le nouveau et l’ancien LEVOTHYROX pour un même individu : c’est la variation intra-indivuelle puisque chaque sujet a testé successivement les deux médicaments.

Or, ce résultat fondamental est bien présent dans l’étude ! Mais il est absent du résumé, il n’est pas expliqué dans le texte et il n’est discuté nulle part. Il figure simplement dans le tableau récapitulatif : c’est le coefficient de variation intra-individuel : "Intra-CV%" et sa valeur pour l’absorption est 23,7%.

Ce pourcentage signifie que la différence d’absorption pour un même sujet entre l’ancien et le nouveau LEVOTHYROX est inférieure à 23,7% chez 68,2% des sujets. Voici la courbe construite à partir du coefficient de variation [6] et qui manquait pour comprendre les conséquences du changement de formule.

Cela signifie aussi que 31,8% (100 - 68,2) des sujets soumis au nouveau LEVOTHYROX verront la quantité de levothyroxine absorbée utilement par leur organisme varier de plus de 23,7% en plus ou en moins ! Ce chiffre de 23,7% n’est pas exceptionnellement élevé, et si l’on comparait l’absorption du même médicament (que ce soit le nouveau ou l’ancien) chez le même sujet à deux moments différents, on constaterait aussi un coefficient de variation non négligeable : suivant ce que nous avons mangé le jour de la prise, l’heure à laquelle nous l’avons pris, si nous avons bien dormi etc. Mais nous sommes loin d’une variation de 0,7% mise en avant par l’Agence et qui ne concerne que la moyenne des mesures. Le qualificatif de "bioéquivalence parfaite" martelé par les médecins et les autorités n’est vrai qu’en moyenne et non pour un individu donné.

Je me demande si l’ANSM a vraiment pris en compte cette dimension individuelle, qui indique donc que pour ce médicament "sensible", un tiers des utilisateurs verront l’absorption du nouveau LEVOTHYROX varier de plus de 20%, ce qui fait tout de même un million d’utilisateurs en France.

Ces données connues (la publication date de 2016), il était facile de prévoir que la substitution directe et sans possibilité de retour ou de transition progressive entre l’ancien et le nouveau LEVOTHYROX serait associée à des problèmes importants chez de nombreux patients et de les anticiper. Autant le remplacement de l’ancienne formule par un nouveau comprimé plus stable était pertinente, autant les précautions qui ont entouré ce remplacement ont été notoirement insuffisantes pour un médicament à marge thérapeutique très étroite. Une étude complémentaire portant sur des patients utilisateurs du médicament aurait permis d’estimer la bioéquivalence de la nouvelle formule dans de meilleures conditions. C’est un premier raté de l’ANSM.

Mais l’Agence du médicament a commis une autre erreur.

La demi-vie et la lente obtention d’un équilibre

Les médicaments absorbés sont éliminés par différentes voies : essentiellement par les reins (excrétés dans les urines) et par le foie (qui les détruit à l’aide de ses enzymes ou les transforme pour faciliter leur élimination). Pour quantifier la vitesse d’élimination d’un médicament, on calcule sa demi-vie, c’est à dire le temps nécessaire pour que son taux sanguin soit divisé par deux. La demi-vie des médicaments se compte habituellement en heures. Celle de la lévothyroxine est d’une semaine ! Cela signifie que deux semaines après avoir pris ce médicament, il en reste encore un quart dans le sang, et encore un huitième trois semaines après.

Plus le taux sanguin de levothyroxine est élevé, plus la quantité d’hormone détruite chaque jour est importante. Au contraire, si le taux sanguin est bas, son élimination ralentit. Ainsi, après quelques semaines, un équilibre se crée entre les apports quotidiens et l’élimination du médicament. Les pharmacologues considèrent qu’il faut 5 demi-vies pour arriver à un équilibre, soit 5 semaines pour la levothyroxine contenue dans le LEVOTHYROX.

Vous comprenez qu’il est donc illusoire de prétendre estimer l’état d’équilibre après 5 semaines de traitement à partir d’une prise unique et d’un suivi sur 72 heures, surtout lorsque l’on teste le médicaments sur des volontaires indemnes de toute maladie thyroïdienne.

