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29 mars 2013 5 29 /03 /mars /2013 07:06
Les chercheurs new-yorkais ont utilisé des cellules immunitaires génétiquement modifiées pour traiter des patients adultes atteints de leucémie lymphoblastique aiguë. (professeurs Sadelain et Brentjens Memorial Sloan-Kettering Cancer Center.) La thérapie cellulaire contre la leucémie aiguë de l'adulte Mots clés : cancer, leucémie, Infographie Des chercheurs ont réussi à soigner des patients adultes en leur injectant leurs propres cellules immunitaires modifiées. Parmi les cancers du sang de l'adulte, les leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL) sont les plus sévères: difficiles à traiter, leur taux de rechute est important. Pour les patients en récidive, le pronostic à court terme est alors très peu favorable. Les résultats publiés récemment dans la revue Science Translational Medicine par une équipe du centre de recherche sur le cancer «Memorial Sloan-Kettering» (New-York) pourraient ouvrir des perspectives de traitement pour les formes les plus réfractaires de ce type de leucémie. La thérapie cellulaire développée par l'équipe des professeurs Sadelain et Brentjens a en effet permis pour la première fois de faire reculer la maladie chez trois patients adultes atteints d'une forme résistante de LAL. En décembre dernier, le cas d'une petite fille de 7 ans, Emily Whitehead en rémission après un traitement novateur, avait suscité beaucoup d'espoir pour les malades atteints de LAL. L'originalité de cette thérapie résidait dans l'utilisation des cellules immunitaires de la malade, prélevées, modifiées génétiquement puis réinjectées. «C'est une sorte de reprogrammation du système immunitaire, explique le Pr Mauricette Michallet, chef du service d'hémato-oncologie de l'hôpital Lyon-Sud. Alors que les cellules immunitaires n'arrivent pas à faire face aux cellules cancéreuses, la modification génétique leur apporte de nouvelles compétences et les rend aptes à défendre l'organisme contre le cancer.» Le principe de cette thérapie cellulaire date de plusieurs années déjà mais c'était la première fois que la technique montrait son efficacité dans un cas de leucémie aiguë. Les chercheurs new-yorkais ont utilisé une technique de thérapie cellulaire similaire mais cette fois-ci chez des patients adultes. Si la LAL est une leucémie beaucoup plus rare chez les adultes que chez les enfants, elle se traite aussi beaucoup moins bien. «Pour les patients qui n'entrent pas en rémission après la première ou la deuxième chimiothérapie, le pronostic est souvent peu favorable, précise le Pr Michel Sadelain, responsable de l'essai clinique. Et le taux de patients qui n'entrent pas en rémission, même après une greffe, reste élevé.» Seuls trois des cinq patients participant à l'essai new-yorkais ont vu leur état de santé s'améliorer après la thérapie cellulaire. Mais pour le Pr Edgardo Carosella, chef du service de recherche en hémato-immunologie à l'hôpital Saint-Louis, ces résultats constituent une avancée importante. «Il faut bien sûr rester prudent face à une étude préliminaire comme celle-ci. Mais si les résultats étaient confirmés sur d'autres patients, ce serait un véritable espoir pour développer de nouveaux traitements contre les leucémies aiguës réfractaires», explique-t-il. Michel Sadelain souligne la rapidité avec laquelle la thérapie cellulaire a agi. Pour le patient le plus gravement atteint il a suffi de huit jours pour que les cellules cancéreuses ne soient plus détectables. Le Pr Sadelain ajoute que «contrairement aux chimiothérapie, ce traitement ne détruit pas les autres cellules de la moelle - à l'exception des lymphocytes B - ce qui permet une bien meilleure récupération». Le premier patient ayant bénéficié de cette thérapie est toujours en rémission depuis 24 mois. Plusieurs années à attendre Les experts s'accordent sur le fait que cette thérapie cellulaire est une approche complexe, individualisée et qu'il serait sans doute difficile de la développer à grande échelle. Le Pr Carosella ajoute que ce traitement peut présenter des effets secondaires qui restent encore à déterminer: «le bénéfice d'une telle thérapie cellulaire pourrait être malgré tout intéressant car elle s'adresse à des patients pour lesquels d'autres traitements ont été peu inefficaces.» Les chercheurs soulignent la nécessité de poursuivre leurs investigations pour améliorer et apprendre à mieux maîtriser ce type de thérapies. Il faudra encore plusieurs années, et surtout d'autres résultats concluants, avant que ces traitements soient opérationnels et applicables en clinique. Les médecins insistent donc sur le fait qu'aujourd'hui les patients atteints de LAL n'ont d'autre recours que la greffe de moelle osseuse et que le nombre de donneurs reste insuffisant. L'Agence de la biomédecine, qui a lancé ce lundi la huitième Semaine nationale de mobilisation pour le don de moelle osseuse, rappelle que chaque année, ce sont environ 2000 patients qui ont besoin d'une greffe. Or il est très difficile de trouver un donneur compatible. L'objectif de l'Agence de la biomédecine serait de recruter cette année 18.000 nouveaux donneurs pour mieux répondre aux besoins des malades, en espérant atteindre 240.000 donneurs inscrits sur le registre France Greffe de Moelle avant 2015. Ils sont aujourd'hui un peu plus de 200.000. Par Stéphany GardierService le 28/03/2013
