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29 décembre 2016 4 29 /12 /décembre /2016 07:08

Darwin dynamite la génétique.

 

A bas les programmes, vive le hasard et la sélection !

 

Slogan de la prochaine élection présidentielle ?

Nenni.

Un sujet de discussion, vive, pour biologistes.

La biologie doit elle se plier à ce nouvel adage ?

C’est ce que semble montrer une expérience sur des cellules souches de sang de poulet dont les résultats sont publiés dans la revue PLOS Biology (1).

Selon cet article, au cœur de nos cellules, au plus près de notre ADN, le support moléculaire de l’hérédité, nul « programme génétique » au sens que l’informatique donne au mot programme. Mais le hasard et la sélection naturelle.

Un truc analogue au concept central du grand Charles Darwin. Itw de JJ Kupiec et P Sonigo par S. Huet Libération du 9/09/2001.

L’expérience a été réalisée par une équipe regroupant biologistes et mathématiciens, de Lyon, Paris, Evry, Lausanne et du Japon.

Dirigée pour la partie expérimentale par Olivier Gandrillon (CNRS).

Elle repose sur une théorie avancée pour la première fois par Jean-Jacques Kupiec (2) en… 1983 !

A l’époque, sans aucun succès.

Pas seulement en raison d’un parcours chaotique, qui l’a vu intégrer le monde de la recherche comme ingénieur d’étude puis de recherche à l’INSERM.

Et s’être présenté en vain au concours de chercheur en 1993, recalé par un jury manifestement pas très malin. Mais surtout en raison de « l’idéologie dominante » dans les laboratoires, fondée sur une interprétation des observations et expériences sur le vivant faisant la part belle à un « programme génétique ».

Un programme qui serait « écrit » dans l’ADN et qu’il suffirait de lire pour le connaître, le comprendre et résoudre les mystères du vivant.

Pourtant, les observations allant à l’encontre de cette théorie dominante s’accumulaient.

Face à cette difficulté, la plupart des biologistes suivaient alors une démarche similaire à celle des astronomes d’avant Copernic.

Complexifier la théorie géocentriste de Ptolémée pour lui permettre d’intégrer les nouvelles observations. Là, c’est la génétique et la notion de gènes qui se complexifient… au point de devenir de plus en plus floues.

Pendant ce temps, Kupiec solidifie sa proposition et la diffuse, avec articles scientifiques, interviews dans la presse et livres comme « Ni Dieu ni gène » (Le Seuil, 2001 avec Pierre Sonigo).

Des génomes entiers « lus » Comme souvent en science, c’est en creusant profond un sillon que l’on peut mettre en cause l’idée initiale.

En biologie, l’explosion de la technologie a permis de creuser très profond.

Des génomes entiers sont « lus » – au sens où l’on établit les longues séquences des bases (lettres) de l’ADN (les nucléotides Adénine, Cytosine, Thymine et Guanine) – pour des milliers d’espèces allant de bactéries et virus à l’éléphant ou l’homme.

Des bases de données gigantesques en découlent.

En outre, leur environnement de protéines, encore plus gigantesque en nombre d’informations, est aussi analysé de manière systématique, notamment avec le programme de recherche international ENCODE.

Les premiers résultats d’ENCODE ont été publié en 2012, ils montraient que le génome ne se comporte vraiment pas comme un « programme » sur le mode informatique : une instruction, une opération.

Ainsi, ENCODE confirmait l’importance des interactions entre l’ADN et les protéines de la « chromatine » (l’ensemble formé par l’ADN et les protéines qui lui sont liées dans le noyau des cellules) ou le caractère massif de transcriptions d’ADN en ARN sans que cela n’entraîne la production de protéines.

Mais nul programme au bout de l’exploration.

Les biologistes d’ENCODE ne se sont pas cachés les conséquences de leurs travaux.

«Ces découvertes forcent à repenser la définition du gène et de l’unité minimum de l’hérédité», écrivait l’un des auteurs dans la revue Nature.

Devant l’échec final de la recherche de ce programme au cœur du génome, l’attitude adoptée par de nombreux biologistes fut de basculer de la vision réductionniste à une vision de type holiste : ce serait « le tout » – la cellule » – qui expliquerait le fonctionnement du génome. Ni réductionnisme ni holisme Interrogé,

Jean-Jacques Kupiec en tirait une toute autre leçon.

Voici ce qu’il me déclarait pour un article paru dans Libération :

«Encode fournit une description de la chromatine à un niveau de précision inédit.

Mais cela reste une description et non une explication de son fonctionnement. L’obtention de données est certes importante pour faire progresser la science, mais nous avons aussi besoin de modèles et de théories qui expliquent le fonctionnement de la nature, qui permettent de faire des prédictions et de proposer des expériences nouvelles.

La science progresse grâce à un équilibre entre observation, expérimentation et théorisation. Dessin de Jochen Gerner (Libération du 14/09/2012)

Comparons avec les physiciens.

Ils explorent l’univers et en établissent une carte toujours plus élaborée.

Mais cette carte ne nous donne pas les lois qui expliquent le mouvement des planètes ou la formation des galaxies.

Aujourd’hui, les biologistes accumulent des données et établissent des cartes de plus en plus précises du vivant à l’échelle moléculaire et cellulaire.

C’est certainement très utile.

Mais un problème théorique majeur n’est pas résolu, perceptible dans le projet Encode lui-même.

Encode est présenté comme une suite logique : après avoir séquencé les génomes, on allait comprendre comment la cellule interprète le génome, puisque la seule séquence ne fournissait pas de réponses à nos questions sur le vivant.

Or, il s’agit en fait d’un glissement théorique très important. Cela revient à affirmer que le niveau explicatif du vivant n’est pas celui des gènes mais celui de la cellule prise comme un tout. On introduit ainsi une vision dite holiste – où le tout commande les parties – en contradiction avec le paradigme réductionniste de la biologie moléculaire, où les parties élémentaires doivent commander le tout.

Ce glissement théorique n’est pas une infamie en soi, le problème est que cette contradiction n’est pas assumée et qu’on n’en tire pas les conséquences.

Expression aléatoire des gènes Jean-Jacques Kupiec

Cette contradiction, qui fait osciller la biologie entre le réductionnisme et le holisme, est récurrente.

Sa solution implique de changer radicalement de cadre théorique. J’ai proposé une nouvelle théorie qui n’est ni holiste ni réductionniste.

Elle confère un rôle décisif aux phénomènes aléatoires – opposée à la vision déterministe qui fonde la notion de programme génétique – notamment dans l’expression des gènes. Ce moteur aléatoire au niveau génétique et moléculaire serait contrôlé par le niveau cellulaire sur le mode de la sélection naturelle.

Avec des collègues physiciens, nous avons effectué des simulations informatiques qui montrent la capacité de cellules fonctionnant selon ces principes à s’organiser en tissus. Ces simulations suggèrent aussi une nouvelle manière d’envisager le cancer (3).

Avec d’autres collègues nous étudions de manière expérimentale l’expression aléatoire des gènes afin de montrer qu’il s’agit d’un aspect essentiel de la différenciation des cellules en types différents et non d’un simple «bruit» parasitant le déroulement d’un «programme génétique» auquel la plupart de mes collègues adhèrent toujours comme paradigme de la biologie.

Cette nouvelle approche pourrait résoudre le mystère des relations entre la formation d’un individu et l’évolution des espèces sous la forme d’un processus unique, régulé par la sélection naturelle (4).»

Jean-Jacques Kupiec annonçait ainsi l’expérience dont les résultats sont publiés par PLOS Biology. Des prédictions testables Son objectif ?

Explorer par l’expérience une différence de prédiction entre les deux théories. Programme génétique d’un côté, hasard et sélection de l’autre.

Dans la première, les cellules souches, ou celle d’un embryon, savent « à l’avance » ce qu’elles doivent devenir. Grâce à l’information que leur ADN est censée contenir. Elles se transforment donc en cellules spécialisées en suivant ce « plan », de manière directe.

Dans la seconde théorie, elles commencent par exprimer leurs gènes au hasard, ce qui se traduit par une contenu en ARN et en protéines variable.

Puis un processus de sélection intervient, qui réduit drastiquement cette diversité aux types cellulaires opérationnels et viables dans l’embryon ou l’adulte.

Ces deux théories débouchent sur deux prédictions testables.

Pour celle du hasard/sélection, la variabilité des cellules doit évoluer en affichant d’abord une forte diversité due à l’expression au hasard des gènes.

Puis diminuer au cours de la stabilisation due à la sélection naturelle. En revanche, la théorie du programme n’a aucune raison de prédire cette forte diversité au début du processus de différenciation cellulaire.

Comment tester cette prédiction ? L’équipe d’Olivier Gandrillon a réalisé l’expérience avec des cellules souches de sang de poulet.

Nourries pour se diviser en cellules filles qui se spécialisent en érythrocytes ou globules rouges, les cellules qui transportent l’oxygène.

Les biologistes, grâce à des techniques nouvelles, automatisées, ont pu mesurer dans chaque cellule fille l’évolution de son contenu en ARN – lequel correspond à l’expression des gènes – lors du processus.