Prenons un exemple peut-être plus facile à comprendre : imaginez une baignoire dont la bonde fuit et qui perd entre 20 et 50 litres d’eau par jour suivant qu’elle est presque vide ou presque pleine. Plus elle est pleine, plus elle fuit. Vous démarrez à vide et vous versez tous les matins 30 litres d’eau. Il faudra de nombreux jours pour que le niveau d’eau soit identique tous les soirs, pour qu’un équilibre s’installe. Et bien il en est de même pour le LEVOTHYROX. La concentration de l’hormone dans le sang mettra longtemps à trouver un équilibre, et le niveau de cet équilibre peut difficilement être estimé avant au moins un mois.

Conclusion

L’étude de bioéquivalence réalisée pour le nouveau LEVOTHYROX montre des différence d’absorption pour un même sujet dépassant 20% pour un tiers des patients, et qui pourrait être encore plus importante pour un petit pourcentage d’entre eux. À cette différence s’ajoute une inconnue sur l’état d’équilibre obtenu après plusieurs semaines de traitement, puisque cet état d’équilibre n’a pas été étudié.

En l’état actuel de la science, la bioéquivalence entre l’ancien et le nouveau LEVOTHYROX est mal connue.

Dans ces conditions, il était prématuré d’imposer une substitution directe de l’ancien par le nouveau médicament. Par ailleurs, le risque important et donc prévisible de dérèglement hormonal aurait dû conduire à une information complète des patients et des prescripteurs, à commencer par la mise à disposition des études de bioéquivalence. Si la majorité des patients n’ont heureusement et logiquement rien ressenti d’anormal en passant de l’ancien au nouveau médicament, d’autres ont été victimes de symptômes d’hypo ou d’hyperthyroïdie dont ils se seraient volontiers passés. Le déni de leurs troubles attribués à des causes psychologiques a provoqué leur colère légitime. Cette réalité a été amplifiée par ce qu’on appelle l’effet nocebo chez d’autres patients : l’attribution abusive d’effets indésirables à un produit porteur d’une image négative ou dangereuse. Mais cet effet nocebo ne saurait résumer les problèmes constatés.

Sur la foi d’affirmations péremptoires des autorités sanitaires et de certains experts, la majorité des médecins ont cru que les différences d’absorption entre l’ancien et le nouveau médicament pour un patient donné ne dépassaient pas 5%, ce qui est faux. Cette confusion relance le débat sur la bioéquivalence des médicaments génériques qui sont évalués de la même façon : que mesure-t-on vraiment ? Certainement pas l’effet biologique du médicament. Une information honnête est transparente de l’ANSM sur la bioéquivalence des génériques ou des nouvelles formulations est indispensable et la rétention des données sur les études de bioéquivalence est inacceptable. Dans le cas du LEVOTHYROX, la mise à disposition des données brutes de la principale étude paraît indispensable pour y voir plus clair.

Dans l’état actuel de la crise, il me semble que la situation ne peut être résolue que de deux façons.
- Réimporter transitoirement l’ancienne formule pour soulager les patients qui vont mal, que leurs problèmes soient réellement dûs à la nouvelle formule ou non. Le passage au nouveau médicament se fera ensuite progressivement et avec plus de sérénité. Il faut calmer la crise que l’ANSM a laissé s’installer.
- Communiquer sur la variabilité intra-individuelle auprès des patients et des médecins, et encourager une augmentation ou une diminution de posologie face à des symptômes évoquant une hypo ou une hyperthyroïdie, avant même le contrôle de la TSH.
- Faire des excuses aux patients malmenés par l’incurie de l’ANSM. Arrêter de parler d’effet nocebo, qui s’il est réel, n’est pas à l’origine du problème qu’il a simplement amplifié.

Gardons en tête que le nouveau LEVOTHYROX est de meilleure qualité que l’ancien, que la majorité des utilisateurs n’ont rien ressenti d’anormal lors du changement, et que tout finira par s’arranger en adaptant la posologie. Mais il est temps de sortir du paternalisme médical franchouillard : l’information doit être accessible à tous et ce n’est pas en cachant les réalités que l’on évite les crises.

Je remercie Christian Funck-Brentano pour ses éclairages pharmacologiques et Beate Bartès pour sa relecture.

Notes

[1] Par convention internationale, l’absorption est évaluée essentiellement à partir de la Surface Sous la Courbe tracée à partir des taux sanguins (SSC ou AUC en anglais), et de la Concentration sanguine maximale (Cmax).

