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24 mars 2016 4 24 /03 /mars /2016 08:39

Generation et transplantation de neurones humains reprogrammés dans le cerveau en utilisant échafaudages microtopographiques 3D.


Carlson AL, et al. Nat Commun. 2016.




La thérapie de remplacement cellulaire avec les neurones dérivés de cellules souches pluripotentes humaines a le potentiel d'améliorer la dysfonction neurodégénératives et les lésions du système nerveux central, mais les neurones reprogrammés sont dissociés et spatialement désorganisés lors de la transplantation, ce qui rend la survie des cellules pauvre, la fonctionnalité et la prise de greffe in vivo.


Ici, nous présentons la conception en trois dimensions (3D) d'échafaudages microtopographiques, en utilisant des substrats microfibreux électrofilés accordables en polymères qui favorisent l'implantation des cellules souches in situ et la reprogrammation neuronale, la mise en place de réseaux de neurones qui soutiennent la greffe neuronale dans le cerveau.


Les Échafaudages soutenus, reprogrammés en réseaux neuronaux ont été greffés avec succès dans des tranches de cerveau organotypiques hippocampiques, montrant une amélioration de ~3.5 fois dans la croissance des neurites et une action accrue de tir potentiel par rapport à des cellules isolées injectées.


La Transplantation des réseaux neuronaux en échafaudage soutenus dans le cerveau de souris dans le striatum a amélioré la survie ~38 fois sur le site d'injection par rapport à des cellules isolées injectées, et a permis la livraison de plusieurs sous-types neuronaux.


Ainsi, ces biomatériaux micrométriques 3D représentent une plate-forme prometteuse pour la transplantation de neurones humains thérapeutiques avec une grande pertinence neuro-régénérative.

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24 mars 2016 4 24 /03 /mars /2016 07:55

La présence dans la bouche de la bactérie responsable de la gingivite pourrait constituer un nouveau facteur de risque des cancers de l'œsophage.

Des chercheurs chinois ont constaté qu'une bactérie responsable de la gingivite était présente chez 61% des patients atteints d'un carcinome épidermoïde de l'œsophage. Le carcinome épidermoïde de l’œsophage concerne les cellules tapissant la paroi interne de l'œsophage (les cellules squameuses). La présence buccale d’une bactérie responsable de la gingivite, Porphyromonas gingivalis, pourrait constituer un nouveau facteur de risque de développement de ce cancer selon une étude publiée dans la revue Infectious Agents and Cancer.

Les chercheurs ont découvert la présence de la bactérie dans 61% des tissus cancéreux de patients atteints d'un carcinome épidermoïde de l'œsophage. En revanche, elle était seulement présente dans 12% des tissus adjacents de l’œsophage et était complètement absente des tissus sains. La présence de P. gingivalisétait également corrélée à d'autres facteurs, notamment le degré de différenciation des cellules cancéreuses, la présence de métastases, et la survie globale des patients.

Selon le Dr Wang, l’un des auteurs de l’étude : "Il y a deux hypothèses possibles : soit les cellules squameuses cancéreuses de l'œsophage constituent un site de prédilection pour P. gingivalis soit c’est l'infection par P. gingivalis qui favorise le développement du cancer. Dans le deuxième cas, une antibiothérapie préventive pourrait se révéler efficace."

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23 mars 2016 3 23 /03 /mars /2016 17:49

Toxicité neurologique des antibiotiques

: 3 tableaux à connaitre

Lorsque les patients deviennent confus, les antibiotiques devraient figurer parmi les causes possibles -- Dr Shamik Bhattacharyya

Boston, Etats-Unis -- On sait que les médicaments peuvent être à l’origine de syndromes confusionnels et d’états délirants mais on oublie généralement les antibiotiques qui peuvent pourtant, eux aussi, aussi avoir une toxicité cérébrale. Dans la revue Neurology, le Dr Shamik Bhattacharyya et ses collaborateurs. (Harvard Medical School, Brigham and Women's Hospital, Etats-Unis) décrivent trois grands tableaux cliniques d’encéphalopathies secondaires à la prise d’antibiotiques chez des patients hospitalisés [1]. Les identifier « devrait conduire à arrêter précocement le traitement antibiotique pour limiter la toxicité cérébrale et ne pas prolonger l’état confusionnel des patients. »

Les effets secondaires des antibiotiques sur le système nerveux central sont rarement rapportés. Une étude récente mentionne cependant un taux d’encéphalopathies sous céfépime (céphalosporine de 3e génération) en réanimation de 15% [2].

