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11 novembre 2014 2 11 /11 /novembre /2014 09:59
La maladie de Lyme et le syndrome du post-traitement de la maladie de Lyme: la maladie négligée dans notre propre arrière-cour. Auteurs Crowder LA1, Yedlin VA2, Weinstein ER3, Kortte KB4, Aucott JN5. Journal De la santé publique. 2014 septembre; 128 (9): 784-91. doi: 10.1016 / j.puhe.2014.06.016. Epub 2014 le 9 septembre. Résumé OBJECTIFS: Une enquête a été développée pour évaluer l'expérience et les opinions sur le syndrome de la maladie de Lyme et de post-traitement la maladie de Lyme (PTLDS) entre les facultés de la santé publique. Aucune des enquêtes précédentes de facultés de santé publique n'ont été retrouvées dans la littérature. ÉTUDE: Ceci est une étude transversale de membres du corps professoral de l'école de santé publique visant à mesurer les connaissances et l'expérience avec la maladie de Lyme et PTLDS l'aide d'un instrument de sondage en ligne. Méthodes: Les participants ont été recrutés en utilisant toutes les adresses des membres du corps professoral e-mail disposition du public dans tous les 50 écoles accréditées de la santé publique aux États-Unis. RÉSULTATS: Le taux de réponse de 15% a été observée pour l'enquête. 50% des répondants venaient d'états en situation d'endémie de Lyme. Moins de 5% des membres du corps professoral se disent experts dans Lyme ou PTLDS. Beaucoup de membres du corps professoral ont connu quelqu'un avec la maladie de Lyme ou PTLDS, mais quelques-uns avaient été eux-mêmes amenés à faire un diagnostic. La plupart croient que PTLDS peut être sévère et chronique, et n'est pas facile à traiter, et ne se résout pas d'elle même, mais des incertitudes persistent sur son étiologie. La plupart des répondants estiment également que l'incidence de la maladie de Lyme va augmenter et que plus l'éducation est nécessaire. CONCLUSIONS: La nécessité d'une meilleure compréhension et communication présente une opportunité pour la recherche en santé publique et l'éducation dans la maladie de Lyme et les séquelles de PTLDS. Copyright © 2014 La Société royale pour la santé publique. Publié par Elsevier Inc. Tous droits réservés.
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11 novembre 2014 2 11 /11 /novembre /2014 09:52
La lutte contre la maladie de Lyme. Auteurs Hovius JW1, Sprong H. Informations sur l'auteur Journal Ned Tijdschr Geneeskd. 2014; 158: A7986. Article en néerlandais. Résumé - La prévalence des tiques semble avoir augmenté avec le temps, et le nombre de patients atteints de la maladie de Lyme aux Pays-Bas est également en augmentation.- la maladie de Lyme et d'autres maladies transmises par les tiques doit maintenant attirer une grande attention.- Plusieurs initiatives nationales à différents niveaux sont actuellement en cours, dans le but de supprimer la maladie de Lyme et de fournir de meilleurs soins pour les patients avec des indications d'avoir ces diseases.- Une approche plus uniforme entre les différents centres de traitement, la recherche conjointe et l'expansion de l'éducation et de la formation continue pour les médecins et le public pourrait conduire à de nouvelles améliorations. PMID 25248736 [PubMed]
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11 novembre 2014 2 11 /11 /novembre /2014 09:47