[2] Cette approximation pourrait constituer une source d’erreur, pas exemple pour deux médicaments dont la diffusion dans l’organisme est proche quantitativement, alors qu’un des deux permet d’obtenir un taux sanguin maximal plus rapidement. Il existe néanmoins un consensus scientifique pour considérer que cette approximation est acceptable. Des détails ici ou .

[3] Se reporter à l’étude complète, non disponible en ligne, pour plus de détails. Il y a en fait deux études, l’une avec une dose unique de 600µg, l’autre avec des prises rapprochées de fractions de cette dose qui donne des résultats identiques. Je ne commente que celle réalisée avec une prise unique de 3 comprimés de LEVOTHYROX 200µg

[4] Des fluctuations sont inévitables dès que l’on change de sujets ou du simple fait du hasard. Ce phénomène, normal, est apprécié par l’intervalle de confiance qui donne une idée de la reproductibilité du résultat et des limites de son extrapolation à la population générale.

[5] En pratique, par convention statistique, ces barres correspondent à un écart type et délimitent 68,2% des résultats observés. 31,8% des mesures étant au delà de ces limites. L’absorption est estimée en mesurant la surface sous la courbe (AUC, Area Under Curve).

[6] Chaque graduation correspond à un écart-type. Le coefficient de variation (23,7%) est le pourcentage de variation de l’absorption par rapport à la moyenne pour un écart-type. Construire cette courbe suppose que la distribution soit "normale" ce qui n’est jamais totalement vrai, mais qui reste une approximation acceptable pour 200 sujets

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12 septembre 2017 2 12 /09 /septembre /2017 09:57

evothyrox : le remède de la ministre de la Santé pour en finir avec les effets indésirables

 

Changement de méthode : la ministre de la Santé parle, l’Agence du médicament se tait.

Ce lundi matin 11 septembre Agnès Buzyn était sur RTL.

Eléments de langage et réponse politique aux attaques « politiciennes » sur la réponse gouvernementale à la catastrophe de l’ouragan Irma sur les Antilles.

Et nouvelles réponses sur l’affaire, toujours montante, du Levothyrox.

Une ministre accusée de ne pas prendre en compte les plaintes et les souffrances des personnes qui estiment être victimes d’effets secondaires toujours indésirables, parfois handicapants crampes, maux de tête, vertiges, perte de cheveux etc.).

La ministre répond que malgré la crise de l’ouragan antillais elle a reçu « toutes les associations et Anny Duperey ».

Elle précise que contrairement à ce que pourrait laisser croire la pétition qui lui est adressée (250 000 signatures) ses services n’ont connaissance (« remontant du terrain ») que de 9 000 signalements d’effets indésirables.

Un chiffre a rapporter aux trois millions de personnes qui ont été concernées par la modification des excipients de ce médicament.

Ni fraude, ni complot, ni erreur

 « Il n’y a pas de fraude, il n’y a pas de complot, il n’y a pas d’erreur, il y a eu un problème d’information des malades, les patients ont été surpris par une formulation qui avait changé et qui, pour certains, donnait des effets secondaires, reconnaît Agnès Buzyn.

Beaucoup de ses effets secondaires sont liés à des difficultés à redoser correctement le Levothyrox, mais ils s’estompent quand on arrive à bien doser le traitement. »

Tout (ou presque) ne serait donc qu’une affaire d’information et de dosage.

En savoir plus quant à l’ampleur réelle du phénomène ?

On reste ici dans l’entre-soi.

Les derniers chiffres de l’Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) évaluaient à 5 000 le nombre de des déclarations de ces effets indésirables.

Cette Agence n’en dira pas plus avant les conclusions de l’enquête de pharmacovigilance qui seront publiées en octobre.

Et rien n’est dit quant à la cause première de ce mystérieux « problème d’information des malades » qui ne serait pas une « erreur ».

Pour l’heure des patients de l’Association française des malades de la thyroïde (AFMT) ont annoncé leur intention de porter plainte contre laboratoire Merck Serono et contre les autorités sanitaires.

Un jour viendra peut-être où, comme dans l’affaire de l’ouragan Irma, des voix s’élèveront pour demander une commission d’enquête parlementaire.

