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22 janvier 2013 2 22 /01 /janvier /2013 08:04
Moins de thrombose, c'est le fort du café ! La consommation de café, du fait de sa teneur en caféine, a un effet stimulant sur la pression artérielle et sur le rythme cardiaque, ce qui peut être délétère. Cependant le café contient, outre la caféine, de nombreux constituants comme les diterpènes ou les polyphénols qui peuvent avoir un effet bénéfique protecteur sur l'incidence des maladies cardiovasculaires : cela a été régulièrement montré dans des études cliniques antérieures, peut-être en s'opposant au phénomène de résistance à l'insuline, ou en diminuant les réactions inflammatoires voire en améliorant la dysfonction endothéliale. L'impact de la consommation modérée de café sur le taux de survenue de maladies thromboemboliques veineuses a été beaucoup moins bien étudié et c'est l'objectif de l'étude rapportée ici qui s'est aussi intéressée à l'effet sur le taux des facteurs de la coagulation. Cette étude fait partie de MEGA, étude cas-contrôles menée aux Pays-Bas sur une grande échelle visant à dépister différents facteurs de risque favorisant la survenue de thromboses veineuses. Elle a comporté 3 606 participants dont 1 803 patients ayant présenté un épisode de thrombose veineuse profonde et/ou une embolie pulmonaire et 1 803 contrôles. La date index était celle de la survenue de l'accident thrombotique confirmé objectivement par les examens complémentaires appropriés ; les situations favorisant les thromboses étaient recherchées : chirurgie, traitement hormonal, contraception oestroprogestative, grossesse, cancer (dans les 5 ans précédents) ; étaient aussi listés la consommation de tabac, l'indice de masse corporelle, et enfin dans les trois mois précédent l'accident thrombotique, la consommation de café (absence ; de 1 à 4 tasses /j ;de 5 à 9 tasses/j et enfin plus de 10 tasses/j). Les paramètres de la coagulation étaient étudiés au moins 3 mois après l'évènement thrombotique à distance donc du syndrome inflammatoire l'accompagnant. Un risque relatif diminué de 20 % La consommation de café a entraîné une diminution de 30 % du risque de thrombose veineuse (Odds ratio [OR] : 0,7 ; intervalle de confiance à 95 % [IC] : 0,5-0,9). Après ajustement pour les autres paramètres pouvant interférer (âge, sexe, indice de masse corporelle, tabac, facteurs hormonaux, alcool, maladie maligne ou maladie chronique, utilisation de statine ou d'aspirine), le risque relatif demeurait diminué de 20 % (OR 0,8 ; IC : 0,6-1,1). Ces résultats étaient similaires qu'il s'agisse de la survenue des thromboses veineuses profondes ou celle des embolies pulmonaires, que l'on considère d'autre part les évènements provoqués ou non provoqués. Il n'y avait pas non plus de différence significative selon l'importance de la consommation de café mais les effectifs n'ont pas permis d'étudier une consommation supérieure à 10 tasses/j. Chez les contrôles la consommation de café n'entraînait aucune différence concernant le taux des inhibiteurs de la coagulation (protéine C, protéine S ou antithrombine), le taux du fibrinogène ou le temps de lyse des euglobulines. Par contre les taux du facteur von Willebrand et du F.VIII étaient significativement plus bas chez les sujets consommateurs de café, respectivement de 11 (3-19) et 11 (1-21)UI/100mL. Que la diminution du taux de survenue des évènements thrombotiques chez les consommateurs de café soit due à une diminution des taux du F.VIII et du F. von Willebrand est tout à fait plausible puisqu'il a bien été montré dans des études effectuées chez la souris ou dans des travaux épidémiologiques qu'un accroissement du taux de ces facteurs est liée à une augmentation de l'incidence des thromboses veineuses. Le mécanisme d'action du café reste hypothétique : on peut envisager le rôle des polyphénols qui ont un effet anti-inflammatoire, de protection sur l'endothélium vasculaire et un effet inhibiteur sur l'activation plaquettaire. La force de cette étude est qu'il s'agit d'une étude cas/témoins portant sur un nombre élevé de patients. Néanmoins, étant donné l'importance de la consommation de café dans le monde (première boisson après l'eau), il semble nécessaire de confirmer ces résultats et d'en préciser le mécanisme par des essais prospectifs contrôlés. Dr Sylvia Bellucci 02/01/13 Roach R E et coll. : Coffee consumption is associated with a reduced risk of venous thrombosis that is mediated through hemostatic factor levels. J Thromb Haemost., 2012; 10: 2519-2525. doi: 10.1111/jth.12034.