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28 mars 2013 4 28 /03 /mars /2013 07:37
La mesure de la « charge infectieuse » établie par l’association de 5 sérologiesd’agents pathogènes très communs comme les virusHerpès, serait prédictive de façon indépendante, des performances cognitives. L’idée d’une piste infectieuse aux démences n’est pas nouvelle, mais le lien toujours aussi difficile à établir. Des recherches fondamentales ont montré que l’inflammation déclenchée par les agents infectieux joue un rôle dans les accidents vasculaires cérébraux d’origine ischémique,l’athérosclérose et les démences. Virus et bactéries envahissent la paroi des vaisseaux, provoquent la libération de cytokines, agissent sur le métabolisme lipidique et, finalement, génèrent un dysfonctionnement vasculaire. Mille six cent soixante-cinq patients inclus Une équipe de cliniciens américains coordonnée par le Dr Mira Katan(département de Neurologie, New York) qui publient leur travail dansNeurology*, a émis l’hypothèse selon laquelle un état infectieux chronique lié à la présence de plusieurs agents infectieux déjà été associés à une augmentation du risque d’AVC et de maladied’Alzheimer, pourrait également être en cause dans la survenue d’une démence. L’étude s’est appuyée sur une cohorte existante, la NOMAS (NorthernManhattan Sudy) : les auteurs ont sélectionné les patients indemnesd’AVC pour lesquels ils disposaient de sérologies et de tests cognitifs, en particulier le MMSE (Mini-Mental Test Examination) à l’inlusion et le TICS-m durant le suivi. Les tests étaient réalisés annuellement pendant 8 ans. Mille six cent soixante-cinq patients ont été inclus : âge moyen 69 ans, 65 % de femmes, 58 % d’origine Hispanique, et dont le MMSE se situait en moyenne à 27 ; 5 sérologies (ELISA) étaient disponibles : Chlamydiapneumoniae, Helicobacter pylori, Cytomégalovirus, Herpes SimplexVirus 1 et 2 et regroupées en un seul résultat, l’IB (pour infectiousburden), correspondant en quelque sorte à une charge infectieuse. Plus l’IB augmente, plus le score MMSE baisse Dans l’analyse statistique non ajustée, plus l’IB augmente, plus le scoreMMSE baisse (p‹0,001). Après ajustement statistique sur les facteurs de risque vasculaire pouvant biaiser les résultats, la corrélation est moindre (p = 0,06), mais persiste. Les sujets qui avaient l’IB le plus haut avaient un risque de démence augmenté de 25 % comparativement aux IB les plus bas. Le lien est plus marqué chez les femmes, avec un niveau d’éducation faible, et sédentaires. En revanche, l’IB n’est pas associé avec le déclin cognitif au cours du temps. Enfin, les résultats sont les mêmes lorsque l’IB ne prend en compte que les sérologies virales. Les auteurs prudents admettent quelques limites sur l’interprétation de leurs résultats et s’abstiennent de mentionner un lien causal. Les analyses sérologiques sont en faveur d’infections anciennes, survenues avant le déclin cognitif. L’index IB ne varie pas selon le génotype APOEqui prédispose à l’Alzheimer et les associations ne se modifient pas au cours du temps ce qui semble en faveur du rôle des infections anciennes, contractées dans l’enfance. Il y a donc quelques domaines à éclaircir avant de traiter préventivement le risque d’AVC et de démence par des agents anti-infectieux. ›Dr ANNE TEYSSÉDOU-MAIRÉ 27/03/2014 Infectious Burden and Cognitive Function. Neurology, 26 Mars
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27 mars 2013 3 27 /03 /mars /2013 08:25
Un petit robot humanoïde nommé Nao a été utilisé avec succès pour focaliser l’attention d’enfants atteints d’autisme. Il ne peut remplacer un thérapeute mais il semble un outil supplémentaire pour essayer d’atténuer les symptômes de ce trouble, comme le déficit de l’attention conjointe. L’heure est à la robotique. La preuve avec le salon Innorobo qui se tenait à Lyon entre le 19 et le 21 mars, et qui mettait à l’honneur les machines qui feront peut-être notre quotidien dans un avenir pas si lointain. Parmi les exposants, on note la présence de l’entreprise françaiseAldebaran Robotics. Elle est venue y présenter son bébé, nommé Nao. Ce petit robot de 58 centimètres de haut est équipé de deux caméras, de quatre micros ou encore de capteurs tactiles ou sensibles à la pression. Il pourrait être utilisé pour favoriser le rapport entre l’Homme et la machine à différents niveaux, et notamment pour aider les enfants autistes. C’est en tout cas dans ce but que des chercheurs américains de l’université Vanderbilt (Nashville, Tennessee) ont amélioré cet humanoïde. Avec succès d’ailleurs, comme ils l’expliquent dans la revue Neural Systems and Rehabilitation. Des robots appréciés des enfants autistes Les troubles du spectre autistique, que l’on résume souvent sous le terme « autisme », se caractérisent par divers symptômes ayant trait à des difficultés dans les relations sociales ou dans l’attention. Ainsi, les enfants autistes ne réussissent