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10 septembre 2017 7 10 /09 /septembre /2017 18:39

Les laboratoires Servier et l'Agence du médicament vont comparaître devant le tribunal correctionnel de Paris dans l'affaire de cet anti-diabétique tenu pour responsable de centaines de morts.

Le groupe pharmaceutique répondra de "tromperie aggravée, escroquerie, blessures et homicides involontaires et trafic d'influence", selon une source judiciaire, confirmant une information révélée mardi 5 septembre 2017 par France Inter.

Au terme de leur ordonnance, les juges d'instruction ont également renvoyé devant le tribunal, pour "blessures et homicides involontaires", l'Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM), qui n'a pas souhaité réagir.

Au total, onze personnes morales et quatorze personnes physiques seront jugées.

Une instruction "tronquée", selon Servier Prescrit pendant plus de 30 ans à cinq millions de personnes en France, cet anti-diabétique était largement utilisé comme coupe-faim.

Le Mediator avait été retiré du marché en novembre 2009, deux ans après les révélations du Dr Irène Frachon, à l'origine de la médiatisation de l'affaire.

La réquisitoire du procureur de Paris du 24 mai, confirmé en tous points par les juges, "déroule implacablement le récit de ce crime industriel hors norme au terme d’une instruction exemplaire, constamment entravée par les manœuvres dilatoires des conseils de Servier", a réagi auprès de l'AFP la pneumologue brestoise.

Durant six années d'information judiciaire, trois ont été "exclusivement consacrées à la procédure à la suite de multiples demandes et recours faits par la défense des mis en cause", avait déploré en janvier le procureur François Molins.

A l'annonce de leur renvoi en correctionnelle, les laboratoires Servier ont dénoncé une instruction "tronquée" qui a minimisé, selon eux, la responsabilité des autorités administratives.

"L'action de l’Agence du médicament, de ses hauts fonctionnaires et de sa tutelle ministérielle a été occultée, alors que le Mediator était sous enquête nationale de pharmacovigilance de 1995 jusqu’en 2009", ont accusé les laboratoires dans un communiqué. 4.129 parties civiles.

"Même si Servier indemnise les victimes, les personnes malades et les proches de personnes décédées sont dans l'attente d'un procès pénal pour identifier les responsabilités, du côté des laboratoires, des agences étatiques comme l'Agence du médicament (ANSM) ou parmi les experts dans les commissions de contrôle du médicament", a réagi Charles Joseph-Oudin, avocat de parties civiles.

"Il reste à organiser ce procès dont on espère qu'il se tiendra en 2018", a ajouté ce fer de lance de ce combat judiciaire.

Une porte-parole de Servier a indiqué mardi 5 septembre qu'"aucun recours" n'était envisagé.

Le procès devrait alors réunir, dans une configuration exceptionnelle, 4.129 parties civiles mais il se tiendra sans le principal protagoniste: Jacques Servier, fondateur des laboratoires, mort en 2014 à 92 ans.

Au total 11 personnes morales, dont des sociétés de la galaxie Servier, ainsi que 14 personnes physiques seront appelées à comparaître.

Parmi ces dernières, l'ancien numéro deux du groupe, Jean-Philippe Seta, des fonctionnaires, des médecins ou encore l'ex-sénatrice Marie-Thérèse Hermange (UMP), soupçonnée d'avoir rédigé en 2011 un rapport favorable à Servier.

Dans son réquisitoire, le parquet estimait que les laboratoires avaient mis en place une "stratégie" pour dissimuler son caractère anorexigène et n'avaient pas signalé les risques d'hypertension artérielle pulmonaire, une pathologie rare incurable, et ceux de graves lésions des valves cardiaques (valvulopathies) qui lui étaient imputables.

La dangerosité de certains types d'anorexigènes proches du Mediator était documentée au moins depuis 1995.

Le parquet, en se basant sur la dernière expertise judiciaire, avait chiffré entre 1.520 et 2.100 le nombre de décès à long terme causés par le Mediator.

Selon les magistrats, il y a "une volonté délibérée de ne pas faire apparaître la norfenfluramine", molécule toxique à l'origine du retrait en 1997 de l'Isoméride, autre coupe-faim de Servier, comme entrant également dans la composition du Mediator.