Et cela jusqu’à 72h après la première division de la cellule souche mère.

La difficulté technique de l’affaire explique qu’il ait fallu tant de temps pour y parvenir, même après l’obtention des crédits auprès de l’Agence Nationale de la Recherche (ANR) par l’équipe. Le résultat est net.

La variabilité de l’expression des gènes augmente aux débuts du processus, ainsi que la variabilité de la taille des cellules.

Les auteurs de l’article écrivent que ce résultat est «complètement compatible avec l’idée que la différenciation(cellulaire, note de SH) n’est pas un « simple programme » que toutes les cellules exécutent de manière identique, mais résulte d’un comportement dynamique du réseau moléculaire sous-jacent».

Le test de Popper La théorie passe ainsi avec brio un test « popperien » (du nom du philosophe des sciences Karl Popper).

Elle a prédit un fait d’observation – là, expérimental – que la théorie concurrente ne prédit pas. Un peu comme la Relativité générale d’Einstein prédit les ondes gravitationnelles récemment découvertes, ou explique un détail de l’orbite de Mercure, deux observations qui prennent Newton en défaut. Cette expérience va t-elle faire « basculer » l’opinion des biologistes ?

Et donc ouvrir un nouveau programme de recherche sur le volet « sélection » : quels sont les mécanismes sélectifs qui, à partir d’une population de cellules qui commencent par se différencier au hasard, réduisent drastiquement cette variation à la seule qui convienne, ici une cellule musculaire, là une cellule de sang ?

En 2009, dans une interview (5) à La Recherche, faite par Nicolas Chevassus-au-Louis, Jean-Jacques Kupiec faisait allusion à ce travail futur, à son succès attendu par lui, mais avertissait «je ne crois pas à l’expérience miracle qui emporte seule la conviction.

Je crois plutôt à une accumulation de faits qui, accompagnée d’un changement de perspective théorique, créera un nouveau paradigme».

Après tout, Charles Darwin n’a pas convaincu tout le monde tout de suite après la publication de l’Origine des espèces. (1)

Single-cell-based analysis highlights a surge in cell-to-cell molecular variability preceding irreversible commitment in a differentiation process. Angelique Richard, Los Boullu, Ulysse Herbach, Arnaud Bonnafoux, Valerie Morin, Elodie Vallin, Anissa Guillemin, Nan Papili Gao, Rudiyanto, Gunawan, Jeremie Cosette, Ophelie Arnaud, Jean-Jacques Kupiec, Thibault Espinasse, Sandrine Gonin-Giraud, Olivier Gandrillon. (2) Kupiec, J.J. A probabilist theory for cell differentiation, embryonic mortality and DNA C-value paradox. Spec. Sci. Technol. 6(5):471-478, 1983. (3) Laforge, B., Guez, D., Martinez, M., Kupiec, J.J. Modeling embryogenesis and cancer : an approach based on an equilibrium between the autostabilization of stochastic gene expression and the interdependance of cells for proliferation. Progress Biophys. Mol. Biol. 89: 93-120, 2005. (4) Jean-Jacques Kupiec, L’origine des Individus, 2008 (Fayard) (5) La Recherche No 434, Octobre 2009.

La prédiction avait été publiée au préalable dans l’article de Laforge et al. Cité plus haut, et dans la thèse de Thomas Heams, dirigée par Jean-Jacques Kupiec.

Elle était également à la base de toutes les demandes de crédits (retoquées) faites au début des années 2000. 28 décembre 2016 Il est des champs de la génétique qui sont encore très mal compris et où les perspectives classiques tendent simplement à complexifier les modèles pré-existants, comme il l’est rappelé dans l’article (avec un clin d’oeil à la physique relativiste et à la mécanique quantique qui font la même chose sans nouveau modèle convaincant depuis longtemps).

JJ Kupiec ouvre une nouvelle boîte, magnifiquement pertinente du point de vue conceptuel! Il lui faudra encore de nombreuses années pour démontrer son paradigme, si tant est qu’il soit correct, mais cela a maintenant déjà bien commencé et son idée « sent » formidablement bon.

La sélection naturelle darwinienne, si elle finira un jour par être complétée ou remplacée par d’autres théories (ça finit toujours par arriver…) a déjà fait ses preuves de manière remarquable, avec des prédictions « les yeux fermés », sans aucun moyen de vérifier, qui se sont avérées exactes des centaines d’années après, illustrant le génie de leur concepteur.

Ces prédictions géniales (dans le même genre, on avait eu par exemple les prédictions exactes d’Einstein sur le décalage de l’orbite de Mercure, confirmées des dizaines d’années après) et l’accumulation de preuves empiriques ont démontré la force de cette théorie, sa capacité exceptionnelle à expliquer la développement du vivant.

Ce que l’on ne savait pas c’est qu’elle n’expliquait pas seulement le développement du vivant à l’échelle des espèces (i.e. entre individus d’une même espèce) mais aussi à l’échelle de l’individu (i.e. entre cellules d’un même individu), ce que nous propose JJ Kupiec! Cela peut poser plusieurs questions, des plus basiques: « les mécanismes sélectifs sont ils les mêmes à l’échelle de l’espèce et à l’échelle de l’individu? » (je parle conceptuellement, il est évident qu’une lyse de cellule diffère d’une prédation par un carnivore du point de vue physique) aux plus évoluées: « quelle est la définition d’un organisme? » et celle également posée dans l’article de Nature sur le programme Encode: « quelle est la plus petite unité de l’hérédité? »

Plus on travaille sur la génétique, plus on se rend compte que cette unité semble complexe à définir, puisqu’on sait désormais qu’il n’y a pas que les gènes qui peuvent se transmettre mais également l’expression des gènes (i.e. l’interaction de ces gènes avec l’environnement), les gènes des organismes qui nous sont associés (il n’y a aucun organisme qui vit « seul »; nous nous vivons accompagnés de milliards de bactéries sur notre peau, dans notre estomac, etc), l’expression de ces gènes, ainsi que toutes les interactions possibles et imaginables entre les gènes de ces organismes et nos gènes.

Et d’ailleurs, comme le démontrera peut-être Kupiec, ce ne serait pas que les gènes qui seraient transmis mais également le moteur aléatoire des cellules et les processus sélectifs associés dont il parle?

Globalement la proposition de JJ Kupiec est fantastique:

il propose une nouvelle idée très simple (et que l’on connait déjà) pour expliquer une partie de la génétique qui semble se complexifier de manière inextricable.

J’attends la suite avec impatience! " Antoine 28 décembre 2016 Chouette, vous venez de découvrir l’épigénétique. " Ben non…l’épigénétique dit que l’environnement modifie l’expression des gènes au sein de chaque cellule, lors du développement et/ou du fonctionnement desdites cellules.

JJ Kupiec dit qu’il existe un moteur cellulaire dans les tissus, indépendant de l’environnement, qui génère des cellules de manière aléatoire dans le but de créer une gamme de variabilité cellulaire sur laquelle s’opérera une sélection naturelle.

Sélection naturelle qui permettra aux tissus de ne garder que les bonnes cellules (i.e. les meilleures cellules à répondre au processus sélectif, lequel est encore inconnu) lors de leur développement.

Ca fait quand même beaucoup de différences avec la simple définition de l’épigénétique…

Et cela implique aussi beaucoup de choses.

Par exemple est ce que c’est aussi de l’ADN qui code pour ce moteur cellulaire et le processus de sélection naturelle associé? Quelle région? La partie la plus importante de l’hérédité est peut-être là…

Par ailleurs si le plus petit niveau de sélection naturelle se situe désormais au niveau cellulaire, il faudra encore revoir la définition d’individu – cela a déjà bien commencé, maintenant on définit les individus en tant qu’individus avec leurs cortèges microbiens (ou autres) associés.

Enfin cette sélection au niveau cellulaire est elle contrôlée uniquement par les cellules de l’individu, ou peut-elle interagir avec des individus (et leurs cellules) exogènes?

Si c’est le miroir de la sélection darwinienne mais à l’échelle cellulaire, ça veut dire que l’évolution de la vie a des propriétés fractales. 28 décembre 2016 Mauvaise mise en contexte.. L’article oublie d’introduire le modèle actuel de signalisation cellulaire permettant la différenciation des cellules souches. Il existe dans l’espace extracellulaire un gradient de protéines (morphogène).

Ces protéines vont activer des récepteurs sur les cellules souches.

Cela va activer une voie de signalisation cellulaire qui va changer le programme transcriptionnel (l’expression de l’ADN) de la cellule.

Cela induit ensuite une différente expression de protéines et donc ensuite une différenciation de la cellule.

–>La différenciation de la cellule souche est donc liée au gradient de protéines (morphogènes) dans l’espace extracelullaire (dans l’environnement de la cellule souche).

–> L’article Gandrillon et al., 2016 mesure le programme transcriptionel de cellules pendant un intervalle de temps très LIMITE avant la différenciation de la cellule souche.