généralement pas les exercices standard d’attention conjointe, quand un thérapeute invite le jeune patient à focaliser son regard sur un objet en particulier, alors qu’un jeune du même âge ne souffrant pas de ce trouble du développement réussit sans problème. Lors de ces tests, le thérapeute demande verbalement à l’enfant de regarder par exemple en direction d’une télévision qui diffuse un dessin animé. Si le jeune autiste ne réussit pas, alors on réitère la demande en ajoutant le geste à la parole, en pointant l’écran du doigt. Pour que l’exercice soit un succès, le thérapeute doit donc solliciter l’attention de son patient, ce qui n’est pas toujours une mince affaire. Cependant, des expériences ont montré que les enfants autistes portaient beaucoup d’intérêt aux robots. Ces objets animés qui parlent et agissent peuvent-ils aider le thérapeute dans sa démarche ? L'autisme est un trouble du développement. Pour mieux atténuer les symptômes, il faut agir le plus tôt possible. Thérapies par l’électronique Le robot Nao a été équipé d’une architecture un peu plus sophistiquée par rapport au modèle de base, avec une structure nommée ARIA (Adaptive Robot-Mediated Intervention Architecture) par les scientifiques américains. L’humanoïde est placé sur une table, en face de la chaise où l’enfant est assis. Tout autour, des écrans diffusent des dessins animés, et deswebcams, pointées vers la chaise, servent à déterminer les mouvements de la tête du sujet afin d’évaluer la direction de son regard. Pour les y aider, l’enfant porte une casquette de baseball équipée de Led, que l’ordinateursuivra plus simplement. Nao est programmé pour prononcer des phrases telles que « regarde là-bas » ou « participons encore un peu ». Ses mots sont associés à des gestes, identiques à ceux d’un thérapeute humain, comme le fait de pointer du doigt une direction. Nao, le robot qui focalise l’attention Pour tester l’efficacité de leur protocole, les auteurs de cette étude ont comparé le succès de l’Homme et de la machine sur une douzaine d’enfants de 2 à 6 ans, dont la moitié souffrait d’autisme. Les participants du groupe témoin manifestaient davantage d’attention à l’expérimentateur humain que les autistes, d'après le temps de regard que chaque enfant consacrait à son interlocuteur. En revanche, les deux lots manifestaient autant d’intérêt au robot. Ainsi, les auteurs ont montré que Nao pouvait de ce fait participer aux thérapies visant à améliorer le déficit d’attention conjointe constaté chez les enfants atteints de troubles du spectre autistique. En revanche, il n’est absolument pas question de remplacer les thérapeutes humains, qui adaptent bien mieux leur comportement au cas qu’ils ont face à eux que la machine. Désormais, les scientifiques envisagent de développer de nouveaux robots afin d’apporter des solutions nouvelles à d’autres symptômes de l’autisme, ayant des rapports avec l’apprentissage, le jeu ou le partage
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26 mars 2013 2 26 /03 /mars /2013 23:01
L'agent de la maladie de Lyme, une affection fatale si elle est soignée trop tard, échappe aux défenses immunitaires de l’hôte en substituant le manganèse au fer. Cette découverte pourrait conduire à de nouveaux moyens de traitement. Transmise par une morsure de tique, la maladie de Lyme, ou borréliose, est une maladie infectieuse causée par la bactérie Borrelia burgdorferi. Lorsqu’une tique contaminée infecte une personne, une rougeur peut apparaître autour de la piqûre et un traitement antibiotique est rapidement prescrit. Néanmoins, dans la moitié des cas, aucun signe d’alerte n’est visible, et la maladie se dissémine dans tout l’organisme. Cette propagation bactérienne aboutit à des complications au niveau des articulations et du système nerveux. Les tiques sont de plus en plus nombreuses : est-ce dû au réchauffement climatique ? Ou bien à l’augmentation du nombre de cervidés, qui sont les principaux animaux réservoirs de tiques ? Toujours est-il que la maladie de Lyme est en plein essor, au point de devenir la maladie vectorielle la plus fréquente dans l’hémisphère nord. Le diagnostic, de plus, n'est pas toujours facile. Le symptôme extérieur – rougeur au niveau de la piqûre, appelé érythème migrant – n'est pas toujours présent et la victime peut consulter un médecin longtemps après, pour un mal de tête par exemple. Dans une étude récente publiée dans le Journal of Biological Chemistry, une équipe de chercheurs américains de l’université du Texas à San Antonio s’est intéressée aux mécanismes de virulence de Borrelia burgdorferi, l’agent responsable de la maladie de Lyme. Leur étude montre que cette bactérie, contrairement à tous les êtres vivants connus jusqu’ici, pouvait vivre sans fer. La maladie de Lyme est transmise par des morsures de tique. Ces dernières sont logées dans les zones herbeuses et boisées, et sont susceptibles de mordre les promeneurs. Du manganèse pour la tique, à la place du fer Pourquoi une telle stratégie ? Chez les êtres vivants, le fer est un élément indispensable, car il intervient dans la fabrication des protéines. Profitant de cette nécessité, notre système immunitaire a développé