« Le message principal de ce travail est qu’en cas d’infection, lorsque les patients deviennent confus, les antibiotiques devraient figurer parmi les causes possibles », conclut le Dr Bhattacharyya. Ce dernier espère également que la description de ces sous-types de toxicité permettra de mieux estimer la prévalence de l’encéphalopathie liée aux antibiotiques à l’avenir.

Trois grands phénotypes

Dans ce travail, le Dr Bhattacharyya et coll. ont réalisé une revue de la littérature et identifié 391 cas de patients souffrant de délires ou d’altérations cognitives ou de la conscience après initiation d’un traitement antibiotiques (entre 1946 et 2013). Leurs symptômes diminuaient après l’arrêt du traitement. Les patients atteints d’encéphalopathies avant l’initiation de l’antibiothérapie n’ont pas été inclus dans l’analyse.

La probabilité que les antibiotiques soient la cause de la toxicité cérébrale a été déterminée par l’échelle de Naranjo. Parmi les patients, 54% étaient des hommes et l’âge moyen était de 54 ans. En tout, 54 antibiotiques différents étaient impliqués de 12 familles différentes.

L’évaluation des caractéristiques cliniques des différents cas a permis de distinguer trois types d’encéphalopathies associées aux antibiotiques (EAA).

Encéphalopathie de type 1
L’EAA de type 1 est observée avec la pénicilline et les céphalosporines. Elle est caractérisée par une apparition des symptômes dans les jours qui suivent l’initiation de l’antibiothérapie.

Les symptômes sont les myoclonies ou les crises convulsives, un électroencéphalogramme (EEG) anormal et des données IRM normales. Ils disparaissent en quelques jours. L’encéphalopathie associée aux céphalosporines est le plus souvent rapportée dans un contexte d’insuffisance rénale. En termes de physiopathologie, ce type 1 pourrait être lié à une interruption de l’inhibition de la transmission synaptique, résultant en une sur-stimulation des cellules nerveuses.

Encéphalopathie de type 2
L’EAA de type 2est associée à la procaïne pénicilline, aux sulfamidés, aux fluoroquinolones et aux macrolides. Les symptômes apparaissent aussi dans les jours qui suivent l’initiation du traitement.

Les symptômes sont des psychoses et dans de rares cas, des crises convulsives. Les électroencéphalogrammes sont rarement anormaux et les données IRM normales. Les symptômes disparaissent en quelques jours.

Le type 2 « ressemble de près aux syndromes psychotiques iatrogéniques liés à des perturbations des récepteurs D2 à la dopamine et des récepteurs NMDA au glutamate (cocaïne, amphétamines et phencyclidine) », précisent les auteurs.

Encéphalopathie de type 3
L’EAA de type 3 est observée avec le métronidazole. Les symptômes apparaissent non plus dans les jours mais dans les semaines qui suivent le début de l’antibiothérapie.

L’EAA de type 3 est caractérisée par les symptômes cérébelleux et plus rarement par des crises convulsives et des anomalies à l’EEG. Les IRM sont caractéristiques avec des anomalies réversibles au niveau du noyau dentelé du cervelet, du tronc cérébral et du splenium du corps calleux.

Hors catégorie, l’isoniazide est associé à une apparition des symptômes dans les semaines, voire les mois qui suivent l’antibiothérapie. Les patients souffrent fréquemment de psychose, plus rarement de crises convulsives et l’EEG est souvent anormal. Les cas d’intoxication à l’isoniazide par surdosage n’ont pas été inclus dans l’étude.

REFERENCES:

1.Bhattacharyya S et coll. Antibiotic-associated encephalopathy. Neurology. March 8, 2016 vol. 86 no. 10 963-971

2. Rabinstein A et coll. Cefepime neurotoxicity in the intensive care unit: a cause of severe, underappreciated encephalopathy . Crit Care. 2013; 17(6): R264.

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23 mars 2016 3 23 /03 /mars /2016 08:29

Dysfonctionnement mitochondrial et Cohérence perturbée : La porte vers le Cancer.


Pokorný J, et al. Pharmaceuticals (Bâle). 2015.




L'approvisionnement en énergie en continu, une condition nécessaire à la vie, dans un état loin de l'équilibre thermodynamique, en particulier lavec les vibrations polaires électriques cohérentes en fonction de la commande de l'eau dans la cellule.