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22 janvier 2013 2 22 /01 /janvier /2013 08:03
Multimechanistic Tumor Targeted Oncolytic Virus Overcomes Resistance in Brain Tumors Molecular Therapy (2013); 21 1, 68–77. doi:10.1038/mt.2012.175 http://www.nature.com/mt/journal/v21/n1/abs/mt2012175a.html?WT.ec_id=MT-201301
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22 janvier 2013 2 22 /01 /janvier /2013 08:01
De l'utilité clinique du diagnostic génétique par puces à ADN en pédiatrie L'hybridation génomique comparative sur puce à ADN, en anglais CGH array [aCGH], a une meilleure résolution que le caryotype classique pour analyser les chromosomes. Elle détecte des pertes et des gains de matériel chromosomique de moins d'une mégabase, les variations en nombre de copies [CNV], et diagnostique un certain nombre d'affections constitutionnelles à caryotype normal. Une étude rétrospective suggère qu'un diagnostic génétique par aCGH pourrait améliorer la prise en charge et le pronostic de plus d'une centaine d'affections. Sur une période de sept ans et demi (2004-2011) un laboratoire de génétique a effectué 46 298 analyses chromosomiques par aCGH sur des prélèvements postnataux d'enfants. Pour la première moitié des examens, les sondes fixées sur les puces étaient des BAC (chromosomes bactériens artificiels), pour la seconde moitié des oligonucléotides. Les CNV ont permis d'identifier 2 088 cas d'affections constitutionnelles « améliorables» : - des syndromes dus à des microdélétions (par ex., les délétions 1p36, 1q21.1 distale, 7q11.23 -syndrome de Williams-, 15q11.2-q13 -syndromes de Prader-Willi et Angelman-, 22q11.2 -syndrome de Di George-) ou à des microduplications (par ex., la microduplication 22q11.21), - mais aussi des prédispositions au cancer (par ex., la polypose juvénile) et des affections dues à des mutations de gènes à effet de dose (par ex., le syndrome du QT long). Le caryotype classique aurait méconnu 94 % des cas « améliorables» (1968 /2088) car la taille des segments d'ADN intéressés était inférieure à 10 mégabases, sa limite de résolution. Avec les puces à oligonucléotides, très performantes, le rendement de l'aCGH a atteint 5,4 % (1 259 cas « améliorables» pour 23 156 examens). L'aCGH détectant des CNV dans 15,4 % des examens, on peut estimer que 35 % des examens positifs sont cliniquement utiles. La question de l'utilité clinique du diagnostic génétique par aCGH a été posée aux médecins qui s'occupaient de 112 cas « améliorables». Le taux de réponse a été de 66 %. D'après 94 % des réponses, une ou plusieurs actions ont été entreprises au vu du résultat de l'examen. Faut-il demander en première intention une hybridation génomique comparative sur puce à ADN plutôt qu'un caryotype pour une analyse non ciblée des chromosomes des enfants qui présentent des malformations congénitales, une dysmorphie, un retard mental et/ou un autisme ? L'utilité clinique des diagnostics génétiques fournis par l'aCGH plaide en faveur de cette technique plus coûteuse. Toutefois, l'aCGH ne détecte pas les translocations équilibrées, qui, il est vrai, sont des évènements plus rares et moins pathogènes que les microdélétions et les microduplications. 21/01/13 (JIM) Dr Jean-Marc Retbi
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22 janvier 2013 2 22 /01 /janvier /2013 07:59
Sept fois plus de risque d'embolie pulmonaire au premier trimestre de la grossesse après FIV En marge de la polémique sur le risque thromboembolique des pilules de 3ème et 4ème génération, le risque thromboembolique de la grossesse a été souvent évoqué. Il est réel, et semble-t-il plus pour certaines grossesses que pour d'autres. C'est ainsi que les grossesses obtenues par fécondation in vitro (FIV) semblent émaillées de plus d'accidents thromboemboliques veineux que les grossesses obtenues « naturellement ». Le risque d'embolie pulmonaire pendant ces grossesses après FIV n'était toutefois pas parfaitement documenté. C'est pourquoi une équipe suédoise a entrepris un étude transversale, comparant le risque d'embolie pulmonaire et d'accident thromboembolique chez 23 498 femmes ayant bénéficié d'une FIV « réussie » et 116 960 femmes dont la grossesse s'est produite « naturellement ». Les données concernent la période 1990 à 2008. Le constat devrait attirer particulièrement l'attention des praticiens suivant des femmes dans cette situation, puisque le risque d'embolie pulmonaire est en effet augmenté pendant les grossesses par FIV (8,1/10 000 vs 6,0/10 000). Mais ce risque varie selon le stade de la grossesse et se trouve multiplié par 7 au cours du premier trimestre (Hazard Ratio : 6,97 ; intervalle de confiance à 95 % : 2,21 à 21,96). Notons toutefois que cette augmentation se traduit par un risque absolu relativement faible, de 2 à 3 cas supplémentaire d'embolie au cours du premier trimestre pour 10 000 grossesses (3,0/10 000 vs 0,4/10 000). L'intérêt de cette étude par rapport à des travaux antérieurs sur le même sujet est d'avoir « apparié » chaque femme ayant bénéficié d'une FIV avec 5 autres femmes poursuivant une grossesse « naturelle », en tenant compte de l'âge des patientes. Ceci est particulièrement important puisque les grossesses par FIV concernent des femmes en moyenne plus âgées et que le risque d'accidents thromboemboliques s'accroît avec l'âge. Pour les auteurs, ce serait l'augmentation importante du taux d'oestrogènes naturels pendant la phase de stimulation de la procédure qui serait à l'origine de ce sur-risque d'accidents thromboemboliques. Depuis la première FIV réussie en 1978, plus de 5 millions d'enfants sont nés grâce à cette méthode à travers le monde. Actuellement un tiers environ des tentatives se soldent par une grossesse et un quart par la naissance d'un enfant vivant. Henriksson P et coll. : Incidence of pulmonary and venous thromboembolism in pregnancies after in vitro fertilisation: cross sectional study BMJ 2013;346:e8632 21/01/13 (JIM) Dr Roseline Péluchon