un mécanisme qui, en cas d'infection, organise une carence en fer : une hormone du foie, l’hepcidine, empêche l’entrée de ce métal dans la circulation sanguine. Selon Valeria Culotta, directrice de ces travaux, « c’est l’une des raisons pour lesquelles nous nous sentons très faibles lorsque nous sommes malades. Cette stratégie permet de limiter l’accès des pathogènes au fer, et d’empêcher leur développement et leur survie. » Au cours de cette étude, l’équipe américaine a montré comment la bactérie responsable de la maladie de Lyme déjoue cette stratégie : en utilisant le manganèse et non le fer pour fabriquer ses protéines. Ainsi, contrairement aux autres pathogènes, Borrelia burgdorferi peut parfaitement se développer dans un environnement pauvre en fer. Cette bactérie échappe ainsi à ce mécanisme de défense par restriction de l’accès à cet élément. Pour le moment, seuls les antibiotiques sont utilisés dans le traitement de la maladie de Lyme. Bien qu’efficaces au cours de la première phase d’infection, ils ont peu d’effet lorsque l'infection est avancée. Ces nouveaux travaux encouragent le développement de nouveaux traitements contre la maladie de Lyme. Par Agnès Roux, Futura-Sciences Texte Anglais = A Manganese-rich Environment Supports Superoxide Dismutase Activity in a Lyme Disease Pathogen, Borrelia burgdorferi. AuthorsAguirre JD, et al. Show all Journal J Biol Chem. 2013 Mar 22;288(12):8468-78. doi: 10.1074/jbc.M112.433540. Epub 2013 Feb 2. Affiliation From the Department of Biochemistry and Molecular Biology, Johns Hopkins University Bloomberg School of Public Health, Baltimore, Maryland 21205. Abstract The Lyme disease pathogen Borrelia burgdorferi represents a novel organism in which to study metalloprotein biology in that this spirochete has uniquely evolved with no requirement for iron. Not only is iron low, but we show here that B. burgdorferi has the capacity to accumulate remarkably high levels of manganese. This high manganese is necessary to activate the SodA superoxide dismutase (SOD) essential for virulence. Using a metalloproteomic approach, we demonstrate that a bulk of B. burgdorferi SodA directly associates with manganese, and a smaller pool of inactive enzyme accumulates as apoprotein. Other metalloproteins may have similarly adapted to using manganese as co-factor, including the BB0366 aminopeptidase. Whereas B. burgdorferi SodA has evolved in a manganese-rich, iron-poor environment, the opposite is true for Mn-SODs of organisms such as Escherichia coli and bakers' yeast. These Mn-SODs still capture manganese in an iron-rich cell, and we tested whether the same is true for Borrelia SodA. When expressed in the iron-rich mitochondria of Saccharomyces cerevisiae, B. burgdorferi SodA was inactive. Activity was only possible when cells accumulated extremely high levels of manganese that exceeded cellular iron. Moreover, there was no evidence for iron inactivation of the SOD. B. burgdorferi SodA shows strong overall homology with other members of the Mn-SOD family, but computer-assisted modeling revealed some unusual features of the hydrogen bonding network near the enzyme's active site. The unique properties of B. burgdorferi SodA may represent adaptation to expression in the manganese-rich and iron-poor environment of the spirochete. PMID 23376276 [PubMed - in process] PMCID PMC3605662 [Available on 2014/3/22]
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23 mars 2013 6 23 /03 /mars /2013 16:43
Le bilan concernant les résidus médicamenteux qui pourraient se retrouver dans nos carafes d'eau a de quoi inquiéter.

Les médecins de l'Association santé environnement France (Asef) tirent le signal d'alarme à l'occasion de la Journée mondiale de l'eau qui aura lieu demain, vendredi 22 mars. Car l'augmentation régulière de la prise de médicaments - rien qu'en France, nous en avons consommé 3,12 milliards de boîtes en 2011 - ne serait pas sans risques pour notre environnement et pour notre santé. "Aujourd'hui, certaines études font le lien entre la présence de résidus médicamenteux dans l'eau potable, l'autisme et des troubles du comportement. D'autres ont montré des effets sur l'hermaphrodisme dans l'écosystème, les troubles de la reproduction ou encore la résistance bactérienne", affirme le Dr Pierre Souvet, le président de l'Asef. C'est pourquoi son association a voulu mesurer les dégâts réels liés à ce type de pollution et le faire savoir dans un livret qui sera diffusé demain. Leur but est, évidemment, de préserver la qualité de notre eau, si précieuse à la vie de toutes les espèces.

Ces spécialistes ont identifié plusieurs coupables. Car, de sa fabrication à sa destruction en passant par son utilisation, le médicament a maintes occasions de s'immiscer dans l'environnement. Il n'empêche, la première source de contamination viendrait de la population... Après avoir été ingéré, le produit se retrouve dans nos selles et nos urines pour aller ensuite dans les stations d'épuration. Malheureusement, ces dernières n'ont pas été conçues pour traiter ce type de pollution. Elles ne dégradent pas totalement ces molécules thérapeutiques, dont une partie rejoint nos rivières.