L'affaire du Mediator fait déjà l'objet d'une procédure pénale au tribunal de Nanterre saisi par le biais de citations directes.

La Cour de cassation devrait avoir à se prononcer sur une éventuelle jonction au procès parisien.

Le procès du Mediator aura lieu ...   en 2018.
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9 septembre 2017 6 09 /09 /septembre /2017 21:11

Vendredi 8 septembre 2017, 11h : une petite centaine de personnes est réunie devant l'Assemblée nationale, à Paris.

Ils sont tous membres de l'association française des malades de la thyroïde (AFMT) et entendent protester contre la nouvelle formule du médicament pour l'hypothyroïdie Levothyrox, accusée de provoquer d'importants effets secondaires.

Dans les rangs, la colère gronde, le désespoir est omniprésent.

"Depuis trois mois, ma femme souffre d'insomnies, de dépression, elle ne bouge plus", témoigne un patient.

"Je me rends sans cesse à l'hôpital pour des douleurs musculaires atroces, j'en ai marre de coûter aussi cher à la sécurité sociale", s'énerve une autre.

"Vous vous rendez compte, les médecins nous conseillent de nous procurer le médicament à l'étranger, en Allemagne par exemple !", s'exclame-t-elle.

Une "solution" a très court terme puisque tous les autres pays européens devraient passer à cette nouvelle formule début 2018...

"Débloquer en urgence les stocks d'Allemagne et de Belgique"

L'AFMT sera reçue en fin d'après-midi par la ministre de la Santé Agnès Buzyn.

"On va lui demander de débloquer un urgence les stocks de l'ancienne formule qui existent en Allemagne et en Belgique", nous explique Chantal L'Hoir, fondatrice de l'AFMT.

"Nous savons que le laboratoire Merck (qui fabrique le Levothyrox, ndlr) garde des stocks en cas d'accident nucléaire, il nous l'a déjà assurés par le passé", ajoute-t-elle.

L'AFMT affirme que si la ministre le demande, les stocks étrangers peuvent être disponibles dans l'Hexagone dans les 48 heures.

Contrairement à l'association Vivre sans thyroïde (que la ministre a reçu le 6 septembre 2017), l'AFMT rejette les explications données par le laboratoire Merck et l'Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM), à savoir que les effets indésirables ressentis par certains patients sont transitoires car dus aux questions de dosage, et vont s'estomper quand le bon équilibre sera atteint pour chaque patient.

"Mais comment la ministre peut demander aux malades de patienter pour que les effets s'estompent ?

Si elle ne revient pas sur ses propos, nous l'encourageons à démissionner", s'énerve Nell Gaudry, porte parole de l'AFMT.

L'association souhaite le retour à l'ancienne formule, mais n'exige pas l'abandon de la nouvelle qui peut être prise par les patients qui ne ressentent pas d'effets secondaires.

"Pour l’instant, nous n'avons pas le choix, nous sommes pris en otage, c'est un génocide médicamenteux", lâche Nell Gaudry.

Faire cesser le monopole de Merck L’association, soutenue par l'avocate et ancienne magistrate Marie-Odile Bertella-Geffroy et par la députée européenne écologiste Michèle Rivasi, annonce qu’elle portera plainte contre X la semaine prochaine, auprès du parquet du pôle de santé publique, "ce qui permettra de demander des comptes au laboratoire et aux autorités sanitaires", assure l'avocate.

"La non assistance à personne en danger est grave, poursuit-elle, nous avons affaire à une crise sanitaire".

Quelques jours auparavant, une quinquagénaire a déclaré elle aussi avoir déposé plainte, mais cette fois contre le laboratoire Merck pour "mise en danger de la vie d'autrui".

Autre enjeu pour l'AFMT : faire cesser le monopole de Merck sur ce médicament.

Le générique a été arrêté, car il "provoquait beaucoup d'effets secondaires", précise Chantal L'Hoir.

"En 2013, il y a eu rupture de stock de Levothyrox, le monopole pose aussi ce type de problèmes", affirme une patiente.

"L'urgence est d'ouvrir le marché français à d'autres médicaments concurrents", résume Michèle Rivasi.

Ne surtout pas arrêter son traitement sans avis médical

"Ces médicaments sont très sensibles et l'on ne peut pas, sans information ni procédure longue et scientifique, en changer la formulation", déplore l'avocate.