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22 janvier 2013 2 22 /01 /janvier /2013 07:56
Coup de force contre les décès prématurés Plus d’un million de jeunes suédois se sont prêtés à une étude dont l’objectif était de déterminer si une moindre force musculaire était associée à un risque de mortalité prématurée (<55 ans). De récents travaux soutiennent en effet l’hypothèse selon laquelle une faible force musculaire serait un facteur de risque de mortalité précoce à l’âge l’adulte, au même titre que les pathologies cardiovasculaires ou le cancer. Les taux bas de mortalité chez les jeunes adultes dans les pays industrialisés rendaient difficile une telle évaluation. Il fallait une cohorte de grande taille pour la rendre possible. C’est chose faite, grâce à ces jeunes suédois âgés de 16 à 19 ans, inscrits sur les registres de conscription au service militaire. Notons d’entrée que l’étude ne concerne que les garçons. La force musculaire était évaluée par la force d’extension du genou et au poignet. Pendant le suivi moyen de 24 ans, 26 146 décès ont été enregistrés (2,3 %). Le décès était le plus souvent accidentel (25,9 %). Le suicide venait ensuite (22,3 %), puis les cancers (14,9 %) et les pathologies cardio-vasculaires (7,8 %). L’hypothèse de départ se confirme, puisque les jeunes gens dont la force musculaire était la plus importante ont un risque inférieur de 20 à 35 % de mortalité prématurée toutes causes confondues par rapport à ceux qui se classent parmi les moins forts. Les auteurs se sont ensuite intéressés aux décès par causes spécifiques les plus fréquentes chez les adolescents. Si les plus forts ont aussi un risque diminué de 35 % de décès de cause cardiovasculaire, indépendamment de l’indice de masse corporelle et de la pression artérielle, il n’existe pas de relation entre la force musculaire et le risque de décès par cancer. En revanche, les adolescents les plus forts ont un risque de suicide diminué de 20 à 30 % par rapport aux moins forts. Plus précisément, pour 100 000 personnes-années, le risque de décès toutes causes confondues va de 122,3 pour les adolescents les moins forts, à 86,9 pour les plus forts. Concernant spécifiquement le décès par suicide, les chiffres sont de 24,6 pour 100 000 personnes-années pour les plus faibles à 16,9 pour les plus forts. Les auteurs remarquent que l’augmentation du risque lié à une force musculaire faible est équivalente à celle observée pour des facteurs de risque bien établis tels que indice de masse corporelle ou pression artérielle élevés. Dr Roseline Péluchon Ortega FB et coll. : Muscularstrength in male adolescents and premature death: cohortstudy of one million participants. BMJ 2012; 345: e7279
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22 janvier 2013 2 22 /01 /janvier /2013 07:55
Avec le nombre d’apnées, le QRS s’allonge… Le syndrome d’apnées obstructives du sommeil (SAOS) est associé à l’existence d’une HTA ou d’une insuffisance cardiaque, ainsi qu’à la survenue de certains événements cardiovasculaires graves, notamment la mort subite. Il se trouve que la durée du complexe QRS est également impliquée dans ces associations. De ce fait, existe-t-il un lien entre cette donnée électrocardiographique et le SAOS ? La question est posée sans qu’aucune réponse n’ait été apportée si l’on en juge d’après la revue de la littérature internationale. Une étude transversale a inclus 221 patients qui ont bénéficié d’un enregistrement polysomnographique au sein d’un centre spécialisé dans la prise en charge des troubles du sommeil. Les données démographiques, les facteurs de risque cardiovasculaire et l’ECG de repos ont été pris en compte afin de rechercher un lien entre la durée du QRS et l’existence d’un SAOS. L’index d’apnées et d’hypopnées (IAH) a été positivement corrélé à la durée de l’intervalle QRS (r = 0,141, p = 0,03). Trois groupes de patients ont été constitués en fonction de l’IAH exprimé en évènements par heure: (1) < 5 (n=61) ; (2) 5-29 (n=104) ; (3) > 30 (n=55). La comparaison intergroupe a révélé que la durée moyenne du QRS augmentait significativement (p=0,001) en fonction de la sévérité du SAOS (respectivement, 85 ± 9,5; 89 ± 11,9 et 95 ± 19,9 ms, dans les 3 groupes). Un QRS ≥ 100 ms a été le fait de 12, 7 % des patients atteints d’un SAOS sévère (IAH> 30), versus 0 % dans le reste de l’échantillon (p<0,0001). Cette association est restée significative même après un ajustement statistique qui a pris en compte l’âge, l’ethnie et les facteurs de risque cardiovasculaire, mais seulement chez les sujets de sexe féminin. Il existe donc bien une association entre le SAOS et la durée de l’intervalle QRS, notamment dans les formes sévères de la maladie. Cette anomalie électrocardiographique pourrait favoriser la survenue de troubles du rythme dans un tel contexte, mais il faut reconnaître que sa signification est loin d’être univoque face à un nombre élevé de facteurs de confusion potentiels. Dr Philippe Tellier Gupta S et coll. : Association between QRS Duration and Obstructive Sleep Apnea. J Clin Sleep Med. 2012 ; 8:649-54.