Les troubles du métabolisme oxydatif et de la cohérence sont une question centrale dans le développement du cancer.


Le métabolisme oxydatif peut être altéré par une diminution de transfert du pyruvate à la matrice mitochondriale, soit par la consommation parasitaire et / ou un dysfonctionnement mitochondrial.


Cela peut à son tour conduire à des perturbations dans l'ordre des molécules d'eau, la puissance diminue, et la cohérence du champ électromagnétique.


Dans les tumeurs, avec l'effet Warburg (reverse Warburg), un dysfonctionnement mitochondrial affecte les cellules cancéreuses (fibroblastes associés à des cellules cancéreuses), et le champ électromagnétique généré par les microtubules dans les cellules cancéreuses à faible puissance (puissance élevée due au transport des métabolites riches en énergie à partir de fibroblastes ), la cohérence perturbée , et un spectre de fréquence décalée selon le changement de puissance.


Les stratégies thérapeutiques de restauration de la fonction mitochondriale peuvent déclencher l'apoptose dans les cellules traitées;


Pourtant, avant que cette étape ne soit réalisée, l'induction (inhibition) des kinases pyruvate déshydrogénase (phosphatases) peut aussi restaurer l'état du cancer.


Dans les tissus tumoraux avec l'effet Warburg inverse, les niveaux de Caveolin-1 devraient être restaurés et le transport des métabolites riches en énergie interrompus aux cellules cancéreuses.


Dans les deux phénotypes de cancer, l'atteinte de façon permanente et inversée de la dysfonction mitochondriale avec des médicaments métaboliques permettent la modulation et peut être une stratégie anti-cancer efficace, et spécifique.

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23 mars 2016 3 23 /03 /mars /2016 08:13

Modulation métabolique du carcinome rénal à cellules claires avec le dichloroacétate, un inhibiteur de la pyruvate déshydrogénase Kinase.


Kinnaird A, et al. Eur Urol. 2016.


CONTEXTE:
Le carcinome rénal à cellules claires (ccRCC) présente la particularité de supprimer la fonction mitochondriale pour l'utilisation préférentielle de la glycolyse même en normoxie, favorisant la prolifération et la suppression de l'apoptose. la résistance à la thérapie de ccRCC est entraînée par un facteur constitutif inductible par l'hypoxie (HIF) dû à la perte d'expression génétique du facteur de von Hippel-Lindau.


En plus de favoriser l'angiogenèse, HIF supprime la fonction mitochondriale en induisant la pyruvate kinase déshydrogénase (PDK), une enzyme gatekeeping pour l'oxydation mitochondriale du glucose.


OBJECTIF: Pour inverser la suppression mitochondriale des ccRCC utilisation du dichloroacétate inhibiteur de PDK (DCA).


Protocole, environnement et participants


Les Spécimens de néphrectomie radicale pour des patients atteints de ccRCC ont été évalués pour l'expression du PDK.


La lignée ccRCC 786-O et deux modèles animaux (poulet in ovo et xénogreffes de souris) ont été utilisés pour des études mécanistiques.


MESURES DES RÉSULTATS ET ANALYSE STATISTIQUE:


La fonction mitochondriale, la prolifération, l'apoptose, L'activité HIF transcriptionnelle, l'angiogenèse et la taille de la tumeur ont été mesurées in vitro et in vivo. Les "Indépendant-échantillon t-tests" et l'analyse de la variance ont été utilisés pour les analyses statistiques.


Résultats:


PDK a été mesurée élevée dans les cellules 786-S et dans ccRCC par rapport au tissu rénal normal du même patient.


Le DCA réactive la fonction mitochondriale (augmentation de la respiration, les métabolites du cycle de Krebs tel que l'α-cétoglutarate [cofacteur du facteur inhibant HIF], et les espèces réactives de l'oxygène mitochondrial), l'activité accrue de la p53 et de l'apoptose et une diminution de la prolifération dans les cellules 786-S.


DCA réduit l'activité HIF de transcription d'une manière dépendante de la FIH, ce qui inhibe l'angiogenèse in vitro.


DCA réduit la taille de la tumeur et l'angiogenèse in vivo dans des modèles animaux.


CONCLUSIONS:


DCA peut inverser la suppression mitochondriale de ccRCC et diminuer l'activité transcriptionnelle de HIF, en contournant son expression constitutive.


Son utilisation clinique précédente chez les humains, en fait un candidat intéressant pour le proposer aux patients ccRCC.