"Cette nouvelle formule a été testée pour des études de bioéquivalence qui ne permettent pas d'évaluer les effets secondaires ni sa bonne acceptation sur le long terme", précise Michèle Rivasi, qui juge que les 3 millions de Français qui prennent du Levothyrox "sont des cobayes".

Dans cette nouvelle formule, c'est le changement d'excipients (notamment le lactose qui a été remplacé par le mannitol) qui est pointé du doigt par les patients.

Mais est-ce bien la raison de leurs maux ?

"L'ANSM m'a confirmé faire une enquête pour savoir ce que contient précisément le Levothyrox", précise Michèle Rivasi.

Quel serait le coupable alors ?

"Des nanoparticules", s'inquiètent les patients présents à cette manifestation.

En attendant de le savoir, autorités sanitaires et associations recommandent (et c'est là leur seul point de convergence !) de ne surtout pas arrêter son traitement sans avis médical.

"Une patiente a fait une accident vasculaire cérébral suite à cet arrêt", avertit l'AFMT.

Comme la comédienne Anny Duperey, nombreux sont ceux qui se sont tournés vers la L-tyroxine, des gouttes de substitution qui sont - en temps normal - réservés aux enfants et aux adultes ayant de gros troubles de la déglutition.

"Un soulagement immédiat pour la comédienne, qui affirme que ses symptômes (crampes au réveil, faiblesse musculaire, épuisement, réveils nocturnes, ndlr) ont disparu depuis", précise Nell Gaudry.

Le Collège de la médecine générale (représentant les généralistes) s'oppose à cette solution, avançant des risques de rupture de stock.

Mais la ministre de la Santé a assuré à la presse le 6 septembre que les stocks de L-tyroxine seraient suffisants, le temps que les effets secondaires s'estompent.

Une solution provisoire, le temps que l'orage passe ?

Levothyrox: l'association des malades de la thyroïde porte plainte contre X.
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8 septembre 2017 5 08 /09 /septembre /2017 15:31

Affaire du Levothyrox : la ministre Agnès Buzyn a parlé. Il ne reste plus qu’à «dédramatiser»

C’est une règle non écrite : quand la pression médiatique devient trop forte le ministre se doit de parler.

« Des lettres ouvertes, des pétitions, un point presse en catastrophe de la ministre de la Santé, Agnès Buzyn, mercredi 6 septembre… résume aujourd’hui Libération.

L’affaire autour de la nouvelle formule du Levothyrox, ce médicament agissant sur la thyroïde, s’emballe comme jamais.

Un nouveau symptôme de l’incroyable incapacité française à gérer correctement la vie d’un médicament. »

Agnès Buzyn a parlé. Pour dire quoi ?

« Ce n’est pas un scandale sanitaire, mais c’est une crise d’information. 

Nous devons sortir du registre du drame et dédramatiser l’information autour du médicament.

J’ai décidé de mettre en place une mission d’information sur cette question.» (Libération)

« Les patients rencontrent des effets secondaires réels, il ne faut pas les minimiser.

Mais ils sont passagers pour la plupart d’entre eux. [La nouvelle formule du Lévothyrox] est commercialisée depuis une dizaine d’années aux Etats-Unis, sans alerte sanitaire à déplorer.

Le seul danger pour la santé des patients est d’arrêter leur traitement. Ils trouveront le bon dosage avec l’aide de leur médecin

Nous réfléchissons aux moyens d’une ouverture du marché français à d’autres formules alternatives de la lévothyroxine.

Le fait qu’une seule formule du Lévothyrox soit disponible pour les patients pose un problème. » (Le Quotidien du Médecin)

« C’est une crise liée à un défaut d’information et à un défaut d’accompagnement, qu’il faut entendre [mais il n’y a] pas de faute, pas de fraude. [Il y a] un sentiment permanent de complotisme dès lors que l’on parle du médicament [alimenté par des réseaux sociaux]. » (Le Monde).

Une ministre dépassée

En pratique ?

Un groupe de travail va être mis en place « pour mieux informer les patients et les professionnels de santé sur les médicaments ».

Mieux communiquer, à l’avenir, pour pallier un manque d’information passé, en somme.