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22 janvier 2013 2 22 /01 /janvier /2013 07:53
L’aspirine, futur traitement adjuvant du cancer colorectal ? Publié le 03/01/2013 L'effet protecteur de l'aspirine dans la survenue des cancers colorectaux (CCR) est attesté par plusieurs études contrôlées, observationnelles et randomisées. Il est également possible que l'aspirine agisse, une fois le cancer déclaré, comme traitement adjuvant. Cet effet thérapeutique sur la survie d'un CCR, en utilisation prolongée après le diagnostic, serait le fait d'une inhibition de la croissance tumorale et d'une induction de l'apoptose des cellules cancéreuses par l'aspirine qui bloquerait la voie effectrice du gène codant le phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K), acteur important de la cancérogenèse, et inhiberait aussi la prostaglandine-endopéroxydase synthétase 2 (PTGGS2), plus connue sous le nom de cycloexogénase 2. Or, des mutations du gêne PIK3CA sont présentes dans environ 15 à 20 % des CCR. Dans un article récent du N Engl J Med, X. Liao et coll. ont publié les résultats d'une étude précisant les relations entre prise d'aspirine à long terme, caractère muté ou sauvage de la mutation PIK3CA et survie du CCR. Leur travail a été mené à partir de 2 cohortes importantes, la Nurses' Health Study qui enrôla 121 000 infirmières en 1976, et la Health Professionnals Follow up Study qui inclua 51 000 professionnels de santé masculins en 1986. Issus de ces 2 cohortes, 964 patients furent sélectionnés, pour lesquels on disposait d'une information pertinente à la fois sur l'état de la mutation PIK3CA de leur tumeur colique, et sur leur consommation d'aspirine, tant avant qu'après le diagnostic, et enfin, sur leur suivi carcinologique jusqu'au décès ou à la fin de l'étude en janvier 2011. Tous les participants avaient donné leur consentement par écrit. Les raisons de la prise régulière d'aspirine à dose standard ou à faible dose étaient diverses : céphalées, arthrites et autres douleurs musculo squelettiques, maladies cardiovasculaires. La moyenne du suivi était de 153 mois (104-195). L'étude génétique a été menée par polymerase chain reaction, après extraction de l'ADN, par séquençage de PIK3CA (exons 9 et 20). Furent également étudiées les mutations KRASS et BRAF, l'instabilité microsatellite et furent pratiquées des analyses pour diverses méthylations, détection de PTGS2 et du phospho AKT. Le calcul statistique fut effectué dans un second temps, sans sous groupes d'études prédéfinis. La même proportion (17 %) de tumeurs PIK3CA mutées fut retrouvée chez les participants qui, préalablement, avaient consommé de l'aspirine à long terme (70/413) et chez ceux qui n'en avaient pris qu'une fois le diagnostic de CCR posé (91/551). Point essentiel, chez les patients dont la tumeur était mutée, la prise régulière d'aspirine après le diagnostic fut associée à une survie spécifique notablement plus longue (RR [risque relatif] = 0,18 ; p < 0,0001) et à une survie globale également plus prolongée (RR = 0,54 ; p = 0,01). A l'opposé, les patients dont la tumeur était restée sauvage n'eurent aucune modification de leur mortalité spécifique (RR = 0,95 ; p = 0,76). De part les effectifs relativement réduits, il ne put être mis en évidence aucun effet dose du salicylé. Parmi les 90 participants dont la tumeur présentait la mutation mais qui ne consommèrent pas d'aspirine après le diagnostic de CCR, on nota 25/90 décès (26 %) à 5 ans. Il n'y eut que 3 décès sur 62 (2 %) dans le groupe muté ayant pris de l'aspirine pendant une longue période. Dans le groupe " tumeur sauvage", la mortalité à 5 ans fut identique, de l'ordre de 17 %, avec ou sans prise d'aspirine une fois le CCR déclaré. Une analyse de sensibilité ne prenant en compte que les stades précoces à l'exclusion des stades IV donna des résultats identiques. On ne décela non plus aucun effet imputable à la prise de salicylés avant le diagnostic. Des publications antérieures avaient révélé une réduction de la mortalité spécifique par l'aspirine en cas de positivité de PTGS2. Il est de fait probable que l'action bénéfique de l'aspirine soit renforcée dans les tumeurs à la fois PIK3CA mutées et PTGS2 positives, mais cette hypothèse ne put être démontrée de par la faiblesse des échantillons de malades. Ni la présence d'une instabilité micro satellite, ni celle de l'expression du phospho ATK ne modifièrent les résultats obtenus. De même, il fut impossible de mettre en évidence une différence d'activité de l'aspirine en fonction de la topographie de la tumeur sur le colon alors même que la mutation PIK3CA augmente en fréquence depuis le rectum jusqu' au colon ascendant. Enfin, la prise concomitante d'anti-inflammatoires non stéroïdiens ne parut non plus avoir d'effet significatif. En conclusion, de manière très significative, la prise régulière d'aspirine après le diagnostic de cancer colorectal est associée à une prolongation notable de la survie en cas de mutation