Conditionnement

Cependant, le véritable problème ne viendrait pas tant des médicaments ingérés que de ceux que l'on ne consomme pas... "En France, chaque année, sur des dizaines de milliers de tonnes de médicaments non utilisés, moins d'un quart est recyclé. Le reste est jeté à la poubelle, dans les éviers et même dans les toilettes !" regrette le Dr Patrice Halimi, secrétaire général de l'Asef. Parmi eux, on retrouve des antibiotiques, des antidépresseurs, des bêtabloquants, des anti-inflammatoires, des produits de contraste (utilisés en imagerie médicale) ou encore des contraceptifs.

Mais ce type de pollution n'est pas une fatalité, et tous les acteurs de la chaîne peuvent - doivent - agir. "Les médecins pourraient prescrire uniquement les produits nécessaires, les patients pourraient davantage ramener leurs médicaments en pharmacie, les stations d'épuration pourraient améliorer les procédés de traitement, et nous pourrions faire bien d'autres choses encore", explique le Dr Jean Lefèvre, membre actif de l'association. "Mais nous devons surtout réfléchir à une nouvelle façon de consommer pour traiter le problème à la source, en d'autres termes pour réduire le nombre de médicaments non utilisés." Cela pourrait passer, par exemple, par un conditionnement à l'unité pour que le pharmacien puisse délivrer le nombre exact de pilules, comprimés ou gélules. Une chose est sûre : il faut repenser notre mode de consommation de médicaments pour limiter la pollution.
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23 mars 2013 6 23 /03 /mars /2013 16:11
L’administration d’antipsychotiques (AP) atypiques chez des patients déments doublerait presque leur risque de mortalité. Quels sont les effets des AP chez les sujets entrant en institution avec une fracture de hanche, fréquemment compliquée d’un syndrome confusionnel ? Entre 2000 à 2007, 77 759 sujets de 65 ans et plus, bénéficiaires de Medicare ont quitté un service de soins aigus pour un établissement d’hébergement pour personnes âgées dépendantes (11 119 EHPAD américains concernés) avec un diagnostic de fracture de hanche sans comorbidité. Le diagnostic de confusion éventuelle a été fait par une version du CAM (Confusion Assessment Method) adapté aux EHPAD, renseignée par 9 données du dossier médical. Les activités de la vie quotidienne (AVQ) et la prise d’AP dans les 7 jours précédant l’enquête ont été évaluées. Les hommes et les résidents cognitivement plus atteints se sont révélés plus à risque de prescription d’AP. Les résidents sous AP présentaient plus de difficultés dans les AVQ et recevaient davantage de médicaments. Une confusion ou un syndrome confusionnel incomplet ont été diagnostiqués chez environ 10 % des sujets de la cohorte. Cinq pour cent des sujets indemnes de signes de confusion recevaient un AP : leur risque de réhospitalisation et de décès était accru (odds ratio 1,28), leur durée de séjour augmentée, leur récupération fonctionnelle réduite, leur chance de réintégrer leur domicile diminuée de 32 %. Les différences d’évolution en fonction de la prise d’AP ou non s’estompaient avec l’augmentation du score de confusion. En cas de « sub syndrome », l’utilisation d’AP était associée avec une moindre probabilité de retour à domicile. Dans les confusions avérées l’évolution n’était pas influencée par l’administration d’AP : cette prise en charge ne procurait donc pas de bénéfice. Les modalités de l’étude n’ont n’a pas permis de déterminer si certaines molécules, dosages ou durées de traitement avaient un impact particulier et l’influence d’un état prédémentiel n’a pu être complètement exclue. Cependant, il semble que l’emploi d’AP est associé à une issue moins favorable chez les sujets institutionnalisés non confus souffrant d’une fracture de hanche. Le traitement par AP des sujets confus ne génère, lui, pas d’amélioration. La responsabilité des AP dans les conséquences néfastes constatées doit être précisée. Dr Anne Bourdieu Jung HY et coll. : Antipsychotic use in nursing home residents admitted with hip fracture. J Am Geriatr Soc., 2013; 61: 101-106
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23 mars 2013 6 23 /03 /mars /2013 16:09
Le cancer du sein est le plus fréquent des cancers féminins et la première cause de mortalité spécifique. L'appréciation de son évolutivité et de la réponse aux traitements anti tumoraux est fondamentale. Elle passe habituellement par l'imagerie médicale et le suivi de marqueurs bio tumoraux, notamment du CA 15-3 dont la sensibilité n'excède pas 60 à 70 % en cas d'évolution métastatique. De pratique plus récente, la numération des cellules tumorales circulantes (CTC), en règle par Cell Search System, apporte une sensibilité de 65 %; un taux élevé de CTC étant, par ailleurs, un facteur de mauvais pronostic. Des fragments d'ADN circulant porteurs d'altérations séquentielles spécifiques, ou ADN tumoral circulant (ADN tc) peuvent être décelés dans la fraction acellulaire du sang. De fait, les techniques modernes de séquençage permettent l'identification rapide d'altérations génomiques chez un individu donné, rendant possible une surveillance spécifique de l’ADN tc. De L’ADN tumoral circulant détecté chez 30 patientes Dans un travail publié récemment dans le New England Journal of Medecine, S J Dawson et collaborateurs se sont attachés à corréler l'évolution de la masse tumorale appréciée à l'aide du dosage de l'ADN tc aux renseignements fournis par les autres biomarqueurs (CA 15-3 et CTC) et aux données de l'imagerie médicale, essentiellement scannographiques. Il s'agit d'une étude prospective mono centrique auprès de patientes porteuses