SOMMAIRE DES PATIENTS


Nous montrons qu'un médicament énergisant diminue la croissance tumorale et les vaisseaux sanguins de la tumeur chez des animaux porteurs de cellules de cancer du rein humain.


Ce médicament générique a été utilisé chez les patients pour d'autres raisons et pourrait donc être testé dans le cancer du rein qui reste incurable.


Copyright © 2015 Association européenne d'urologie. Published by Elsevier B.V. Tous droits réservés.

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23 mars 2016 3 23 /03 /mars /2016 07:53

Interaction métabolique entre la glycolyse et de l'oxydation mitochondriale: L'effet Warburg inverse et son implication thérapeutique.




Lee M, et al. Monde J Biol Chem


La glycolyse aérobie, à savoir l'effet Warburg, peut contribuer au phénotype agressif du carcinome hépatocellulaire.


Toutefois, la preuve va croissante qui met en évidence les limites de l'effet Warburg, comme la haute respiration mitochondriale et de faibles taux de glycolyse dans les cellules cancéreuses.


Pour expliquer ces phénomènes contradictoires à l'égard de l'effet Warburg, une interaction métabolique entre les cellules glycolytiques et oxydatives a été proposé, à savoir, «l'effet Warburg inverse". La glycolyse aérobie peut également se produire dans le compartiment stromal qui entoure la tumeur.
Ainsi, les cellules stromales nourrissent les cellules cancéreuses avec du lactate et cette interaction empêche la création d'une condition acide dans le microenvironnement tumoral.


Ce concept offre une grande hétérogénéité dans les tumeurs, ce qui rend la maladie difficile à guérir en utilisant un seul agent.


Comprendre la flexibilité métabolique par des navettes de lactate offre de nouvelles perspectives pour développer des traitements qui ciblent le microenvironnement tumoral hypoxique et surmonter les limitations des inhibiteurs de la glycolyse.

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23 mars 2016 3 23 /03 /mars /2016 00:57

Cancer : étude du métabolisme spécifique d'un organe et de son potentiel pour la thérapie.


Elia I, et al. Handb Exp Pharmacol. 2016.




Le ciblage du métabolisme du cancer a le potentiel de mener à des avancées majeures dans le traitement des tumeurs.


De nombreuses cibles prometteuses du métabolisme des médicaments ont été identifiés.


Or, il est apparu qu'il n'y a pas de métabolisme singulier qui définit l'état tumorigène de la cellule.


Au contraire, le métabolisme des cellules cancéreuses est une fonction des exigences d'une tumeur.


Par conséquent, le tissu d'origine, les (epi) conducteurs génétiques, la signalisation aberrante, et le microenvironnement tous ensemble, définissent ces besoins métaboliques.


Dans ce chapitre, nous discutons à la lumière de l'(epi) génétique, la signalisation et les facteurs environnementaux de la diversité dans le métabolisme du cancer basé sur le cancer triple négatif et récepteurs d'œstrogènes positifs sein, précoce et cancer de la prostate en fin de la scène, et le cancer du foie.


Ces types de cancer présentent tous les comportements métaboliques distincts et partiellement opposés (par exemple, par rapport à Warburg le Warburg inverse).


Cependant, pour chacun des cancers, leur métabolisme distinct soutient le phénotype oncogène.


Enfin, nous allons évaluer le potentiel thérapeutique du métabolisme basé sur les concepts de la normalisation du métabolisme et de l'épuisement métabolique.

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23 mars 2016 3 23 /03 /mars /2016 00:35

L'effet Warburg et inverser l'effet Warburg?
Un examen du métabolisme du cancer.


Xu XD et al. Oncol Res Treat.


Le cancer est une menace majeure pour la santé humaine.
Une quantité considérable de recherches ont porté sur l'élucidation de la nature du cancer à partir de sa pathogenèse au traitement et à la prévention.
le métabolisme des cellules tumorales a été considérée comme une caractéristique du cancer.
Les cellules cancéreuses diffèrent des cellules normales par division cellulaire illimitée, et montrent un plus grand besoin d'énergie pour leur croissance rapide et de duplication.
La Recherche sur le glycometabolisme est considérée comme le point clé du métabolisme énergétique, et a joué un rôle unique.
Dans les années 1920, Warburg a constaté que les cellules cancéreuses préfèrent produire l'adénosine triphosphate (ATP) par glycolyse, qui est une voie moins efficace par rapport à la phosphorylation oxydative.
Cette découverte frappante, appelée «l'effet Warburg», a influencé et guidé l'étude du mécanisme et le traitement des tumeurs pour les générations, mais sa relation de causalité avec la progression du cancer est encore incertain.
Certaines études ont maintenant démontré une nouvelle hypothèse, l'effet Warburg inverse, dans lequel les cellules cancéreuses produisent la plupart de leur ATP par la glycolyse, même dans des conditions aérobies.
Dans cette revue, nous discutons des nouveaux points concernant le métabolisme énergétique d'une tumeur, ainsi que les faits et les perspectives actuelles.