PIK3CA ; cet effet pouvant être encore plus prononcé dans les tumeurs PIK3CA mutées et PTGS2 positives. Ainsi, dans l'avenir, l'analyse de la mutation PIK3CA pourra peut être devenir un biomarqueur de l'efficacité de l'aspirine comme traitement adjuvant des CCR. Ces résultats préliminaires doivent toutefois à l'évidence être complétés par des études indépendantes de grande ampleur. Il est remarquable que la prise d'aspirine avant le diagnostic ne modifie en rien ces données, ce qui infirme l' hypothèse que l'aspirine puisse agir sur un certain sous type de cancers indolents à évolution lente. Il est aussi notable que la même proportion de tumeurs mutées, de l'ordre de 17 %, ait été retrouvée dans les 2 groupes. Il apparaît donc que c' est la seule prise régulière d'aspirine une fois le diagnostic posé qui ralentirait la progression de la maladie néoplasique en cas de tumeurs PIK3CA mutées. En adjuvant, l'efficacité thérapeutique de l'aspirine parait d'autant plus importante que les tumeurs expriment à la lois la mutation et la positivité PTGS2, témoignant ainsi d'une diaphonie entre les deux voies d'expression. Plusieurs points forts de ce travail doivent être mentionnés. Il a concerné des participants ayant pris régulièrement de l'aspirine, tant avant qu'après le diagnostic de cancer. Tous étaient des professionnels de santé, donc avec une adhérence au traitement et une transmission de l'ensemble des données les concernant fiables. A l'inverse, aucune information n'a été possible sur l'utilisation concomitante d'une éventuelle chimiothérapie ni sur le nombre de récidives loco régionales avec ou sans prise d'aspirine. Ainsi apparaît-il que la prise régulière d'aspirine après un diagnostic de CCR est associée de manière très significative à la prolongation de la survie en cas de tumeurs présentant la mutation PIK3CA, qu'il y ait eu ou non prise d'aspirine avant le diagnostic de cancer. L’étude de cette mutation pourrait donc servir utilement de biomarqueur afin de préciser l'intérêt éventuel de l'aspirine en traitement adjuvant des CCR. Dr Pierre Margent Liao X et coll. : Aspirin use, tumor PIK3CA mutation and colorectal-cancer survival. N ENGL J MED 2012 ; 367 : 1596-606.
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22 janvier 2013 2 22 /01 /janvier /2013 07:51
Une supplémentation en multivitamines pour prévenir le cancer ? Publié le 03/01/2013 Plus d'un tiers des adultes nord- américains prennent régulièrement des préparations associant vitamines et oligo-éléments, moins dans un but nutritionnel qu'afin de prévenir un cancer. Jusqu'à ce jour toutefois, des études observationnelles de longue durée n'avaient pas permis de retrouver un lien entre prise de multivitamines et prévention des cancers dans la population générale en bonne santé. La Physicians' Health Study II (PHS II) est un essai randomisé, mené à grande échelle, en double aveugle contre placebo qui s'est donné pour objectif de préciser le rôle d’une complémentation multivitaminique dans la prévention primaire (et secondaire) des cancers, les effets d’une telle supplémentation dans la survenue des événements cardiovasculaires, des troubles visuels et du déclin cognitif ayant fait l’objet de publications séparées. Elle a concerné 14 641 médecins nord américains de sexe masculin, âgés de 50 ans ou plus, y compris ceux ayant des antécédents de cancer, d'infarctus myocardique ou d'accident vasculaire cérébral. Près de 15 000 médecins américains de plus de 50 ans Les participants à PHS II, après avoir donné leur accord, ont été randomisés en bloc de 16, avec stratification en fonction de l'âge (par tranches de 5 ans), des antécédents néoplasiques ou cardiovasculaires et d'un éventuel traitement précédent par béta-carotène, administré dans le cadre d'un essai antérieur dénommé PHS I. Neuf pour cent d'entre eux avaient un cancer à l'entrée dans l'étude (à l'exclusion des cancers cutanés non pris en compte sauf les mélanomes). Le suivi a été de 11,2 ans en moyenne (10,7-13,3). Le critère principal d'évaluation était le nombre des cancers incidents durant l'étude (hormis les cancers cutanés non mélanocytaires). Les critères secondaires, pré définis lors de la conception de PHS II, étaient le nombre des cancers secondaires, leur répartition par site spécifique, prostate ou colorectum notamment. Tous les cancers épithéliaux ont été inclus, à l'exclusion des lymphomes et des leucémies. Du fait du grand nombre de cancers de la prostate dépistés précocement grâce au dosage de l'antigène prostatique spécifique (PSA), l'analyse a été double, à la fois globale, puis après exclusion des cancers prostatiques. En ce qui concerne l’apparition de nouveaux cancers, l’analyse a pris en compte tous les participants. Par contre, pour un cancer donné, les sujets avec des antécédents cancéreux de même type n'étaient pas inclus dans les calculs statistiques. Toutes les analyses ont été effectuées en intention de traiter. Enfin, une étude additionnelle a tenté