d'un cancer du sein en progression métastatique, sous chimiothérapie, qui, toutes, avaient donné leur consentement écrit. Sur un collectif de 52 malades, il a été possible chez 30 d'entre elles de mettre en évidence des altérations génomiques, permettant un suivi de l'ADN tc. Le séquençage tumoral, à partir de biopsies mammaires, a été réalisé par amplification de séquences profondes de mutations ponctuelles portant sur les gènes PIK3CA et TP 53 ou par étude de l'ensemble du génome avec analyse des réarrangements non présents sur l'ADN constitutif. Parallèlement était pratiqué un dosage du CA 15-3 et une numération des CTC. La sensibilité de chacune des 3 techniques a été appréciée à l'aide d'une méthode de ré échantillonnage, dite méthode boot strapping modifiée. Les données biologiques étaient également confrontées à celles fournies par l'imagerie. Chez 25 des 52 patientes, la technique utilisée a été celle du séquençage profond des mutations ponctuelles de PIK3CA et de TP53. Chez 9 autres, ce fut celle de l'ensemble du génome permettant, dans 8 cas sur 9, d'identifier des variants somatiques structurels. Ceux-ci ont été isolés 5 fois, sans mutations profondes simultanées. Chez les 3 autres, la détection conjointe de mutations profondes et de variants structurels a permis une comparaison entre les 2 méthodes Dix-neuf fois sur 30, un test par PCR digitale a été effectué, à partir de 97 échantillons plasmatiques. De l'ADN tc a été détecté chez 95 % des malades (18/19) et dans 82 % des échantillons (80/97). La technique de séquençage ciblé a été utilisée chez les 11 autres patientes avec un taux de réussite sur les prélèvements de 80 % (35/44). Lorsque les 2 techniques étaient possibles chez une même femme, la concordance a été excellente. Globalement, l'extraction d'ADN tc a été possible chez 29 des 30 patientes du collectif (97 %), à partir de 115/141 échantillons (82 %). Le taux moyen était de 150 copies amplifiées par millilitre de plasma. Chez une seule malade, il a été impossible de mettre en évidence de l'ADN tc. Il s'agissait d'une patiente dont la masse tumorale était très faible, constituée d'une seule adénopathie médiastinale de petit volume et non évolutive. Lorsque les 2 techniques ont été réalisées chez une même femme, la cinétique de réponse sous traitement a été identique, même s'il existait des évolutions clonales hétérogènes avec présence, dans le plasma, de mutations dominantes. Il a aussi été noté des mutations nouvelles, inconnues des archives d'ADN tumoral mammaire. Une meilleure sensibilité que le taux de CA 15-3 et le nombre de cellules tumorales circulantes Chez 27 patientes, totalisant 114 échantillons, on a pu comparer les taux de CA 15-3 et d'ADN tc. Le CA 15-3 était élevé chez 21 des 27 malades (78 %) pour une positivité de 62 % des dosages (71/114). Dans le même temps, on notait une positivité dans 26/27 cas (96 %) pour l'ADN tc, avec 82 % sur les échantillons (96/114). Dans 23 des 43 résultats négatifs avec une élévation du CA 15-3 non significative, la présence d'ADN tc a été retrouvée. La sensibilité de son dépistage est donc de 85 %, face à 59 % pour le CA 15-3, soit une différence très significative de 26 % (CI allant de 11 à 37 pour un p< 0,001). La comparaison ADN tc vs CTC a été possible dans 30 observations, totalisant 126 échantillons de plasma. La présence de CTC à un taux > 1 cellule/7,5 ml de sang, était notée dans 87 % des cas (20/30). Pour 60 % de ceux-ci, le taux était supérieur à 5 cellules/7,5 ml. Pour l'ADN tc, le taux de détection s'est élevé à 97 % (29/30) et à 84 % dans les échantillons (106/126). Dans 66 % des cas où la recherche de CTC était négative, on a retrouvé néanmoins de l'ADN tumoral. Ainsi, la sensibilité du dosage d'ADN tc a été de 90 % vs 65 % pour la numération des CTC, soit un gain de sensibilité de 25 % (intervalle de confiance : 13-37, p < 0,002). En moyenne, le nombre de copies d'ADN a été 133 fois plus élevé que celui des CTC. Sous chimiothérapie, la concordance entre évolution de l'ADN plasmatique et réponse thérapeutique a été jugée très bonne dans 95 % des cas avec une réactivité également supérieure à celle des autres biomarqueurs. Dans le cas contraire de progression néoplasique, la corrélation a été de 85 %, face à 37 % pour le comptage des CTC et de 50 % pour le dosage du CA 15-3. Chez seulement 2 patientes du collectif, il a été impossible de retrouver une corrélation entre taux d'ADN circulant et progression du cancer. Sur le plan pronostique, un taux élevé d'ADN tc a été corrélé de manière très significative (p < 0, 001) à une évolution péjorative. Cette corrélation a été plus lâche pour les CTC (p =0,03) et non retrouvée pour le suivi du CA 15-3. En résumé, au cours de la surveillance des cancers du sein métastasés, le dosage de l'ADN tumoral circulant apporte une meilleure sensibilité que le suivi des autres biomarqueurs, une dynamique de réponse plus grande et un meilleur parallélisme avec l'évolution de la masse tumorale. Ce monitorage peut, dans nombre de cas, être effectué de manière plus simple que l'étude du génome complet par l'identification de mutations ponctuelles ciblées de PIK3CA et de TP 53. Ainsi, selon les propos mêmes des auteurs de la publication, le dosage de l'ADN tc constitue-t-il une véritable " biopsie liquide", hautement sensible et spécifique dans la surveillance des cancers du sein métastatiques et dans l'appréciation de la réponse à la chimiothérapie. Dr Pierre Margent Dawson S J et coll. : Analysis of Circulating Tumor DNA to Monitor metastatic Breast Cancer. N Engl J Med., 2013; publication avancée en ligne le 15 mars.