Etude sur le traitement antibiotique prolongé et empirique en cas de maladie de Lyme persistante. Etude Européenne (PLEASE) - conception d'un essai contrôlé randomisé de traitement antibiotique prolongé chez les patients présentant des symptômes persistants attribués à la borréliose de Lyme. Auteurs Berende A, Ter Hofstede H, Donders A, van Middendorp H, R Kessels, Adang E, Vos FJ, Evers A, Kullberg B. Journal BMC Infect Dis. 16 octobre 2014; 14 (1): 543. [Epub ahead of print] Résumé Background La borréliose de Lyme est une infection transmise par les tiques potentiellement grave causée par Borrelia burgdorferi, et peut provoquer une maladie inflammatoire multi-système. L'incidence a augmenté, tout comme le nombre de patients présentant des symptômes persistants attribués à Borrelia. Ces symptômes, aussi appelés syndrome de la maladie de Lyme, après la suite d'un érythème migrans ou d'autres manifestations de Lyme, une douleur, la fatigue et des troubles cognitifs. La durée optimale du traitement de ces symptômes est un sujet de controverse. L'étude PLEASE est conçue pour déterminer si un traitement antibiotique prolongé conduit à une meilleure issue pour le patient que traitement sans antibiotiques. Méthodes standards PLEASE est une étude en double-aveugle, randomisée et contrôlée par placebo. Sur la base d'analyse puissante et pour compenser la perte éventuelle de suivi, un minimum de 255 patients présentant des symptômes persistants borréliose-attribué sont inclus. Ces symptômes sont soit (a) le temps lié à un érythème migrans ou une borréliose symptomatique sans preuve du contraire, ou (b) accompagné par un B. burgdorferi IgG ou IgM immunoblot positif. Tous les patients reçoivent un traitement par ceftriaxone pendant deux semaines. Les patients sont ensuite répartis de façon aléatoire (rapport 1: 1: 1) à l'insu de traitement suivi par voie orale pendant 12 semaines, avec (I), la doxycycline, (II) la clarithromycine combiné avec l'hydroxychloroquine, (iii) un placebo. Le principal résultat est la composante physique Sommaire Score (PCS) de la RAND-36 l'état de santé Inventaire (RAND SF-36) à la semaine 14. Les critères secondaires incluent les aspects physiques et mentaux de la qualité de vie liée à la santé (évaluée par les échelles de la RAND SF-36), la fatigue, l'évaluation neuropsychologique, l'activité physique, et de l'article coût-effectiveness. Discussion Nous avons décrit le contexte et les questions de conception du protocole de l'étude PLEASE Les résultats de cette étude peuvent fournir la preuve de la justification de prescription et de façon prolongée d'un traitement antibiotique . Trial registrationClinicalTrials.gov: NCT01207739, Pays-Bas de première instance Registre: NTR2469.
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11 novembre 2014 2 11 /11 /novembre /2014 09:35
La maladie de Lyme au Canada: Pleins feux sur les enfants. Auteurs Onyett H; Société canadienne de pédiatrie, maladies infectieuses et Comité sur l'immunisation. Journal Paediatr Child Health. 2014 août; 19 (7): 379-88. Article en anglais, français. Résumé La maladie de Lyme, une infection transmise par les tiques est la plus courante au Canada et sur la plupart des États-Unis, est causée par la bactérie Borrelia burgdorferi. Le pic d'incidence de la maladie de Lyme est chez les enfants de cinq à neuf ans et les personnes âgées (de 55 à 59 ans d'âge). Les bactéries sont transmises par la piqûre de tiques infectées tridactyles de l'espèce Ixodes. Les principaux hôtes de tiques à pattes noires sont les souris et autres rongeurs, de petits mammifères, les oiseaux (qui sont des réservoirs pour B burgdorferi) et le cerf de Virginie. La Répartition géographique des tiques Ixodes est en pleine expansion au Canada et un nombre croissant de cas de la maladie de Lyme sont signalés. Le présent point de pratique passe en revue l'épidémiologie, la présentation clinique, le diagnostic, la gestion et la prévention de la maladie de Lyme, avec un accent particulier sur les enfants.