de séparer un éventuel effet précoce, dans les 2 à 5 ans après le début de l'apport multivitaminique d'un effet à plus long terme. L'âge moyen des 14 641 médecins ainsi randomisés dans PHS II était de 64,3 ans (9,2); leur indice de masse corporel s'établissait à 26,0 (3,6) ; 40 % étaient d'anciens fumeurs, 9,6 % des fumeurs encore actifs. Conséquence d’une participation fréquente à l'étude antérieure PHS I, 77,4 % d'entre eux prenaient de l'aspirine en prévention. Neuf pour cent avaient des antécédents de cancer et 5,1 % un passé cardiovasculaire. Durant l'essai, l'adhésion au protocole a été, dans l'ensemble, très satisfaisant, encore respectivement à 67,5 et 67,1 % à 8 ans. Au cours du suivi sont survenus 2 669 cancers dont 1 373 cancers de la prostate et 210 cancers colorectaux. La mortalité globale s’est située à 18,8 % dont 5,9 % de cause néoplasique. Réduction modeste mais significative de l’incidence des cancers sous supplémentation Les résultats de PHS II ont été les suivants. Pour le critère d'évaluation principal, on a noté une réduction modeste mais significative de l'incidence de l’ensemble des nouveaux cancers en cas de prise quotidienne de compléments multivitaminiques sur une longue période (risque relatif RR à 0,92; p = 0,04). Dix-sept nouveaux cancers sont apparus pour 1 000 sujets- années sous multivitamines versus 18,3 sous placebo. Il n’a, par contre, pas été constaté d’effet significatif pour un site particulier, notamment pour la prostate (RR 0,98; p = 0,70), ni le colorectum (RR = 0,89; p = 0,39). La mortalité globale est restée inchangée, respectivement à 4,9 et 5,6 décès pour 1 000 participants-années (RR =0,8; p =0,071). En seconde analyse, il n’a pas été non plus observé de différence entre survenue précoce, dans les 2 à 5 ans et survenue plus tardive du nombre de cancers. Ni l'âge des patients, ni leur style de vie ou leurs habitudes alimentaires, ni enfin la prise préalable de vitamine C, E ou de béta-carotène n'ont eu d’influence sur les résultats. Il faut à l’inverse noter qu’un apport multivitaminique est apparu plus efficace chez les 1 212 participants qui avaient déjà eu un cancer (RR = 0,73; p = 0,02 ), témoignant ainsi d'un probable bénéfice en prévention secondaire. Durant le suivi, il n’a pas été rapporté d'effets secondaires particuliers imputables à la supplémentation bien que les allocataires du traitement parussent signaler plus de rashs cutanés et de saignements mineurs. Ainsi ressort-il de ce vaste essai randomisé contre placebo, mené à long terme chez plus de 10 000 médecins américains d'âge moyen ou avancé que l'apport de multivitamines pendant plusieurs années a un effet modeste mais significatif, avec une baisse de l'ordre de 8 % sur l’incidence des cancers sans qu'il soit possible de la rapporter à un site donné, prostate ou colorectal notamment. Cet effet est apparu plus net en prévention secondaire, chez les participants qui étaient déjà porteurs d'un cancer à l'entrée dans l'essai qu'en prévention primaire. Des résultats contradictoires Ces résultats s'opposent à ceux publiés dans des études antérieures. Ainsi, dans les années 1980, sur une population de plus d’un million d'américains adultes, la Cancer Prevention Study II n'avait décelé aucun bénéfice en cas de supplémentation vitaminique. De même, la Women' s Health Initiative, menée chez plus de 160 000 femmes suivies en moyenne pendant 8 ans, n'avait montré aucune relation patente entre apport de compléments multivitaminiques et survenue de cancers du sein ,du côlon ou d'autres localisations. Bien plus, ils sont en contradiction majeure avec ceux d'un travail suédois ayant porté sur plus de 35 000 femmes qui, lui, retrouvait une surmortalité de 19 % à 10 ans liée à la prise de polyvitamines. Plus récemment, une méta-analyse effectuée à partir de 8 essais randomisés a également été dans l’incapacité de démonter un effet bénéfique d'une supplémentation par acide folique et vitamine B dans la prévention des cancers. Mêmes constatations en ce qui concerne l'étude SU VI MAX (Supplémentation Vitaminique et Minéraux Anti Oxydants). La force de l’essai PHS II réside dans la longue durée de l'étude et du suivi ainsi que de la grande adhésion au traitement durant toute la durée du protocole, liée au fait que les participants étaient eux-mêmes des médecins d'âge moyen ou avancé. À l'inverse, en corollaire, ce travail n'a pas concerné des individus plus jeunes ou d'origine ethnique plus variée. Enfin, il reste toujours envisageable qu'une étude encore plus longue puisse conduire à des résultats différents. En conclusion, l'essai PHS II tend à monter un bénéfice modeste mais significatif de l'apport d'une supplémentation vitaminique de longue durée face au risque de survenue de cancers chez des hommes d'âge moyen ou avancé. Dr Pierre Margent Michel J Gaziano et coll. : Multivitamins in the prevention of cancer in men. The Physicians' health Study II randomized controlled trial. JAMA, 2012; 308: E1- E9.