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19 mars 2013 2 19 /03 /mars /2013 08:21
Anne Prigent rappelle que « la dépression est une maladie qui se soigne. [...] Mais dans 20 à 30% des cas, cette dépression résiste aux antidépresseurs ». Le Pr Jean-Pierre Olié, psychiatre à l’hôpital Sainte-Anne (Paris), précise que « chez ces patients, […] nous cherchons une stratégie d’optimisation des antidépresseurs en associant un autre médicament. Cela peut être du lithium, des hormones thyroïdiennes ou encore des neuroleptiques atypiques ». ’« une synthèse de plusieurs études cliniques, publiée sur le site de Plos One Medicine, s’est intéressée aux neuroleptiques atypiques. Ces médicaments se révèlent modérément efficaces sur les symptômes de la dépression et c’est au prix d’effets secondaires importants (prise de poids, sédation…). Un résultat que les psychiatres tiennent à nuancer ». Le Pr Chantal Henry, psychiatre au CHU Albert-Chenevier de Créteil, remarque ainsi que « les antipsychotiques ont leur place dans certains types de dépressions » et « raconte avoir vu des dépressifs revivre grâce à ces molécules ». Le Pr Pierre-Michel Llorca, psychiatre au CHU de Clermont-Ferrand, note quant à lui que « la dépression est une constellation hétérogène ». Anne Prigent souligne donc qu’« il est difficile de déterminer à l’avance quelle personne va réagir positivement à une stratégie thérapeutique donnée et, jusqu’à présent, ces traitements sont administrés de façon plus ou moins empirique ». Le Pr Henry précise toutefois : « Nous allons progresser sur ce sujet car nous avons lancé de grandes études de cohorte qui vont nous permettre d’affiner les caractéristiques cliniques des dépressions ». « cette connaissance de la maladie devient indispensable lorsque l’on sait qu’en 2020, pour l’OMS, elle sera la pathologie la plus invalidante dans le monde, après les troubles cardiaques », ajoutant qu’« en France, chaque année, 3 millions de personnes sont terrassées par la dépression, principalement des femmes ». Anne Prigent évoque cependant « le paradoxe français : nous nous déclarons d’humeur morose, nous consommons toujours trop de psychotropes, principalement des benzodiazépines, mais nous ne nous soignons pas lorsque nous sommes dépressifs ». « Le sentiment d’être assez «fort» pour surmonter ces difficultés, la crainte de ce que penserait l’entourage, la peur d’être hospitalisé, la peur de l’éventuel traitement autant de raisons pour ne pas faire appel aux médecins ». De son côté, le Pr Michel Lejoyeux, psychiatre à l’hôpital Bichat (Paris), remarque que « les critères objectifs de la dépression ne sont pas assez acceptés en France. Nous finissons par passer à côté, par ne pas chercher le diagnostic ». Anne Prigent ajoute qu’« il est souvent plus facile et moins coûteux pour le médecin traitant de prescrire un médicament. Face à une dépression sévère, le traitement par antidépresseur ne se discute pas. Ces médicaments vont mettre plusieurs semaines avant d’agir sur les symptômes. Un peu de patience est donc nécessaire avant de décréter que la dépression fait de la résistance ». Le Pr Lejoyeux note que « si le patient ne répond pas au traitement, soit il ne prend pas correctement son antidépresseur, soit il n’est pas dépressif et souffre d’autre chose ». « dans la majorité des cas, les antidépresseurs vont aider à restaurer le fonctionnement normal du sommeil, de l’appétit, à retrouver l’initiative, une perception positive de la vie… […] Impossible cependant de prédire qui rechutera ou entrera en résistance ».