–> Le hasard et la selection naturelle ne va donc pas « contrôler » la différenciation des cellules souches…

Ce qui semble novateur dans l’article de Gandrillon et al. 2016, c’est l’étude du programme transcriptionnel à l’échelle de la cellule unique.

C’est déjà une belle avancée technologique.

Aussi, le schéma (Libération 2012) représente une molécule d’ARN comme un gros rond. L’ARN est un acide ribonucléique et devrait donc être représenté plus sous la forme d’un ruban. " C’était un peu le sujet de ma thèse de 1983 (comme l’article de J.J. Kupiec cité par Le Monde ) ​ qui s’appelait « Analyse systémique de la cancérogénèse » (mais oui …) et analysait les interactions que l’on ne nommait pas encore « épigénétiques » et la structure chromatinienne sur base des travaux d’un certain Claudio Nicolini ou en France de Jos » Uriel : Cancer, retrodifferentiation, and the myth of Faust. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/61805. (voir : http://www.mountvernon.fr/Complexite_et_cancerogenese/Complexite_et_cancerogenese.pdf )

Le résultat expérimental le plus « questionnant » par rapport au paradigme du « tout est programmé » alors était celui de John Gurdon qui, dès 1965, transplantait un noyau de cellule d’épiderme de crapaud dans un oeuf fécondé mais énucléé (un simple « blanc d’oeuf, en quelque sorte) et observait le développement d’un embryon complet !

Ce fut l’origine de ses travaux sur le clonage et la chèvre Dolly qui lui valurent le prix Nobel en 2012 … C’était déjà la preuve surtout que le gène ne décide pas de tout, tout comme le livre de recette ne détermine pas forçément ce que le cuisinier va préparer ….

Mieux vaut tard que jamais …

François Saint Pierre 28 décembre 2016

Très grande satisfaction personnelle à la lecture de cet article. Il y a longtemps que je soutiens le point de vue de Kupiec dans des débats théoriques, face aux généticiens de l’INRA, mais surtout de l’INSERM.

Voir que petit à petit ses idées gagnent du terrain me permet de penser que la science est réactionnaire, mais, heureusement, pas totalement. " 28 décembre 2016

Personnellement, je reste sceptique quant à l’aspect aléatoire. Kupiec écrit: il faut « Introduire le hasard dans le déclenchement des gènes » et « Un phénomène fondé sur le hasard peut être reproductible selon les lois de la statistique « (http://next.liberation.fr/guide/2001/09/08/la-biologie-n-a-plus-besoin-d-une-theorie-de-notaire_376523).

Pour moi, tout est question d’énergie qui permet le maintien d’un état d’équilibre et je ne crois pas que l’expression des gènes soit « simplement » aléatoire, lié au hasard.

Je ne crois pas au dessein intelligent, et c’est à mon sens un déséquilibre énergétique qui va déclencher la machine…pour établir un nouvel état d’équilibre…différent du premier…et qui lui-même aboutira à nouveau à un déséquilibre…qui déclenchera à nouveau une machine…pour rétablir un nouvel état d’équilibre…différent du deuxième…et ainsi de suite…

La vie quoi!

Et quand le système n’est plus capable de rétablir et maintenir un équilibre qui fait suite à un déséquilibre, alors il meurt…La considération de l’aspect énergétique réfute le simple hasard… Alors on peut imaginer que tout se met en route comme le propose Kupiec, ça part dans tous les sens au début et finalement, seul ce qui peut aboutir à quelque chose subsiste.

Ce serait alors similaire à la théorie de Stephen Hawking expliquant notre univers, mais adaptée à la matière vivante…

Mais Hawking intègre lui des considérations d’ordre énergétique, notamment autour de la force nucléaire forte de l’atome d’hydrogène qui ne pourrait pas supporter de variation…On passe par toutes sortes d’univers, avec des masses variables pour l’atome d’hydrogène et seul celui compatible subsiste…

Bon, Kupiec est génial parce que sa vision est originale et confortée par l’expérimentation…qui ne tient pas compte des aspects énergétiques…

Quand je lis: « Le résultat est net. La variabilité de l’expression des gènes augmente aux débuts du processus, ainsi que la variabilité de la taille des cellules. Les auteurs de l’article écrivent que ce résultat est «complètement compatible avec l’idée que la différenciation (cellulaire, note de SH) n’est pas un « simple programme » que toutes les cellules exécutent de manière identique, mais résulte d’un comportement dynamique du réseau moléculaire sous-jacent». OK! mais au delà du hasard, de l’aléatoire, les considérations d’ordre énergétique (enthalpie, entropie…) gouvernent l’évolution du système…

Mais l’idée de Kupiec, que ce n’est pas un simple programme, est géniale.

Et cette idée est parfaitement compatible avec l’épigénétique, qui nous explique comment l’environnement influence l’expression de ces gènes, qui conforte l’idée que leur expression n’obéit pas à un simple programme…

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28 décembre 2016 3 28 /12 /décembre /2016 16:25

La graisse permet aux cellules cancéreuses de se développer et se propager dans le corps.

 

Les cellules cancéreuses se propagent à d'autres régions du corps via des vaisseaux lymphatiques existants ou en les créant, selon les résultats d'une étude publiée dans la revue médicale Nature . La principale source d'énergie de ce voyage serait les acides gras.

Les chercheurs de l'université de Leuven en Belgique ont découvert comment les cellules cancéreuses se propagent à d'autres sites dans le corps grâce à de nouvelles «routes» pour voyager.

Stopper la propagation du cancer

La propagation du cancer , appelée métastase, est l'une des complications les plus importantes et potentiellement mortelles du cancer.

La chimiothérapie et la radiothérapie actuelles peuvent traiter efficacement de nombreux cancers, cependant, la multiplication des cellules cancéreuses à de multiples sites dans le corps entraîne la majorité des décès associés au cancer.

Pour que les cellules cancéreuses se propagent, elles doivent trouver une «route» préexistante, ou construire une nouvelle «route» pour voyager.

Les vaisseaux lymphatiques, qui transportent du liquide plutôt que du sang, sont la voie principale de propagation des cellules cancéreuses.

La formation de nouveaux vaisseaux lymphatiques, appelée lymphangiogenèse, est un processus mal compris et il manque actuellement des médicaments cliniquement approuvés pour empêcher cette croissance. Les scientifiques ont démontré que ces vaisseaux lymphatiques utilisaient des acides gras comme carburant.

"Notre étude montre que l'utilisation des graisses par les vaisseaux lymphatiques est programmée dans leur développement et nécessaire à leur croissance et à leur fonctionnement.

En augmentant ou en empêchant l'utilisation des graisses, nous avons constaté que nous pouvions contrôler la croissance des vaisseaux lymphatiques", explique le docteur Brian Wong, responsable de l'étude.

Cette étude confirme les résultats d'une étude publiée en août 2016 dans cette même revue qui révélait que les cellules cancéreuses avaient besoin de gras pour se développer.

Réduire leur consommation de lipides permettrait de les stopper et donc de traiter les cancers.

 

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28 décembre 2016 3 28 /12 /décembre /2016 10:49
Cette opération bénigne pour l'hypertrophie de la prostate est presque deux fois plus pratiquée en Savoie que dans le Pas-de-Calais.
 
Photo d'illustration.
 
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27 décembre 2016 2 27 /12 /décembre /2016 18:46

Un défi majeur dans la compréhension et le traitement final de l'autisme est d'identifier les mécanismes moléculaires communs qui sous-tendent ce trouble génétiquement hétérogène.

 

Le profil transcriptomique des cerveaux autistes a révélé une mauvaise corrélation corrélée du régulateur d'épissage neuronal nSR100 / SRRM4 et son programme d'épissage microexon cible dans plus d'un tiers des individus analysés.

Pour étudier si la mauvaise régulation du nSR100 est causalement liée à l'autisme, nous avons généré des souris mutantes avec des niveaux réduits de cette protéine et son programme d'épissage cible.

Remarquablement, ces souris montrent plusieurs types autistiques comme des caractéristiques, y compris des comportements sociaux modifiés, la densité synaptique, et la signalisation.

En outre, l'augmentation de l'activité neuronale, qui est souvent associée à l'autisme, entraîne une diminution rapide du nSR100 et l'épissage des microexons qui chevauchent de manière significative ceux mal réglés chez les cerveaux autistes.

Collectivement, nos résultats fournissent la preuve que la mauvaise régulation d'un nSR100 dépendante de l'épissage du réseau contrôlé par des changements dans l'activité neuronale est causalement liée à une fraction importante de cas autisme.