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22 janvier 2013 2 22 /01 /janvier /2013 07:51
Les médecins généralistes aussi efficaces que les cliniques de la mémoire Publié le 03/01/2013 Plusieurs pays européens ont adopté des stratégies spécifiques de prise en charge des démences. L’objectif était de sensibiliser le public et les professionnels et finalement d’améliorer le diagnostic et la prise en charge de ces maladies. Dans cette optique, des cliniques de la mémoire ont vu le jour. Ces cliniques, dont l’objectif initial était plutôt l’optimisation du diagnostic, ont, depuis les années 90, investi le champ de la thérapeutique et du suivi des patients diagnostiqués comme déments. Cet élargissement de leurs prérogatives a toutefois soulevé quelques questions, dont celle de l’efficacité des traitements. Une équipe hollandaise a comparé l’efficacité du traitement de la démence et de la coordination des soins, tels qu’ils sont pratiqués dans les cliniques de la mémoire, avec la prise en charge assurée par les médecins généralistes. Au total 175 patients ont été randomisés, 87 d’entre eux confiés à une clinique de la mémoire, 88 à leurs médecins généralistes. Après 12 mois de suivi, il est impossible de conclure que l’efficacité des cliniques de la mémoire est supérieure à celle des médecins généralistes en termes de qualité de vie des patients atteints de démence. L’analyse des résultats laisse toutefois apparaître un niveau d’anxiété plus bas chez les soignants s’occupant des patients suivis par les médecins généralistes. Notons que ce résultat va dans le même sens que ceux de l’étude française PLASA qui peinait récemment à montrer la supériorité en termes d’efficacité d’un plan spécifique d’aide et de soins sur le déclin intellectuel des patients atteints d’Alzheimer, par rapport aux soins dispensés classiquement. Les auteurs estiment que ce constat doit venir alimenter le débat sur la meilleure stratégie de prise en charge des patients récemment diagnostiqués comme déments. Un débat qui semble loin d’être clos. Dr Roseline Péluchon Meeuwsen EJ et coll. : Effectiveness of dementia follow-up care by memory clinics or general practitioners: randomised controlled trial. BMJ 2012;344:e3086 doi: 10.1136/bmj.e3086 http://www.bmj.com/highwire/filestream/584748/field_highwire_article_pdf/0.pdf
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22 janvier 2013 2 22 /01 /janvier /2013 07:49
Le dépistage du cancer du sein doit-il être abandonné ? Publié le 03/01/2013 Mettre en doute l'intérêt du dépistage systématique du cancer du sein par mammographie était un tabou il y a encore 10 ans, et tout particulièrement en France. Mais depuis quelques années de nombreuses publications, pour la plupart émanant de pays nordiques ou anglo-saxons, ont suscité des interrogations sur l'opportunité de cette mesure dite de santé publique. Dernière en date de ces études choc, celle que vient de publier le New England Journal of Medicine qui jette à nouveau un pavé dans la marre. Il ne s'agit pas cette fois d'un essai randomisé comparant populations dépistées et non dépistées ou d'une méta-analyse comme récemment dans le Lancet, mais d'une étude épidémiologique d'un concept relativement simple. Un travail portant sur 10 % de la population américaine durant 30 ans Archie Bleyer et coll. se sont basés pour ce travail sur le réseau SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results) qui regroupe des informations médicales sur environ 10 % de la population des Etats-Unis depuis 1973. Il a été ainsi tout d'abord possible de déterminer quelle était l'incidence "naturelle" du cancer du sein chez les femmes de plus de 40 ans avant tout dépistage organisé par mammographie (c'est à dire avant le milieu des années 80 et plus précisément entre 1976 et 1978). Une fois cette mesure réalisée, les auteurs ont pu, année après année, calculer la variation d'incidence de ce cancer par rapport à l'état basal en distinguant les tumeurs dépistées à un stade précoce (y compris les carcinomes canalaires in situ) qui sont la cible du dépistage et celles diagnostiquées à un stade tardif (définies par une extension régionale ou des métastases à distance). Les résultats sont présentés sur les courbes ci-dessous. Seuls 8 cancers dépistés chez 100 000 femmes auraient évolué défavorablement Il apparaît au premier coup d'œil que l'augmentation des cancers dépistés à un stade précoce après 