Où l’on voit que la prise de parole ministérielle n’apporte aucune solution pratique au phénomène de crise aujourd’hui en plein développement.

« Nous ne reviendrons pas à l’ancienne formule, elle va disparaître peu à peu » a encore Mme Buzyn, ruinant ainsi les espoirs des 200 000 personnes qui ont signé une pétition sur ce thème. Une croix sur l’ancienne formule mais, bientôt, des formules alternatives ?

Pourquoi ? Nous ne le saurons pas.

Au final une ministre qui semble, ici, comme dépassée par une « crise d’information » dont elle a (pour partie) hérité ; dépassée aussi par le bouillonnement des réseaux sociaux et les failles récurrente du système national de pharmacovigilance – sans oublier une forme de légèreté de l’Agence nationale de sécurité des médicaments.

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7 septembre 2017 4 07 /09 /septembre /2017 11:05

Affaire du Levothyrox : cri d’Anny Duperey ; accusations du Figaro ; silence des autorités

 

1 C’est aujourd’hui dans Le Parisien.

Bien connue des Français la comédienne et romancière Anny Duperey, 70 ans « lance un cri d’alarme et explique pourquoi elle souhaite que l’on revienne à l’ancienne formule du Levothyrox ».

« Ce mardi matin, comme tous les autres depuis plusieurs semaines, Anny Duperey a avalé des anti-douleurs et de la vitamine C pour ‘’essayer, dit-elle, de faire bonne figure’’, précise le quotidien.

La comédienne  est à l’affiche de la série culte Une famille formidable, dont elle tourne actuellement six épisodes.

Elle assure souffrir d’effets indésirables ‘’graves et inquiétants’’ depuis qu’elle prend la nouvelle formule du Levothyrox, le médicament de la thyroïde prescrit à trois millions de personnes en France. »

Que nous dit Anny Duperey ? Qu’elle a commencé à avoir des problèmes de thyroïde après 50 ans et prends un comprimé par jour de 100 ug de Levothyrox depuis environ douze ans sans jamais ressentir le moindre problème.

Et qu’aujourd’hui elle souffre d’une fatigue extrême. « Il n’est plus question pour moi d’aller au théâtre ou au cinéma : j’en suis physiquement incapable, dit -elle.

J’ai même dû abandonner le vélo d’appartement que je pratique normalement tous les jours avec plaisir pour me maintenir en forme. La faute à la nouvelle formule du Levothyrox. »

Elle le sait car ses symptômes « sont apparus très exactement au moment où j’ai terminé ma dernière boîte de l’ancienne formule pour commencer la nouvelle ».

« C’était fin avril, au moment où nous allions tourner des scènes d’Une famille formidable au Portugal, précise-t-elle.

J’ai commencé à avoir des malaises très inquiétants, une fatigue intense mais une incapacité à dormir, des vertiges, des crampes aux cuisses qui me tétanisent dans mon lit, des désordres intestinaux handicapant socialement.

J’ai fait un échodoppler pour évaluer la circulation cérébrale, des examens. Il n’y a rien d’anormal. Il n’y a pas d’autres explications que le médicament. »

L’actrice a adressé une lettre ouverte à Agnès Buzyn, ministre de la Santé. (lettre qui s’ajoute à une pétition qui a désormais recueilli près de 200 000 signatures) :

 « Rendez-nous l’ancienne formule du Levothyrox ! Ou tout du moins, laissez-nous le choix entre l’ancienne ou la nouvelle formule. Mon caractère est plutôt doux mais je suis vraiment furieuse de cette situation. Aujourd’hui, des patients sont pris en otage, servent de cobaye. Laissez perdurer cette situation est insensé et dangereux : certaines personnes arrêtent leur traitement. J’y ai pensé moi aussi, mais bien sûr il ne faut surtout pas faire cela car ce médicament est vital. Alors j’espère que notre cri d’alarme sera très vite entendu. »

2 C’est aujourd’hui dans Le Figaro.

Le quotidien brosse un tableau inquiétant de la situation. « Les déclarations d’effets indésirables liés au Levothyrox s’empilent.

Et elles ne concernent pas que des pertes de cheveux, une grande fatigue ou des crampes musculaires, écrit-il.  

‘’Certaines patientes ont des troubles très sérieux comme des vertiges avec chute et des troubles du rythme cardiaque’’, observe un pharmacovigilant.