 

 

 

Volume 64, Issue 6, p1023–1034, 15 December 2016

 

Misregulation of an Activity-Dependent Splicing Network as a Common Mechanism Underlying Autism Spectrum Disorders

 

Mathieu Quesnel-Vallières, Zahra Dargaei, Manuel Irimia, Thomas Gonatopoulos-Pournatzis, Joanna Y. Ip, Mingkun Wu, Timothy Sterne-Weiler, Shinichi Nakagawa, Melanie A. Woodin, Benjamin J. Blencowe8,Press enter key for correspondence informationPress enter key to Email the author,

Sabine P. CordesPress enter key for correspondence informationPress enter key to Email the author

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DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.molcel.2016.11.033

Access this article on

ScienceDirect

Highlights

•Multiple autistic-like features in nSR100/Srrm4 haploinsufficient mice

•nSR100 mutant mice have altered synaptic transmission and neuronal excitability

•Neuronal activation induces splicing changes observed in autistic individuals

•Neuronal activation alters splicing by reducing nSR100 levels

 

Summary

A key challenge in understanding and ultimately treating autism is to identify common molecular mechanisms underlying this genetically heterogeneous disorder. Transcriptomic profiling of autistic brains has revealed correlated misregulation of the neuronal splicing regulator nSR100/SRRM4 and its target microexon splicing program in more than one-third of analyzed individuals. To investigate whether nSR100 misregulation is causally linked to autism, we generated mutant mice with reduced levels of this protein and its target splicing program. Remarkably, these mice display multiple autistic-like features, including altered social behaviors, synaptic density, and signaling. Moreover, increased neuronal activity, which is often associated with autism, results in a rapid decrease in nSR100 and splicing of microexons that significantly overlap those misregulated in autistic brains. Collectively, our results provide evidence that misregulation of an nSR100-dependent splicing network controlled by changes in neuronal activity is causally linked to a substantial fraction of autism cases.

Keywords:

autism spectrum disorder, alternative splicing, microexons, nSR100/SRRM4, neuronal activity

 

 

 

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27 décembre 2016 2 27 /12 /décembre /2016 18:20

                                                               Perturbateurs endocriniens

Ils sont partout autour de nous, donc obligatoirement aussi au sein de nos organismes, ces produits fabriqués par l'industrie chimique, notamment pour l'agriculture et les médicaments.
 
Le système endocrinien humain est d'une grande complexité, et encore difficilement explorable par la clinique en dehors de ses pathologies les plus voyantes.
 
En vérité, les médecins ne se sentent pas vraiment concernés par ces modifications imperceptibles, tant qu'un grand scandale sanitaire ne bouleversera pas l'opinion.

Du fait de sa dangerosité potentielle liée à sa puissance et à sa diffusion planétaire, l'industrie chimique devrait être hautement surveillée.
 
La Commission européenne achève sa proposition de réglementation avec une disposition maintenant de fait l'usage des «perturbateurs endocriniens par conception ».
Source : le Monde du 20 décembre 2016.

Puissent les législateurs ne pas se laisser prendre - et nous tous avec, hélas- à ce piège sémantique redoutable.


 Dr François-Marie Michaut  CO d'Exmed 23-24 décembre 2016
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27 décembre 2016 2 27 /12 /décembre /2016 11:35

Lithium, un anticancéreux?

Selon une étude parue dans le British Journal of Psychiatry en novembre 2016, chez les malades traités par lithium pour troubles bipolaires le risque d’apparition d’un cancer serait réduit d’environ 25 %, ceci comparativement aux malades bipolaires traités par des anticomitiaux comme l’acide valproïque.

Le mécanisme responsable des effets du lithium serait l’inhibition de la glycogène synthase kinase-3 qui intervient d’une manière complexe dans la signalisation intracellulaire.  

Par ailleurs, une étude parue dans Nature en 2016 montre que le lithium réduit le risque de métastase de cancer du colon. Le lithium se comporterait comme un facteur antimétastatique.

Le lithium pourrait-il être un adjuvant dans le traitement des cancers où GSK-3 serait très impliqué.

 

Posté le  

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27 décembre 2016 2 27 /12 /décembre /2016 11:02

p53 est l’une des principales armes du corps contre le cancer.

 

Mais dans la plupart des tumeurs, ce gène suppresseur de tumeur est muté. Depuis longtemps, les scientifiques cherchent à réactiver ce « gardien du génome ».

 

Actuellement, même les géants pharmaceutiques essaient de jouer un rôle dans ce domaine.


Peu de molécules arrivent à être en première page.

 

En 1993, p53 apparaissait en couverture de la renommée revue Science.

La protéine peut prévenir le développement du cancer.

Si le matériel génétique est endommagé, p53 arrête le cycle cellulaire et active la mécanique moléculaire de réparation.

Si le défaut est trop sévère, p53 envoie la cellule à la retraite ou directement à la mort. Ses compétences lui ont valu le titre de « gardien du génome ».

La protéine est la star des gardes du corps moléculaires de notre corps.


Pourquoi le cancer est-il encore une des causes les plus fréquentes de décès ?

Parce que p53 peut être désactivée.

Dans de nombreuses tumeurs, le gène de p53 (TP53) est modifié.

De nombreuses mutations conduisent à la fabrication ultérieure de formes modifiées de la protéine qui n’est alors plus fonctionnelle.

Dans d’autres cellules cancéreuses, ce sont des molécules actives qui rendent la protéine incapable d’agir.

MDM2 est une molécule de ce type.

Elle se lie à p53 et ce qui conduit alors à sa dégradation.


Un nouvel espoir pour la renaissance du gardien


Réactiver ce gardien est l’un des plus grands rêves des chercheurs en cancérologie.

Pratiquement aucune autre protéine n’a été autant étudiée au cours des dernières décennies.

Mais malgré tous les efforts, aucun médicament n’est encore entré sur le marché.

Cela est peut-être en train de changer.

De nombreux scientifiques tentent actuellement de renforcer p53 là où elle est encore intacte.

S’ils empêchent des molécules telles que MDM2 de retirer un nombre important de suppresseur de tumeur de la circulation, il pourrait alors rester assez de protéines dans les cellules afin d’éliminer les cellules tumorales.


Ce sont les études sur des cellules et des animaux qui permettent de savoir que cette approche fonctionne.

Après de nombreux revers, les premiers essais cliniques sont maintenant en cours.

Les géants pharmaceutiques Merck, Amgen, Novartis ou Sanofi-Aventis ont développé des inhibiteurs qu’ils testent pour la première fois chez des patients atteints de tumeurs solides, de leucémie ou de myélome multiple.

Roche analyse actuellement l’Idasanutlin au cours d’un essai de phase III.

La société étudie l’utilisation d’inhibiteurs dans les LAM (leucémie myéloïde aiguë).

Les premières études cliniques avec l’inhibiteur ont été réalisées sur le cancer de la prostate, le myélome multiple ou le lymphome.


Et les scientifiques espèrent aussi avoir du succès avec cette approche sur le neuroblastome.

Les tumeurs malignes du système nerveux font partie des cancers mortels les plus fréquents chez les enfants.

Même avec une thérapie, seulement moins de la moitié d’entre eux survivent actuellement.


Les effets secondaires possibles des inhibiteurs sont jusqu’à présent peu connus.

Lorsque les scientifiques en 2012 ont testé un bloqueur dans les tumeurs du tissu adipeux, le nombre de certaines cellules immunitaires (granulocytes neutrophiles) dégringola dangereusement chez certains patients.

Si les nouveaux médicaments répondent aux attentes, ils seront probablement les premiers
médicaments dérivés de p53 sur le marché.


Guérir p53 quand elle est malade


Mais qu’en est-il des cancers qui n’ont plus assez de p53 intactes ? Lorsque p53 est mutée, cette protéine n’est pas utilisable.

Par conséquent, une poignée de laboratoires et groupes de recherche ont une deuxième stratégie : guérir p53 quand elle est malade.

C’est une approche plus difficile, mais qui pourrait être utile.

En effet, une protéine p53 modifiée par mutation ne perd pas uniquement sa capacité à envoyer les cellules défectueuses au suicide. La protéine modifiée peut également devenir oncogène, permettre la progression du cancer en favorisant l’invasion des cellules cancéreuses, les
métastases ou la prolifération incontrôlée.


La solution serait de retransformer la p53 pour qu’elle revienne à son ancienne structure, de trouver

un levier qui rend la transformation réversible. Les chercheurs dirigés par Rommie Amaro sont partis à sa recherche il y a plusieurs années et ont généré avec l’aide de supercalculateurs un modèle dynamique de p53.


Stabilisation possible grâce à des molécules

Dans les simulations, ils ont trouvé une petite poche au centre de la protéine. « Dans la protéine p53 normale, elle ne s’ouvre que pour un temps très court», dit Peter Kaiser, professeur de chimie biologique à l’Université de Californie.

 

Mais chez les mutants p53 retrouvés dans les tumeurs, elle reste ouverte plus longtemps.

Des molécules qui se lient à ce moment précis dans cet espace peuvent réactiver la fonction de p53.


Nous savons maintenant que le principe actif doit se lier à cet endroit. APR-264 stabilise juste assez la protéine pour qu’elle puisse fonctionner à nouveau.

En 2012, la molécule a passé la première phase des études sur la sécurité du médicament.

Elle a été analysée chez des patients atteints de cancer du sang.

Au cours d’une étude de phase II, les scientifiques testent la thérapie sur des femmes atteintes
d’un cancer de l’ovaire. Là aussi, p53 mutée joue presque toujours un rôle.

Mutation coincée dans la poche.