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19 mars 2013 2 19 /03 /mars /2013 07:56
La vitamine D jouerait un rôle dans la pathogénie de la neuropathie diabétique Le rôle de la vitamine D a été longtemps confiné à l'homéostasie phosphocalcique. Ce temps est révolu et il est désormais clair que celle-ci agit au niveau de nombreux organes-cibles. Les études menées chez l'animal, dans divers modèles de diabète, suggèrent que les analogues de la vitamine D peuvent stimuler la production du NGF (nerve growth factor). Ce dernier est nécessaire au développement et à la survie de certains neurones sympathiques et sensoriels. La prévalence de la carence en vitamine D est en outre élevée au cours du diabète de type 2, au point qu'il est tentant d'y voir un prélude à la neuropathie diabétique (ND) au travers d'un déficit potentiel en NGF. Les résultats de deux études, dont l'une randomisée, tendent à étayer cette hypothèse. Une troisième étude, de type cas-témoins celle-là, apporte sa contribution. Elle a consisté à comparer la fréquence de la carence en vitamine D chez 210 patients atteints d'un diabète de type 2 compliqué ou non d'une ND et, de ce fait, répartis en deux groupes (respectivement ND+, n = 87 et ND-, n = 123). Les symptômes neurologiques ont été pris en compte au moyen de scores cliniques spécifiques, cependant que la vitesse de conduction nerveuse était systématiquement mesurée au niveau des membres. Les taux sériques moyens de vitamine D se sont avérés plus bas dans le groupe ND+ (36,9 ± 39,9 versus 58,32 ± 58,9 nmol?l dans le groupe ND-). La prévalence de la carence vitaminique a été estimée à 81,5 % dans le groupe ND+, vs 60,4 % dans l'autre groupe (p<0,05). Des corrélations significatives (p<0,05) ont été en outre établies entre les taux de vitamine D et ceux des variables biologiques suivantes : cholestérol total, LDL-cholestérol et rapport microalbuminurie/créatinine urinaire. Par ailleurs, une analyse par régression logistique binaire a montré que la ND était significativement associée au déficit en vitamine D, l'odds ratio correspondant étant en effet de 3,47, après prise en compte des facteurs de confusion potentiels suivants : ancienneté du diabète, HbA1c et LDL-cholestérol. L'association entre la carence en vitamine D et la prévalence de la ND semble indéniable, mais il est clair que le lien de causalité reste à établir. Certes, il existe d'ores et déjà une étude randomisée qui va dans ce sens au travers de résultats significatifs. Si elle démontre que l'administration locale de la dite vitamine est à même de réduire les symptômes de la ND, il faut maintenant s'assurer qu'un traitement per os est capable de freiner ou de retarder l'apparition de cette complication redoutable de la maladie diabétique. Shehab D et coll. : Does Vitamin D deficiency play a role in peripheral neuropathy in Type 2 diabetes? Diabet Med., 2012; 29: 43-49. 18/03/13 Dr Philippe Tellier
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16 mars 2013 6 16 /03 /mars /2013 16:09
En Août 2010, des cas de narcolepsie étaient signalés en Finlande et en Suède et un lien possible établi avec la vaccination contre la grippe A/H1N1 2009 par le vaccin adjuvé par AS03. Un suivi de cohorte rapportait en Finlande un risque de narcolepsie 13 fois supérieur après la vaccination, chez les enfants de 4 à 19 ans, les symptômes étant apparus pour beaucoup dans les 3 mois suivant la vaccination et pour presque tous dans les 6 mois. Aucun autre pays européen ni le Canada ne relevait une telle association. S ‘agissait-il alors d’une spécificité des pays scandinaves ? La réponse à cette question nous est donnée par une étude réalisée en Angleterre. Il s’agit d’une analyse rétrospective. Les auteurs ont relevé tous les cas de narcolepsie chez les enfants de 4 à 18 ans, dont les premiers symptômes sont apparus depuis janvier 2008, soit au total 75 cas de narcolepsie avérés dont les antécédents vaccinaux et le statut d’appartenance à un groupe à risque étaient connus. Onze enfants avaient été vaccinés par le vaccin adjuvé par AS03 avant l’apparition de la maladie, dont 7 dans les 6 mois précédents. Les auteurs estiment l’augmentation du risque à 14,4 (odds ratio ; intervalle de confiance à 95% : 4,3 à 48,5) après une vaccination à une date indifférente, et à 16,2 (3,1 à 84,5) après la vaccination dans les 6 mois précédant l’apparition des troubles. Ce résultat est conforme au risque relatif de 13 constaté par l’étude finlandaise. Selon les auteurs, le risque peut être estimé entre 1 pour 57 500 et 1 pour 52 000 doses. Ces données devront être réévaluées après un suivi prolongé. Les auteurs n’excluent ni la possibilité d’un « surdiagnostic » créé par une sorte d’effet d’annonce des alertes suédoise et finlandaise, ni un « sousdiagnostic », le délai étant toujours assez long entre l’apparition des premiers symptômes et le diagnostic de narcolepsie. Certains patients dont les symptômes seraient apparus en 2010 et 2011 pourraient ainsi ne pas avoir été encore diagnostiqués. A la suite des premiers signalements suédois et finlandais, l’Agence européenne du médicament avait modifié les indications d’utilisation de ce vaccin. Mais le premier suspect de cet effet secondaire est l’adjuvant AS03 et la question reste posée de son utilisation pour la fabrication d’autres vaccins anti-grippe. Dr Roseline Péluchon Miller E et coll. : Risk of narcolepsy in children and young people receiving AS03 adjuvantedpandemic A/H1N1 2009 influenza vaccine: retrospectiveanalysis BMJ 2013; 346: f794. doi: 10.1136
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