Selon nos informations, au moins 1500 cas graves ont déjà été enregistrés depuis deux mois. »

Selon Le Figaro le système d’alerte français imploserait.

Plusieurs centres de pharmacovigilance lui ont confié qu’ils croulaient tellement sous les déclarations que certains d’entre eux ne les enregistreraient pas toutes – ou les entasseraient sans vraiment les lire.

Et le quotidien de faire le procès du « portail » Internet de déclaration des effets secondaires des médicaments voulu par l’ancienne ministre de la Santé, Marisol Touraine.

« Les pharmacovigilants pâtissent directement de l’usine à gaz qu’est le site gouvernemental » affirme le quotidien.

L’ancien député (PS), Gérard Bapt, spécialiste des questions de santé, a écrit à la ministre pour lui faire part de sa «préoccupation» concernant la crise actuelle.

Il n’a pas reçu de réponse.

«C’est dégueulasse de changer la formule d’un médicament dans un pays où il n’y a pas d’alternative. Certains vont acheter des boîtes de l’ancienne version en Espagne ! », explique crûment l’ancien député.

3 Silence des autorités sanitaires.

Face à ces derniers éléments (et sans même évoquer le bouillonnement qui prévaut sur les « réseaux sociaux ») on observe un silence total de l’Agence du médicament et du ministère de la Santé. Pourquoi ? Et jusqu’à quand ?

PS : Mercredi 6 septembre, à l’issue d’une réunion avec les associations de patients, la ministre de la Santé Agnès Buzyn a reconnu « un défaut d’information » sur le changement de formule du Levothyrox.

Un groupe de travail va être mis en place « pour mieux informer les patients et les professionnels de santé sur les médicaments ».

La ministre appelle à un débat apaisé. « Les patients rencontrent des effets secondaires réels, il ne faut pas les minimiser.

Mais ils sont passagers pour la plupart d’entre eux , a-t-elle affirmé. Le seul danger pour la santé des patients est d’arrêter leur traitement. Ils trouveront le bon dosage avec l’aide de leur médecin. »

Agnès Buzyn a aussi annoncé que les autorités réfléchissaient à ouvrir le marché à d’autres génériques du Lévothyrox. 

« Nous réfléchissons aux moyens d’une ouverture du marché français à d’autres formules alternatives de la lévothyroxine, a-elle indiqué. Le fait qu’une seule formule du Lévothyrox soit disponible pour les patients pose un problème. » Sans préciser lequel.

 

Affaire du Levothyrox : cri d’Anny Duperey ; accusations du Figaro ; silence des autorités.
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1 septembre 2017 5 01 /09 /septembre /2017 16:47

Levothyrox : une femme dépose plainte pour « mise en danger de la vie d’autrui »

Le Monde.fr avec AFP Le 1 septembre 2017

Une avocate a fait savoir, vendredi 1er septembre, qu’elle avait déposé plainte à Mougins (Alpes-Maritimes) contre le laboratoire Merck pour « mise en danger de la vie d’autrui ».

Anne-Catherine Colin-Chauley, 58 ans, a déclaré avoir subi des problèmes de santé liés, selon elle, à la nouvelle formule du Levothyrox, dont elle n’a pas été avertie.

« Il y a bien une négligence fautive du laboratoire Merck et une faute de celui qui a ordonné le changement de la molécule sans indiquer les conséquences possibles de ce changement », dénonce-t-elle dans sa plainte déposée mardi.

Mme Colin-Chauley, qui a subi une ablation totale de la thyroïde en 2006, assure souffrir depuis mai de « vertiges, crampes, fatigue ».

Une pétition signée par plus de 170 000 mécontents, patients ou proches, circule en ce moment contre la nouvelle version disponible depuis mars du médicament, indispensable pour traiter des pathologies thyroïdiennes.

Ils accusent ce nouveau produit d’engendrer divers effets secondaires.

Merck assure que le changement de formule ne concerne pas le principe actif (la lévothyroxine, une hormone de substitution) mais porte sur des substances, appelées « excipients », qui lui sont associées, comme par exemple le lactose, qui a été remplacé par le mannitol, très courant dans l’alimentation et d’autres médicaments.

Levothyrox : première plainte pour « mise en danger de la vie d’autrui ».
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