A la recherche de nouveaux principes actifs, le groupe de Kaiser et Amaro a étudié plus de deux
millions de substances à l’aide de leurs modèles informatiques.

Près de 3000 candidats qui pourraient entrer dans cette poche ont été trouvés.

Le chercheur estime qu’environ dix à 15 pour cent de ces molécules pourrait réactiver des protéines mutantes de p53 dans les cellules tumorales.


Les substances doivent stabiliser p53 pour lui permettre de fonctionner à nouveau. Ainsi, les cellules mutées seraient tuées, « mais pas celles avec une p53 normale », dit Kaiser. Pour étudier certains agents prometteurs, les chercheurs ont fondé une société de biotechnologie.


Le résultat pourrait payer.

En effet, certaines de ces molécules semblent fonctionner sur presque toutes les mutations de p53. Avec seulement quelques ingrédients, on pourrait ainsi agir contre les mutations du gène p53 dans de nombreuses tumeurs. Si ce concept de stabilisation de p53 se confirme, il pourrait éventuellement même être utilisé pour des patients qui ne souffrent pas de cancer.

Ainsi, des protéines déformées sont aussi responsables d’autres maladies. La maladie
d’Alzheimer est l’une d’elle.


Mais d’abord, tous ces principes actifs doivent subir de nombreuses autres études, non seulement pour leur efficacité, mais aussi pour tester leur sécurité.

De plus, on ne connait pas les conséquences d’un retour brusque en arrière d’un mécanisme physiologique endommagé. Il va donc falloir encore attendre quelques années avant de savoir si le rêve des chercheurs en oncologie est devenu réalité.

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27 décembre 2016 2 27 /12 /décembre /2016 10:03

Infections : Du sucre pour les virus

 

De nombreuses maladies coupent totalement l’appétit.

Les chercheurs ont récemment démontré que l’absence de nourriture aide à lutter contre les infections bactériennes.

Notre système immunitaire en bénéficie également.

Mais pour les virus, le fonctionnement est inversé.

Un vieux dicton que les enfants anglo-américains apprennent de leurs grands-parents, « Feed a cold and starve a fever » (« Nourris un rhume et affame une fièvre ») vient d’être testé.

Le Professeur Dr. Ruslan M. Medzhitov l’a récemment réinterprété. « Cold » se réfère aux infections virales, tandis que « Fever » indique les infections bactériennes.

Medzhitov est un chercheur en immunologie à la Yale School of Medicine. Il a fondé son étude sur l’observation suivante : lorsque notre corps lutte contre les agents pathogènes, l’appétit diminue. Cette réponse biologique est-elle appropriée ?

Avec ses collègues, le scientifique a conçu une expérience pour répondre à cette question.

Il a infecté des souris avec la bactérie Listeria monocytogenes ou avec un virus murin de type grippal.

Par la suite, les rongeurs ont été nourris de force avec un régime standard ou avec une solution saline.

Lorsque les animaux atteints d’une infection bactérienne recevaient de la nourriture, ils mouraient.

Dans le groupe recevant du chlorure de sodium, au moins une souris sur deux avait survécu.

Si elles avaient été inoculées par un virus, le rapport était inversé.

Environ 78 pour cent des sujets du groupe alimenté et dix pour cent ayant reçu de la solution saline ont survécu.

Les cellules se ruent vers le sucre

Les aliments utilisés ont alors été précisément analysés.

Ruslan Medzhitov a découvert que le glucose est d’une importance capitale.

S’il empêchait l’absorption du sucre par l’inhibiteur 2-désoxy-D-glucose (2-DG), les animaux dans le groupe des bactéries survivaient, alors qu’il y avait une mortalité élevée dans le groupe des virus.

Ce résultat est exactement l’opposé de la première expérience.

Si on se remet dans le contexte, on observe que pour minimiser les effets délétères des espèces réactives de l’oxygène (ROS) lors des infections bactériennes, les cellules ont besoin des cétones.

En cas de jeûne, la décomposition des corps gras créent des corps cétoniques dans le foie, créant une alternative à la fourniture de glucose à partir de glucides.

La cétogenèse est connue depuis longtemps, mais elle apparaît maintenant sous un angle nouveau.

Cependant, la réaction est tout à fait différente dans le cas des infections virales.

Les cellules répondent à de fausses protéines par une Unfolded Protein Response (UPR, réponse aux protéines dépliées). Ce processus nécessite du glucose.

Comment doit-on analyser l’étude de Medzhitov ?

Comme les mécanismes dans les étapes cruciales du métabolisme sont similaires chez les humains et les souris, le chercheur espère pouvoir à l’avenir mieux traiter les patients atteints d’infections graves.

D’autres études confirment son hypothèse selon laquelle les résultats des études animales peuvent être transférés aux humains.

L’inflammasome a des comptes à rendre

Il y a déjà un an et demi que Vishwa Dep Dixit de la Yale School of Medicine a découvert un lien entre le jeûne et les processus inflammatoires.

Lors d’un jeûne apparaît entre autres du betahydroxybutyrate (BHB).

Après une longue période de jeûne, le métabolite atteint des concentrations plasmatiques significatives.

Le BHB inhibe les processus inflammatoires en ayant pour structure-cible l’inflammasome NLRP3.

Ce complexe protéique se trouve dans le cytosol des macrophages et des neutrophiles. Il est stimulé, entre autres, par les bactéries.

Après plusieurs étapes, les interleukines sont finalement activées déclenchant des réactions inflammatoires.

Les scientifiques ont réalisé leurs études non seulement sur des souris, mais aussi sur des cellules humaines.

Ils ont constaté qu’aussi bien des doses ciblées de betahydroxybutyrate qu’un régime cétogène ont diminué les réponses inflammatoires.

Ainsi les travaux de Medzhitov ont permis de trouver une preuve indiquant que le métabolisme influence les processus inflammatoires.

Les cellules du système immunitaire au recyclage

L’effet est plus complexe que prévu.

Si des mammifères sont affamés, leur corps commence à régénérer les cellules du système immunitaire.

Valter D. Longo de l’Université de Californie du Sud, Los Angeles, est à l’origine de cette conclusion.

Chez les animaux de laboratoire, le jeûne intermittent ralentit l’immunosénescence.

Ce terme se rapporte à la baisse des performances du système immunitaire avec l’âge.

Longo a ensuite regroupé 19 volontaires en bonne santé dans une étude pilote.

Ils ont ingéré cinq jours par mois seulement 1.090 kilocalories (jour un) ou 725 kilocalories (jours deux à cinq) au lieu des habituels 2.000 à 3.000 kilocalories.

Leur glycémie à jeun a diminué de onze pour cent.

Les corps cétoniques ont augmenté d’un facteur de 3,7, le taux d’IGF-1 a diminué de 24 pour cent, et le taux d’IGFBP-1 a augmenté de 50 pour cent.

Au cours de ce programme spécial, les niveaux de base de protéine C-réactive se sont stabilisés à un niveau légèrement plus élevé.

Longo a même observé une légère augmentation du nombre de cellules souches du système immunitaire dans le sang.

De nombreuses pièces de ce puzzle montrent que le métabolisme affecte le système immunitaire.

Mais on ne sait pas actuellement comment cette connaissance peut être valorisée dans la pratique clinique.

Seule la réalisation de nouvelles études permettra de répondre à cette question.

Article de Michael van den Heuvel

 

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26 décembre 2016 1 26 /12 /décembre /2016 07:26

Les accidents vasculaires cérébraux de la personne jeune : une pathologie émergente chez la femme comme chez l’homme.

Apports du Registre dijonnais des AVC (1985-2011) // Yannick Béjot (yannick.bejot@chu-dijon.fr), Nicolas Legris, Anaïs Daumas, Bénédicte Sensenbrenner, Benoit Daubail, Jérôme Durier, Maurice Giroud Registre dijonnais des AVC (EA4184), UFR Sciences Santé, Université de Bourgogne-Franche Comté ; Service de neurologie, CHU, Dijon, France

Souvent considéré comme l’apanage du sujet âgé, notamment chez la femme, l’accident vasculaire cérébral (AVC) frappe également les jeunes, et le neurologue est confronté de plus en plus fréquemment à ce problème dans sa pratique quotidienne.

L’objectif de cette étude était d’analyser les tendances évolutives de l’incidence et du pronostic des AVC chez les personnes de moins de 55 ans, par sexe, ainsi que les causes des infarctus cérébraux dans cette tranche d’âge. Méthodes –

Tous les cas d’AVC (infarctus cérébraux, hémorragies intracérébrales et AVC indéterminés) domiciliés à Dijon ont été recensés prospectivement de 1985 à 2011 dans le Registre dijonnais des AVC.

Les taux d’incidence chez les sujets de moins de 55 ans ont été calculés par sexe et les variations temporelles ont été analysées à l’aide d’une régression de Poisson permettant d’estimer des ratios de taux d’incidence (IRR). La survie à 3 mois a été analysée par courbes de Kaplan-Meier.

Enfin, la distribution des causes d’infarctus cérébraux a été classée selon la classification TOAST.