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11 novembre 2014 2 11 /11 /novembre /2014 09:29
Lithium améliore les comportements autistiques induits par l'isolement néonatale chez le rat. Auteurs Wu X1, Y1 Bai, Tan T1, Li H1, Xia S2, Chang X2, Z2 Zhou, Zhou W1, Li T1, Wang yt3, Dong Z1. Journal Avant Behav Neurosci. 26 juin 2014; 8: 234. doi: 10,3389 / fnbeh.2014.00234. eCollection 2014. Résumé L'Isolement néonatal est un modèle largement accepté pour étudier les changements de comportement à long terme produits par les événements précoces de la vie. Cependant, on ne sait pas si l'isolement néonatal peut induire des comportements autistiques, et si oui, si le traitement pharmacologique peut les surmonter. Ici, nous avons montré que les rats nouveau-nés soumis à des isolements individuels de leur mère et pendant 1 h par jour à partir de 1-9 jours après la naissance présentaient des symptômes autistiques comme des déficits sociaux apparents, le comportement répétitif excessive de l'auto-toilettage, et l'augmentation de l'Anxiété et de la dépression induisant des comportements -comme testés chez les jeunes adultes (42-56 jours après la naissance) par rapport aux témoins élevés en situation normale. En outre, ces changements de comportement ont été accompagnées d'une altération de la neurogenèse de l'hippocampe et de réduire le taux de excitateurs / transmissions synaptiques inhibitrice, comme reflété par une augmentation du courant postsynaptique inhibiteur spontanée (sIPSC) et un courant postsynaptique excitateur spontanée normale (sEPSC) dans le pyramidal hippocampique CA1 neurone. Plus important encore, l'administration chronique de lithium, un stabilisateur de l'humeur utilisé en clinique, les comportements néonataux ont été complètement surmontés et Lithium a restauré la neurogenèse de l'hippocampe chez l'adulte ainsi que l'équilibre entre excitation et inhibition des activités à des niveaux physiologiques. Ces résultats indiquent que l'isolement néonatal peut produire des comportements autistiques, et le lithium peut être un agent thérapeutique potentiel contre les troubles du spectre autistique (TSA) au cours du développement.
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11 novembre 2014 2 11 /11 /novembre /2014 09:16
Le traitement d'un trouble autistique grave chez un enfant avec Naltrexone dans une forme de suspension buvable. Auteurs Desjardins S1, Doyen C, Contejean Y, K Kaye, Paubel P. Journal Encéphale. 2009 avril; 35 (2): 168-72. doi: 10.1016 / j.encep.2008.01.004. Epub en juillet 2008 7. L'article en français. Résumé CONTEXTE CLINIQUE: L'autisme est un trouble du développement qui est généralement diagnostiquée dans la petite enfance. Selon la CIM-10 critères, l'autisme peut être caractérisée par des retards dans les compétences linguistiques, par l'interaction sociale avec facultés affaiblies, la communication verbale ou non-verbale et par répétitif, stéréotypé ou strictement réglementé les activités et les intérêts. Les causes de l'autisme ne sont pas encore élucidés, mais la génétique et l'environnement semblent jouer un rôle dans 10 à 25% des cas d'autisme. Plusieurs anomalies biochimiques, comme la déplétion en derotonine, en carhecholamines, et des systèmes opioïdes ont été rapportées. Le traitements de l'autisme est conçus pour traiter les symptômes, et les médicaments peuvent être associés à des interventions psycho-éducatives et environnementales. En général, les médicaments qui sont actuellement utilisés ne sont pas destinés à l'autisme, et doivent être utilisés avec précaution et choisis en fonction du type et de l'intensité des symptômes. Le médicament le plus commun se compose de thérapies psychotropes par l'administration de dopaminergique et / ou antagonistes des récepteurs sérotoninergiques (halopéridol, la rispéridone, la clomipramine). Plusieurs médicaments, tels que les anxiolytiques (buspirone), des stabilisateurs de l'humeur (lithium, valproate de sodium), des vitamines (vitamines B6, B12) ou antagonistes opioïdes (naltrexone) peuvent être prescrits, en seconde intention, en cas de troubles graves du comportement. La prescription d'antagonistes des opiacés est basée sur l'implication possible d'un trouble du système opioïde observé dans certains cas. Néanmoins, plusieurs études cliniques montrent un efficacité variable. La naltrexone est un antagoniste compétitif des récepteurs opioïdes OPRM1, OPRD1 et OPRK1. En France, ce médicament est prescrit pour le traitement des dépendances opioïde et dépendance à l'alcool. En outre, plusieurs études décrivent naltrexone comme un