Article intégral et passionnant ;


http://www.karger.com/Article/FullText/375435

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22 mars 2016 2 22 /03 /mars /2016 23:47

Effet Warburg. Le Dichloroacétate restaure la sensibilité aux médicaments dans des cellules résistantes au paclitaxel en induisant l'accumulation d'acide citrique.


Zhou X, et al. Cancer Mol.


CONTEXTE: L'effet Warburg décrit la dépendance accrue des cellules tumorales pour la glycolyse pour la production d'ATP.


Le défaut respiratoire mitochondrial est considéré comme un facteur important de l'effet Warburg dans certains types de cellules tumorales.


Par conséquent, il y a un intérêt croissant pour le développement de médicaments anticancéreux qui ciblent les mitochondries.


Un exemple est le dichloroacétate (DCA) qui stimule les mitochondries par l'inhibition de la pyruvate déshydrogénase kinase.


MÉTHODES: Nous avons étudié l'activité anti-cancer de la DCA en utilisant des méthodes de traçage biochimiques et isotopiques.


Résultats: Nous avons observé que les cellules résistantes au paclitaxel montrent une diminution du taux d'acide citrique et un défaut respiratoire mitochondrial important .


Le DCA agit spécifiquement sur les cellules avec défaut respiratoire mitochondrial pour inverser la résistance au paclitaxel.
Le DCA ne pouvait pas activer efficacement la respiration oxydation dans les cellules résistantes aux médicaments, mais à induit des niveaux plus élevés d'accumulation de citrate, ce qui a conduit à l'inhibition de la glycolyse et à l'inactivation de la P-glycoprotéine.


CONCLUSIONS: La capacité que présente le DCA pour cibler les cellules avec défaut respiratoire mitochondrial'et à restaurer la sensibilité au paclitaxel en induisant l'accumulation de citrate soutient la poursuite du développement préclinique.

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22 mars 2016 2 22 /03 /mars /2016 08:11

Polémique du diesel : le Sénat envisage des poursuites contre le Pr Aubier

Damien Coulomb

| 21.03.2016

Le Sénat envisage des poursuites contre le Pr Michel Aubier, pour ne pas avoir indiqué ses liens d'intérêt avec la firme Totale alors qu'il était auditionné par la commission d'enquête du Sénat sur le coût économique et financier de la pollution de l’air. La commission, qui a aussi entendu le directeur général de l'AP-HP, Martin Hirsch, a demandé au président du Sénat, Gérard Larcher, de saisir le bureau, qui devrait décider le 28 avril d'engager ou non des poursuites.

Cette information, confirmée auprès de la presse par la rapporteure de la commission, Leila Aïchi (Écologiste), fait suite à l'audition du Pr Aubier jeudi 17 mars, au cours de laquelle l'ancien chef du service de pneumologie de l'hôpital Bichat a dû expliquer les raisons pour lesquelles il a affirmé n'avoir aucun lien d'intérêt avec la firme pétrolière. Selon des révélations faites par « Libération » et le « Canard enchaîné », le Pr Aubier touchait de 50 000 à 60 000 euros par an du groupe pétrolier Total depuis la fin des années 1990.

Source : Lequotidiendumedecin.fr

écrit par

Damien Coulomb

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claude a Médecin 21.03.2016 à 20h44

« Vieux souvenir d'Internat...où on était co-responsable du comportement de celui qu'on proposait pour être remplacé ..!
C'était...il y a presque 50 ans...et les "Directeurs ..." doivent ou se doive Lire la suite

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sirius Médecin 21.03.2016 à 19h57

« Il serait intéressant d'avoir l'avis d'autres pneumologues sur ce comportement: par exemple celui du Pr Even »

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sirius Médecin 21.03.2016 à 19h29

« Il va certainement finir à l'académie de médecine, il trouvera là des copains dans la même situation! »

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