40 ans (qui était attendue) n'a pas entrainé une baisse équivalente des néoplasies diagnostiquées à un stade tardif. Ainsi l'incidence des stades précoces est passée de 112/100 000 et par an à 234/100 000 (soit une augmentation de 122/100 000) alors que dans le même temps l'incidence des stades tardifs n'a diminué que de 102 à 94/100 000 par an (soit une réduction de 8 cas pour 100 000 par an). Si l'on admet que l'incidence "naturelle" du cancer du sein n'a pas varié durant ces décennies, en toute logique, seuls 8 des 122 cancers supplémentaires dépistés pour 100 000 femmes et par an étaient "destinés" à évoluer vers un stade tardif. En d'autres termes il y a eu 114 sur-diagnostics pour 100 000 femmes par an (soit pour les Etats-Unis plus de 70 000 chaque année et 31 % des cancers du sein diagnostiqués). Le dépistage ne serait pas le premier responsable de la baisse de mortalité par cancer du sein Un taux d'incidence "naturelle" du cancer du sein stable étant un élément déterminant du raisonnement, Archie Bleyer et coll. ont refait leurs calculs en tenant compte d'hypothèses dans lesquelles l'incidence "naturelle" augmentait de 0,25 à 0,50 % par an. Mais même dans ces hypothèses le nombre de sur-diagnostics restait très élevé et dépassait dans le cas le plus extrême 50 000 par an pour l'ensemble du pays. Il faut ajouter que certains éléments plaident pour une relative stabilité de l'incidence "naturelle" de la maladie: - le fait que chez les femmes de moins de 40 ans (non soumises au dépistage) l'incidence annuelle du cancer du sein a peu augmenté sur la période (environ 0,25 % par an); - la constatation d'une absence d'augmentation de l'incidence des cancers du sein diagnostiqués au stade métastatique durant la période d'étude. Malgré ces données globalement très négatives sur l'impact du dépistage, les partisans de cette mesure pourraient souligner que la mortalité par cancer du sein a fortement décru depuis sa mise en œuvre (de 28 % aux Etats-Unis). Les auteurs répondent par avance à cet argument en indiquant que, selon eux, le dépistage ne serait au mieux responsable que d'une petite part de cette baisse de mortalité, l'essentiel étant lié aux progrès des traitements. Ils n'en veulent pour preuve que la grande stabilité de l'incidence des cas diagnostiqués au stade métastatique et par la baisse plus importante encore de la mortalité par cancer du sein observée chez les femmes de moins de 40 ans non soumises au dépistage (- 42 %). Pour eux il faut également tenir compte du fait que d'une façon générale, plus les traitements sont efficaces (ce qui est le cas dans cette pathologie) moins le dépistage précoce peut avoir d'intérêt, tout au moins en termes de réduction de la mortalité. Gageons toutefois que ce travail ne manquera pas d'être contesté notamment parce que les auteurs ont ajusté certaines des données en fonction de l'impact potentiel des traitements hormonaux substitutifs entre 1990 et 2005 et que ce type d'ajustement est nécessairement imprécis. Réévaluer la politique de dépistage systématique Pour Archie Bleyer et coll. en termes de santé publique la cause semble donc entendue, leur travail confirmant d'ailleurs les résultats de certaines études randomisées comme celle de Malmö qui avait montré qu'un quart des tumeurs dépistées étaient des sur-diagnostics. S'ils admettent qu'à l'échelle individuelle il est impossible, avec les moyens actuels, de déterminer si un cancer dépisté est ou non un sur-diagnostic, ils soulignent qu'il faut garder à l'esprit que nous avons en revanche la certitude que tous les sur-diagnostics vont subir des examens et des traitements inutiles par chirurgie, radiothérapie, hormonothérapie, chimiothérapie (plus ou moins combinées). Au total en l'absence d'un essai randomisé récent, reflétant l'efficacité des thérapeutiques actuelles, on peut lire entre les lignes que pour Bleyer et coll., à l'échelle collective, on ne peut plus conseiller le dépistage systématique comme il est pratiqué aujourd'hui dans de nombreux pays. Et à l'échelle individuelle il n'est pas possible de répondre avec pertinence à la question d'une femme qui demanderait: "Dois-je me faire dépister? ". Un débat national sur ce thème s'impose. Dr Anastasia Roublev Bleyer A et coll.: Effect of three decades of screening mammography on breast-cancer incidence. N engl J Med 2012; 367: 1998-2005.
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