traitement possible des enfants autistes dans les cas de trouble du développement et de l'hyperactivité. CAS CLINIQUE: Dans le service de Psychopathologie de l'enfant et de l'adolescent. Département de l'Hôpital Sainte-Anne, les enfants autistes bénéficient d'un programme de traitement multidisciplinaire qui inclut parfois l'administration de médicaments psychotropes. L'un de ces enfants s'est présenté avec un trouble autistique sévère selon l'échelle d'évaluation de l'autisme de la petite enfance (CARS). Compte tenu de la CIM-10, il a bénéficié d'un programme pluridisciplinaire, associant psychothérapie cognitive, rééducation psychomotrice, thérapie de la parole et l'intervention éducative. Cependant, les troubles du sommeil et de l'instabilité motrice persistante ont conduit à des prescriptions successives de plusieurs médicaments psychotropes. Le traitement initial par la thioridazine (de 10 mg par jour), suivie par propericiazine (2,5 mg par jour) amélioration du sommeil, mais n'a pas été efficace dans la réduction des comportements d'automutilation. Un nouveau traitement par rispéridone (à partir de 0,5 mg à 1,5 mg par jour) a donc été choisi; mais il a perdu son efficacité après cinq mois. Enfin, un anxiolytique (cyamémazine) et un thymorégulateur (valproate de sodium) ont été successivement essayé sans céder une amélioration clinique. En raison de la persistance des difficultés de communication, une grande instabilité, le comportement d'automutilation et heteroaggressiveness, le traitement par la naltrexone a ensuite été choisi avec le consentement des parents. En France, le chlorhydrate de naltrexone est uniquement disponible sous forme de comprimés (50 mg Nalorex et Revia 50mg), qui ne sont pas adaptés pour les enfants à la dose efficace. Par conséquent, une forme de suspension orale commercialisé en Espagne (Antaxone 50mg) a été importée, ayant obtenu de l'Afssaps (l'administration française du médicament) l'autorisation pour son utilisation temporaire. Les échelles Connors et Nisonger ont été utilisés comme mesures des résultats du changement des symptômes comportementaux. L'échelle de Conners est utilisé pour évaluer déficit de l'attention et de l'hyperactivité, alors que les analyses de l'échelle Nisonger compétences sociales et des troubles du comportement chez les enfants et les adolescents présentant un retard mental. Le début du traitement, à la dose de 1 mg / kg / jour, a conduit à une augmentation transitoire de comportement négatif. Cependant, une dose de 0,75 mg / kg par jour par la suite conduit à des améliorations significatives, comme le montre la mesure des résultats. Le comportement d'automutilation a complètement disparu. Certains effets indésirables ont été observés, à savoir sédation transitoire au début du traitement et de la constipation modérée. Conclusion: Ce cas clinique confirme que le traitement d'un trouble autistique grave chez les enfants en utilisant la naltrexone sous forme de suspension orale est une alternative thérapeutique potentiellement intéressant pour le traitement des symptômes comportementaux résistantes au traitement médicamenteux classique. PMID 19393386 [PubMed - indexé pour MEDLINE] Masson (France): Texte intégral Treatment of a serious autistic disorder in a child with Naltrexone in an oral suspension form. Authors Desjardins S1, Doyen C, Contejean Y, Kaye K, Paubel P. Author information Journal Encephale. 2009 Apr;35(2):168-72. doi: 10.1016/j.encep.2008.01.004. Epub 2008 Jul 7. Article in French. Affiliation Abstract CLINICAL BACKGROUND: Autism is a developmental disorder that is usually diagnosed in early childhood. According to ICD-10 criteria, autism can be characterized by delays in language skills, by impaired social interaction, verbal or non-verbal communication and by repetitive, stereotyped or severely restricted activities and interests. The causes of autism are not yet elucidated, but both genetics and environment seem to play a role in 10 to 25% of autism cases. Several biochemical abnormalities, such as impairment of serotoninergic, catecholinergic, dopaminergic, and opioid systems have been reported. Autism therapies are designed to treat symptoms, and medication can be associated with psychoeducational and environmental interventions. Generally, the medications that are currently used are not intended for autism, and must be used with caution and selected according to the type and intensity of symptoms. The most common medication consists of psychotropic therapies by administration of dopaminergic and/or serotoninergic receptor antagonists (haloperidol, risperidone, clomipramine). Several drugs, such as anxiolytics (buspirone), mood stabilisers (lithium, sodium valproate), vitamins (vitamins B6, B12) or opioid antagonists (naltrexone) can be prescribed, in second intention, in cases of severe behavioural disorders. The prescription of opioid antagonists is based on the possible implication of an opioid system disorder observed in some cases. Nevertheless, several clinical studies reveal its variable effectiveness. Naltrexone is a competitive antagonist of opioid receptors OPRM1, OPRD1 and OPRK1. In France, this drug is prescribed for treating opioid and alcohol dependence. Moreover, several studies describe naltrexone as a possible treatment of autistic children in cases of developmental disorder and hyperactivity. CLINICAL CASE: In the Child and Adolescent Psychopathology Department of Sainte-Anne's Hospital, autistic children benefit from a multidisciplinary treatment program that sometimes includes the administration of psychotropic medication. One of these children presented with a severe autistic disorder according to the Childhood Autism Rating Scale (CARS). Considering ICD-10 criteria, he benefited from a multidisciplinary program, associating cognitive psychotherapy, psychomotor rehabilitation, speech therapy and educational intervention. However, persistent sleep disorder and motor instability led to successive prescriptions of several different psychotropic drugs. Initial treatment by thioridazine (10mg per day) followed by propericiazine (2.5mg per day) improved sleep, but was not efficient in reducing self-mutilating behaviour. A new treatment by risperidone (from 0.5mg to 1.5mg per day) was therefore chosen; however it lost its efficacy after five months. Finally, an anxiolytic (cyamemazine) and a thymoregulator (sodium valproate) were successively tried without yielding any clinical improvement. Owing to the persistence of communication difficulties, major instability, self-mutilating behaviour and heteroaggressiveness, treatment with naltrexone was subsequently chosen with parental consent. In France, naltrexone hydrochloride is only available in tablet form (Nalorex 50mg and Revia 50mg), which is not adapted to children at the efficient dose. Consequently, an oral suspension form marketed in Spain (Antaxone 50mg) was imported, having obtained the Afssaps' (the French drug administration) authorisation for its temporary use. The Connors and Nisonger scales were used as outcome measures of behavioural symptom change. The Conners scale is used to assess attention deficit and hyperactivity, whereas the Nisonger scale analyses social skills and behaviour disorders in children and adolescents with mental retardation. The onset of treatment, at a dose of 1mg/kg/day, led to a transitory increase in negative behaviour. However, a dose of 0.75mg/kg per day subsequently led to significant improvements, as shown by outcome measurements. Self-mutilating behaviour disappeared completely. Certain side effects were observed, namely transitory sedation at the beginning of treatment and moderate constipation. CONCLUSION: This clinical case confirms that treatment of a serious autistic disorder in children using Naltrexone in oral suspension form is a potentially interesting therapeutic alternative for treating behavioural symptoms resistant to classical drug therapy. PMID 19393386 [PubMed - indexed for MEDLINE] Masson (France): Full text
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11 novembre 2014 2 11 /11 /novembre /2014 09:00
Etude préliminaire sur l'usage de lithium pour les symptômes de troubles de l'humeur chez les enfants et adolescents atteints de troubles du spectre de l'autisme. Auteurs Siegel M1, Beresford CA, Bunker M, M Verdi, Vishnevetsky D, Karlsson C, O Teer, Stedman A, Smith KA. Informations sur l'auteur Journal J Child Adolesc Psychopharmacol. 2014 septembre; 24 (7): 399-402. doi: 10,1089 / cap.2014.0019. Epub 2014 le 5 août. Résumé OBJECTIF: Les enfants atteints de troubles du spectre autistique (TSA) ont des taux plus élevés de troubles psychiatriques concomitants, y compris les troubles de l'humeur, de la population générale des enfants. Bien que les enfants atteints de TSA puissent éprouver de l'irritabilité (agression, l'automutilation, et crises de colère), une partie éprouvent également des symptômes typiques d'un trouble de l'humeur, tels que l'euphorie / élévation de l'humeur, la manie, l'hypersexualité, paranoïa, ou réduction du besoin de sommeil. Malgré l'efficacité établie de lithium pour contrôler les symptômes de troubles de l'humeur