Résultats – 4 506 patients présentant un premier AVC ont été enregistrés, dont 453 (10,1%) étaient âgés de moins de 55 ans (215 femmes et 238 hommes).

Parmi ces cas jeunes, 375 (82,7%) étaient des infarctus cérébraux, 74 (16,3%) des hémorragies intracérébrales et 3 (0,9%) étaient indéterminés. La proportion des jeunes au sein de l’ensemble des AVC était de 9% en 1985-1993, 9% en 1994-2002 et 11,8% en 2003-2011.

L’incidence annuelle des AVC chez les moins de 55 ans était de 13,7/100 000 chez la femme et 16,1/100 000 chez l’homme.

L’incidence augmentait dans le temps avec la même magnitude dans les deux sexes.

Cette augmentation s’explique par une hausse de l’incidence des infarctus cérébraux (IRR : 1,308 ; IC95%: [0,982-1,741] ; p=0,066 pour la période 1994-2002 et IRR : 2,220 ; IC95%: [1,710-2,881] ; p>0,001 pour la période 2003-2011 comparées à la période de référence 1985-1993).

Une amélioration de la survie à 3 mois est notée avec le temps chez la femme (85,2% en 1985-1993, 96,8% en 1994-2002 et 96,8% en 2003-2011) comme chez l’homme (85% en 1985-1993, 94% en 1994-2002 et 96,5% en 2003-2011) (>0,001 pour la tendance linéaire).

Enfin, concernant l’étiologie des infarctus cérébraux, aucune cause n’était retrouvée dans un tiers des cas ; les causes diverses étaient les plus fréquentes (22%), incluant les dissections artérielles cervicales, qui représentaient 13,3% des cas.

Conclusion – L’AVC n’est pas rare chez la personne jeune et son incidence a augmenté de manière similaire chez la femme et l’homme.

Une prévention primaire vasculaire est nécessaire dès le plus jeune âge, passant par une information et une éducation accrues de la population.

Les progrès de la prise en charge des patients ont conduit à une amélioration de la survie dans les deux sexes.

Enfin, la cause de l’infarctus cérébral du jeune reste inconnue dans une forte proportion des cas.

Introduction

L’incidence annuelle des accidents vasculaires cérébraux (AVC) augmente d’un facteur 100 entre l’âge de 50 ans et l’âge de 80 ans, du fait notamment d’une plus grande prévalence des facteurs de risque vasculaire au cours du vieillissement 1, de telle sorte que l’AVC a longtemps été considéré comme l’apanage du sujet âgé.

Cette constatation est d’autant plus vraie chez la femme dont l’espérance de vie, supérieure à celle de l’homme, l’expose à un risque accru d’AVC. Néanmoins, cette réalité épidémiologique ne doit pas pour autant faire oublier que l’AVC touche également la femme et l’homme jeunes.

Ainsi, le neurologue est confronté de plus en plus fréquemment à ce problème dans sa pratique quotidienne, avec des conséquences sociales très importantes à cet âge en termes de risque d’absence de reprise d’activité professionnelle, de perte des ressources financières associée et d’une altération de la qualité de vie ressentie par les patients 2,3.

À partir de la veille épidémiologique conduite par le Registre dijonnais des AVC depuis 1985, cet article expose les tendances évolutives de l’incidence et du pronostic des AVC du sujet jeune par sexe, ainsi que les causes des infarctus cérébraux dans cette tranche d’âge.

Méthodes Population d’étude et méthodes d’identification des cas

Depuis 1985, tous les cas d’AVC survenant chez des patients domiciliés à Dijon (152 000 habitants actuellement) sont recueillis de manière prospective au sein du Registre dijonnais des AVC.

Afin d’assurer l’exhaustivité du recueil, tous les systèmes de prise en charge des malades, qu’ils soient du secteur public ou privé ou ambulatoire, sont sollicités, impliquant une collaboration efficace entre les différents acteurs de santé. Ainsi, les cas d’AVC sont détectés à partir de différentes sources d’information 1,4.

Définitions et classification

L’AVC est défini selon les critères retenus par l’Organisation mondiale de la santé (OMS). Le diagnostic clinique est confirmé par la réalisation d’une imagerie cérébrale permettant de distinguer infarctus cérébraux, hémorragies intracérébrales et hémorragies méningées.

En cas de décès rapide avant réalisation de l’imagerie, l’AVC est classé comme indéterminé. Pour cette étude, seuls les AVC « incidents », c’est-à-dire survenant pour la première fois dans la vie du patients, ont été analysés, et les hémorragies méningées ont été exclues.

En l’absence de consensus international, l’AVC du sujet jeune est défini comme survenant avant l’âge de 55 ans.

Cette définition est la plus souvent utilisée dans la littérature. Données analysées et méthodes statistiques Pour l’ensemble de la période d’étude (1985-2011), les taux annuels d’incidence ont été calculés chez les sujets de moins de 55 ans en utilisant comme dénominateur les estimations par interpolation des données de recensement fournies par l’Insee de 1982, 1990 et 1999 et 2007 (estimation du nombre d’habitants entre deux points de la courbe de population obtenus par recensement), puis par extrapolation au-delà de 2007 (estimation par projection à partir des points de la courbe d’évolution de population).

Afin de faciliter la lecture et obtenir un nombre suffisant de cas, les résultats sont présentés par périodes d’étude : 1985-1993, 1994-2002 et 2003-2011.

Une stratification par sexe a également été réalisée. Afin d’évaluer les tendances évolutives, des ratios de taux d’incidence (IRR) et leurs intervalles de confiance à 95% (IC95%) ont été calculés par une régression de Poisson.

La période 1985-1993 est utilisée comme période de référence.

Les taux de survie à 3 mois sont présentés par des courbes de Kaplan-Meier.

Les comparaisons entre les périodes d’étude ont été réalisées grâce à un test du log-rank.

Un modèle de régression de Cox ajusté sur l’âge a été utilisé de manière à identifier l’effet période sur la mortalité à 90 jours.

Enfin, concernant les infarctus cérébraux, les facteurs de risque vasculaire ont été recueillis et leur distribution est présentée par périodes d’étude.

La classification TOAST (Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment) a été utilisée pour identifier les mécanismes étiologiques 5 : athérosclérose des grosses artères, cause cardio-embolique, infarctus lacunaire, autres causes (dont les dissections des artères cervicales) et causes indéterminées.

Cette classification n’a été introduite dans le Registre dijonnais des AVC qu’à partir de 2006. L’analyse des causes des infarctus cérébraux ne concerne ainsi que la période 2006-2011.

Résultats Entre 1985 et 2011, 4 506 cas de patients présentant un premier AVC ont été recueillis dans le Registre dijonnais des AVC.

L’âge moyen de survenue de l’AVC était de 74,6 ± 14,4 ans et une majorité des cas étaient des femmes (53%).

Parmi ces patients, 453 (10,1%) étaient âgés de moins de 55 ans, dont 238 hommes (52,5%). L’âge moyen de survenue de l’AVC chez les moins de 55 ans était de 42,6 ± 10,9 ans (40 ± 11,6 chez les femmes et 44,9 ± 9,6 chez les hommes).

La proportion des jeunes au sein de l’ensemble des AVC était de 9% en 1985-1993, 9% en 1994-2002 et 11,8% en 2003-2011.

Parmi les cas d’AVC chez les sujets de moins de 55 ans, 375 (82,7%) étaient des infarctus cérébraux, 74 (16,3%) des hémorragies intracérébrales et 3 (0,9%) étaient indéterminés. La distribution des types d’AVC par période d’étude est présentée figure 1. Figure 1 : Distribution des types d’accident vasculaire cérébral (AVC) chez les sujets de moins de 55 ans par période d’étude.

Registre dijonnais des AVC, France, 1985-2011 Agrandir l'image Pour l’ensemble de la période d’étude, l’incidence des AVC chez les sujets de moins de 55 ans était de 14,8/100 000 par an. L’incidence chez la femme était de 13,7/100 000 par an versus une incidence chez l’homme de 16,1/100 000 par an. Tous types d’AVC et sexes confondus, l’incidence était de 11,6/100 000 par an pour la période 1985-1993, 12,7/100 000 par an pour la période 1994-2002 et 20,2/100 000 par an pour la période 2003-2011.

Ainsi, en prenant pour référence la période 1985-1993, une augmentation significative et importante de l’incidence des AVC chez les moins de 55 ans était observée en 2003-2011 (IRR : 1,743 ; IC95%: [1,389-2,188] ; p>0,001) alors qu’une simple tendance est notée pour la période 1994-2002 (IRR : 1,091 ; IC95%: [0,851-1,401] ; p=0,490).

Les taux d’incidence par période d’étude, type d’AVC et sexe sont présentés en figure 2. Les ratios des taux d’incidence sont présentés dans le tableau 1. La hausse des taux d’incidence des AVC chez les sujets de moins de 55 ans est expliquée par une augmentation de l’incidence des infarctus cérébraux, alors que celle des hémorragies intracérébrales restait stable.

De plus, les tendances observées étaient identiques chez les femmes et hommes. Figure 2 : Évolution temporelle des taux d’incidence des accidents vasculaires cérébraux (AVC) chez les sujets de moins de 55 ans par sexe et type. Registre dijonnais des AVC, France, 1985-2011 Agrandir l'image Tableau 1 : Ratio des taux d’incidence (IRR) stratifiés par types d’accidents vasculaires cérébraux (AVC) chez les sujets de moins de 55 ans.

Registre dijonnais des AVC, France, 1985-2011 Agrandir l'image Les courbes de survie de Kaplan-Meier stratifiées par périodes d’étude sont présentées en figure 3.

Une amélioration de la survie à 3 mois est notée avec le temps.

Ainsi, les taux de survie à 3 mois étaient de 85,1% en 1985-1993, 95,4% en 1994-2002 et 96,6% en 2003-2011 (test du log-rank : >0,001 ; p>0,001 pour tendance linéaire).

Cette évolution était, là encore, identique chez les femmes et les hommes (survie de 85,2% en 1985-1993, 96,8% en 1994-2002 et 96,8% en 2003-2011 chez les femmes, et survie de 85% en 1985-1993, 94% en 1994-2002 et 96,5% en 2003-2011 chez les hommes, p>0,001 pour tendance linéaire).

En analyse par modèles de Cox ajustés sur l’âge, une diminution de la létalité à 3 mois était observée avec le temps, aussi bien chez les femmes que chez les hommes (tableau 2).

Cette diminution a été notée entre les périodes 1985-1993 et 1994-2002 et se maintient par la suite. Après stratification par type d’AVC, la diminution de la létalité à 3 mois était significative pour les infarctus cérébraux, alors qu’une simple tendance était notée pour les hémorragies intracérébrales (tableau 3). Figure 3 : Courbes de Kaplan-Meier de la survie à 3 mois des patients de moins de 55 ans ayant présenté un accident vasculaire cérébral (AVC), par périodes d’étude. Registre dijonnais des AVC, France, 1985-2011 Agrandir l'image Tableau 2 : Effet période sur la mortalité à 3 mois après un accident vasculaire cérébral (AVC) chez les sujets de moins de 55 ans. Modèles de régression de Cox ajustés sur l’âge. Registre dijonnais des AVC, France, 1985-2011 Agrandir l'image Tableau 3 : Effet période sur la mortalité à 3 mois après un accident vasculaire cérébral (AVC) chez les sujets de moins de 55 ans, stratifiée par type d’AVC. Modèles de régression de Cox ajustés sur l’âge. Registre dijonnais des AVC, France, 1985-2011

Pour les infarctus cérébraux, la prévalence des facteurs de risque vasculaire par périodes d’étude est présentée dans le tableau 4.

Malgré un nombre important de données manquantes pour la période 1994-2002, le tabagisme apparait comme le facteur de risque le plus fréquemment retrouvé chez les jeunes victimes d’un infarctus cérébral.

La prévalence de l’hypercholestérolémie augmentait alors que celle des antécédents d’accident ischémique transitoire diminuait.

La fréquence de l’hypertension diminuait entre la deuxième et troisième période d’étude puis restait stable. Tableau 4 : Prévalence des facteurs de risque vasculaires chez les patients de moins de 55 ans ayant présenté un infarctus cérébral par période d’étude.

Registre dijonnais des AVC, France, 1985-2011 Agrandir l'image Les mécanismes étiologiques des infarctus cérébraux chez les moins de 55 ans définis selon la classification TOAST sont présentés en figure 4.

Dans un tiers de cas, aucune cause n’a été retrouvée.

La catégorie la plus fréquente était celle des « autres causes », qui représentaient 22% de l’ensemble des infarctus cérébraux.

Au sein de cette catégorie, les dissections des artères cervicales comptaient pour 59% des cas, soit 13,3% de l’ensemble des infarctus cérébraux. Les causes cardio-emboliques représentaient 14% des cas mais la fibrillation auriculaire n’en était responsable que dans 41% de cette proportion. Figure 4 : Distribution des mécanismes étiologiques des infarctus cérébraux chez les sujets de moins de 55 ans selon la classification TOAST. Registre dijonnais des AVC, France, 2006-2011 Agrandir l'image Discussion

À partir d’un registre des AVC de population, conduit de manière continue depuis 1985, cette étude met en évidence plusieurs résultats importants.

Les AVC chez les sujets de moins de 55 ans ne sont pas rares puisqu’ils représentent environ 10% de l’ensemble des AVC, et leur incidence a nettement augmenté entre 1985 et 2011 du fait d’une hausse de l’incidence des infarctus cérébraux, alors que celle des hémorragies intracérébrales est restée stable.

Cette augmentation concernait les femmes autant que les hommes. En revanche, la survie à 3 mois des patients s’est améliorée avec le temps, quel que soit le sexe considéré.

Enfin, concernant l’étiologie des infarctus cérébraux du sujet jeune, la cause restait indéterminée dans un tiers des cas, alors que les causes diverses, dont les dissections artérielles cervicales, étaient les plus fréquemment retrouvées.

Concernant l’évolution des taux d’incidence, nos données rejoignent celles de la littérature.

En effet, alors que l’incidence générale des AVC est restée stable ou a diminué avec le temps dans différents registres de population dans le monde, reflet de progrès importants en terme de stratégies préventives, des données récentes issues du registre de Cincinnati aux États-Unis ont mis en évidence, comme dans notre étude, une augmentation significative de l’incidence des infarctus cérébraux chez les moins de 55 ans, dans les deux sexes, entre 1999 et 2005, sans changement pour les hémorragies cérébrales et méningées 6. À l’échelon mondial, une augmentation de 25% de l’incidence des AVC chez les sujets âgés de 20 à 64 ans a été également observée au cours des vingt dernières années à partir des estimations du groupe d’étude Global Burden of Disease 7.

De plus, ces données rejoignent l’augmentation de 5%, observée à partir des données du Programme de médicalisation des systèmes d’information (PMSI), des taux d’hospitalisation pour AVC et accident ischémique transitoire (AIT) en France entre 2000 et 2007 chez les moins de 65 ans 8.

Plusieurs explications ont été avancées pour cette augmentation, notamment la hausse de la prévalence de facteurs de risque chez les jeunes, dont le diabète et l’obésité, l’absence de contrôle du tabagisme, en particulier chez les jeunes femmes, et l’explosion de la consommation de cannabis, facteur étiologique d’infarctus cérébral notamment par mécanisme de vasospasme 1,6,9,10,11.

Nos données concernant le profil de facteurs de risque des patients jeunes victimes d’infarctus cérébral indiquent que le tabagisme reste le facteur le plus fréquemment retrouvé dans cette population.

Néanmoins, les analyses concernant l’évolution temporelle de la prévalence de ces facteurs sont limitées par le fait que nos données ne concernent que les patients victimes d’un infarctus, donc ayant échappé à la prévention primaire. Il serait intéressant de connaître l’évolution des facteurs de risque au sein de l’ensemble des individus âgés de moins de 55 ans de Dijon afin de mieux comprendre l’évolution des taux d’incidence et vérifier les hypothèses proposées ci-dessus.

Un facteur de satisfaction est l’amélioration de la survie observée avec le temps.

Ce résultat chez les sujets jeunes est superposable à celui rapporté pour l’ensemble des AVC dans la littérature 8,12. Il reflète les progrès majeurs réalisés dans la prise en charge de l’AVC à la phase aiguë, notamment avec la mise en place des unités de soins intensifs neurovasculaires et des filières de soins dédiées, ainsi que l’amélioration de l’accès à la thrombolyse pour les infarctus cérébraux.

Surtout, cette avancée concernait aussi bien la femme que l’homme.

Ce résultat est important compte tenu des données antérieures de la littérature rapportant une moins bonne prise en charge diagnostique et thérapeutique et un pronostic plus sévère après un AVC chez la femme que chez l’homme. Nos données semblent ainsi montrer que les progrès dans la prise en charge des AVC ont bénéficié de manière équivalente aux femmes et hommes jeunes 13.

Cependant, ces progrès ne doivent pas masquer le fait que l’AVC reste une pathologie grave. Au-delà du pronostic vital, l’AVC chez le sujet jeune peut altérer le pronostic fonctionnel. Entre 10 et 20% des patients jeunes rapportent un handicap modéré à distance de l’évènement et 10% ont un handicap sévère entrainant une dépendance 2. De plus, seuls 50 à 70% des patients jeunes victimes d’un AVC sont en mesure de reprendre leur activité professionnelle dans un délai moyen de huit mois suivant l’évènement, et un quart de ceux-ci nécessitent un aménagement de poste 2. Ceci peut avoir des répercussions économiques pour les patients, qui peuvent voir leur revenu salarial réduit.

Parmi les autres conséquences de l’AVC du sujet jeune, la dépression et la fatigue occupent une place prépondérante, puisqu’elles peuvent toucher jusqu’à la moitié des patients 2.

Tous ces éléments participent à une mauvaise qualité de vie fréquemment ressentie par les patients, avec un impact plus sévère décrit chez la femme 3,13. Concernant les causes d’infarctus cérébraux, notre étude montre que l’athérome des grosses artères est plus rare chez les personnes jeunes, de manière attendue compte tenu de la moindre durée d’exposition cumulée aux facteurs de risque vasculaires.

La prévalence des causes cardio-emboliques est également moindre que chez le sujet plus âgé 14. De plus, chez ce dernier, la fibrillation auriculaire compte généralement pour deux tiers à trois quart des causes cardio-emboliques, alors que dans notre étude, elle n’est responsable que de 41% de celles-ci chez les jeunes.

Ce résultat souligne la proportion plus importante d’autres origines cardio-emboliques, dont le foramen ovale perméable associé à l’anévrysme du septum interauriculaire.

Malheureusement, nous ne disposons pas dans notre étude de l’ensemble des résultats des échographies cardiaques réalisées chez les patients permettant de vérifier cette hypothèse.

À l’inverse, les autres causes, et en particulier les dissections artérielles, sont plus fréquentes chez les jeunes.

Enfin, malgré le bilan étiologique exhaustif, un tiers des cas d’infarctus cérébraux reste de cause indéterminée chez le jeune selon la classification étiologique TOAST.

Parmi les pistes, l’utilisation d’enregistrements prolongés par Holter ECG permettrait d’augmenter les chances de détecter une fibrillation auriculaire paroxystique chez les patients victimes d’un infarctus cérébral qualifié de cryptogénique 15.

Le recours à un meilleur système de classification permettrait également de mieux comprendre la maladie.

En effet, la classification TOAST présente des limites car elle implique de classer les malades selon des catégories rigides en fonction de la présence ou non d’une cause d’infarctus bien définie, conduisant ainsi au classement d’un grand nombre de malades dans la catégorie des causes indéterminées.

La classification plus récente ASCOD 16 permet une approche plus fine en prenant en considération, pour chaque malade, les différentes sources d’infarctus cérébral de manière graduée en fonction de leur lien causal potentiel et selon cinq axes (athérothrombose, maladie des petits vaisseaux, pathologie cardiaque, autres causes et dissections).

Cette classification apparait ainsi plus pertinente, en particulier chez le sujet jeune. Conclusion L’AVC est une pathologie émergente chez le jeune et son incidence augmente, aussi bien chez la femme que chez l’homme.

L’origine de cette augmentation est probablement multifactorielle, mais nos résultats indiquent qu’une prévention primaire vasculaire est nécessaire dès le plus jeune âge, passant par une information accrue de la population.

Malgré les progrès de la prise en charge des patients, ayant conduit à une baisse de la mortalité dans les deux sexes, l’AVC reste pourvoyeur de handicap et sa cause reste encore non retrouvée dans une forte proportion des cas.

Références 1 Béjot Y, Daubail B, Jacquin A, Durier J, Osseby GV, Rouaud O, et al. Trends in the incidence of ischaemic stroke in young adults between 1985 and 2011: the Dijon Stroke Registry. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014;85(5):509-13. 2 Varona JF. Long-term prognosis of ischemic stroke in young adults. Stroke Res Treat. 2010;2011:879817. 3 Naess H, Waje-Andreassen U, Thomassen L, Nyland H, Myhr KM. Health-related quality of life among young adults with ischemic stroke on long-term follow-up. Stroke. 2006;37:1232-6. 4 Béjot Y, Durier J, Binquet C, Jooste V, Caillier M, Rouaud O, et al. Évolution des taux d’incidence des accidents vasculaires cérébraux à Dijon, France, 1985-2004. Bull Epidémiol Hebd. 2007;(17):140-2. http://opac.invs.sante.fr/index.php?lvl=notice_display&id=1856 5 Adams HP Jr, Bendixen BH, Kappelle LJ, Biller J, Love BB, Gordon DL, et al. Classification of subtype of acute ischemic stroke. Definitions for use in a multicenter clinical trial. TOAST. Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment. Stroke. 1993;24(1):35-41. 6 Kissela BM, Khoury JC, Alwell K, Moomaw CJ, Woo D, Adeoye O, et al. Age at stroke: temporal trends in stroke incidence in a large, biracial population. Neurology. 2012;79(17): 1781-7. 7 Feigin VL, Forouzanfar MH, Krishnamurthi R, Mensah GA, Connor M, Bennett DA, et al; Global Burden of Diseases, Injuries, and Risk Factors Study 2010 (GBD 2010) and the GBD Stroke Experts Group. Global and regional burden of stroke during 1990-2010: findings from the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet. 2014;383:245-54. 8 Béjot Y, Aouba A, de Peretti C, Grimaud O, Aboa-Eboulé C, Chin F, et al. Time trends in hospital-referred stroke and transient ischemic attack: results of a 7-year nationwide survey in France. Cerebrovasc Dis. 2010;30(4):346-54. 9 Kusnik-Joinville O, Weill A, Salanave B, Ricordeau P, Allemand H. Prevalence and treatment of diabetes in France: trends between 2000 and 2005. Diabetes Metab. 2008;34: 266-72. 10 Marques-Vidal P, Ruidavets JB, Cambou JP, Ferrières J. Changes and determinants in cigarette smoking prevalence in southwestern France, 1985-1997. Eur J Public Health. 2003;13(2):168-70. 11 Pigeyre M, Dauchet L, Simon C, Bongard V, Bingham A, Arveiler D, et al. Effects of occupational and educational changes on obesity trends in France: the results of the MONICA‑France survey 1986-2006. Prev Med. 2011;52(5): 305-9. 12 Béjot Y, Rouaud O, Durier J, Caillier M, Marie C, Freysz M, et al. Decrease in the stroke case fatality rates in a French population-based twenty-year study. A comparison between men and women. Cerebrovasc Dis. 2007;24(5):439-44. 13 Reeves MJ, Bushnell CD, Howard G, Gargano JW, Duncan PW, Lynch G, et al. Sex differences in stroke: epidemiology, clinical presentation, medical care, and outcomes. Lancet Neurol. 2008;7(10):915-26. 14 Grau AJ, Weimar C, Buggle F, Heinrich A, Goertler M, Neumaier S, et al. Risk factors, outcome, and treatment in subtypes of ischemic stroke: the German stroke data bank. Stroke. 2001;32(11):2559-66. 15 Dussault C, Toeg H, Nathan M, Wang ZJ, Roux J, Secemsky E. Electrocardiographic monitoring for detecting atrial fibrillation after ischemic stroke or transient ischemic attack: systematic review and meta-analysis. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2015;8:263-9. 16 Amarenco P, Bogousslavsky J, Caplan LR, Donnan GA, Wolf ME, Hennerici MG. The ASCOD phenotyping of ischemic stroke (Updated ASCO Phenotyping). Cerebrovasc Dis. 2013;36:1-5. Citer cet article Béjot Y, Legris N, Daumas A, Sensenbrenner B, Daubail B, Durier J, et al. Les accidents vasculaires cérébraux de la personne jeune : une pathologie émergente chez la femme comme chez l’homme. Apports du Registre dijonnais des AVC (1985-2011). Bull Epidémiol Hebd. 2016;(7-8):118-25. http://www.invs.sante.fr/beh/2016/7-8/2016_7-8_3.html Haut de page

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25 décembre 2016 7 25 /12 /décembre /2016 22:04

Rôle thérapeutique possible du blocage de l'IgE dans le syndrome du côlon irritable.

Magen E, et al. Monde J Gastroenterol. 2016.

L'Omalizumab est un anticorps monoclonal humanisé qui se lie aux récepteurs Fc d'IgE de type I de haute affinité sur les mastocytes (MC) et les basophiles, inhibant la voie immunitaire d'IgE. Le syndrome du côlon irritable (SCI) est le trouble gastro-intestinal fonctionnel le plus fréquent, et la dérégulation du système immunitaire contribue probablement à son étiologie et / ou à sa symptomatologie.

Les biopsies coliques de patients atteints d'IBS démontrent une augmentation considérable du nombre de MC dégranulants libérant de l'histamine à proximité des nerfs, et cet événement peut sous-tendre le symptôme IBS commun de la douleur abdominale.

Le contrôle pharmacologique de l'activation MC et de la libération du médiateur est un domaine d'intérêt actif dans le domaine de la recherche IBS. Récemment, nous et Pearson et coll. avons décrit 2 cas de patients atteints de SCI avec diarrhée (IBS-D) présentant une réponse clinique positive à l'omalizumab.

Dans les deux cas, les patientes avaient un IBS-D sévère et durable et ont obtenu une résolution presque complète des symptômes du SCI.

Les deux patients ont également été en mesure d'arrêter tous les médicaments IBS après le début de la thérapie anti-IgE.

Pour les deux patients, le traitement par omalizumab a montré un début d'action relativement rapide, ressemblant à l'efficacité observée chez les patients atteints d'urticaire chronique spontanée et précédemment rapportée.

Dans cet éditorial, nous discutons des mécanismes biologiques possibles qui sous-tendent l'efficacité clinique de l'omalizumab dans le SCI.

Nous suggérons qu'il existe un besoin d'une étude prospective bien conçue pour étudier les effets thérapeutiques des anti-IgE dans le SCI.

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