de la population neurotypique, le lithium a été rarement étudié chez les enfants atteints de TSA. MÉTHODES: Nous avons réalisé une étude rétrospective des dossiers de 30 enfants et adolescents atteints de TSA par le Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux, 4e éd, texte révisé (DSM-IV-TR) critères qui ont été prescrits lithium pour évaluer les symptômes cibles. , la sécurité et la tolérabilité. Clinical Global Impressions - Amélioration (CGI-I) Les notes ont été réalisées par deux pédopsychiatres certifiée du conseil d'administration, avec une expertise dans les TSA. Scores CGI-I ont été divisé en deux catégories «amélioré» (CGI-I score de 1 ou 2) ou "pas améliorée" (CGI-I marquer ≥3). Résultats: Quarante-trois pour cent des patients qui ont reçu lithium ont été classés comme «amélioré» sur la CGI-I. Soixante et onze pour cent des patients qui avaient deux ou plusieurs des symptômes de troubles de l'humeur de prétraitement ont été classés comme «amélioré». La présence de manie (p = 0,033) ou euphorie / élévation de l'humeur (p = 0,041) étaient les symptômes de prétraitement significativement associés à une "amélioration" de notation. Le niveau moyen de lithium dans le sang était de 0,70 mEq / L (SD = 0,26), et la durée moyenne de traitement par le lithium était de 29,7 jours (écart type = 23,9). Quarante-sept pour cent des patients ont été rapportés d'avoir au moins un effet secondaire, le plus souvent des vomissements (13%), tremblements (10%), la fatigue (10%), irritabilité (7%), et l'énurésie (7%). CONCLUSIONS: Cette évaluation préliminaire de lithium chez les enfants et adolescents atteints de TSA suggère que le lithium peut être un médicament d'intérêt pour ceux qui présentent deux ou plusieurs symptômes de troubles de l'humeur, en particulier la manie ou d'euphorie / élévation de l'humeur. Le taux d'effet secondaires relativement élevé doit mettre en garde, car la validité de ces résultats est limitée par la conception même de l'étude qui est rétrospective, et non contrôlée. De futures études de lithium dans une étude cette fois prospective avec des mesures de résultats thérapeutiques sensibles sont indiquées.
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11 novembre 2014 2 11 /11 /novembre /2014 08:41
Physiologie mitochondriale des troubles du spectre de l'autisme. RE Frye1 *, D Rossignol2 Auteurs affiliations (1) Hôpital Institut de recherche de l'Arkansas Children, Little Rock, AR, USA (2) Centre médical Rossignol, Irvine, CA, USA * Auteur correspondant Email: REFrye@uams.edu Résumé Introduction Des études récentes ont suggéré que la dysfonction mitochondriale est relativement courante chez de nombreux enfants atteints de troubles du spectre autistique (TSA) et semble être le trouble métabolique la plus répandu associée aux TSA. Cependant, la prévalence exacte de la maladie mitochondriale dans les TSA n'est pas claire et les critères classiques de diagnostic de la maladie mitochondriale dans les TSA semblent sous-estimer la prévalence réelle. En effet, la prévalence de biomarqueurs de la dysfonction mitochondriale et la fonction anormale d'électrons de la chaîne de transport semble être élevé dans les TSA. En outre, des études récentes ont permis de découvrir de nouvelles formes de dysfonctionnement mitochondrial dans les TSA qui ne peuvent pas être facilement reconnu par les critères diagnostiques classiques. Cette critique donne un bref aperçu de la fonction mitochondriale et son influence sur d'autres systèmes cellulaires dans le cadre de l'ASD. Le rôle de la mitochondrie dans la production d'énergie est complexe et lié à d'autres systèmes métaboliques. La production d'énergie mitochondriale est un résultat du cycle de l'acide tricarboxylique, l'oxydation des acides gras et la chaîne de transport d'électrons fonctionnant de concert. L'architecture unique de la mitochondrie facilite le fonctionnement de ces systèmes. La fonction et l'architecture de la mitochondrie pour produire de l'énergie avec une référence particulière à la source de biomarqueurs de dysfonctionnement mitochondrial est revue. Les fonctions non-énergétiques des mitochondries y compris tampon de calcium, la production de chaleur et l'apoptose sont décrites. Les interactions avec d'autres systèmes, y compris le métabolisme voie de porphyrine, le cycle de l'urée et le glutathion, sont également décrites, suivie d'une discussion de la régulation et le contrôle mitochondrial. Enfin, l'algorithme recommandé pour le diagnostic de troubles mitochondriaux chez les enfants autistes est discuté. Conclusion Le physiologie mitochondriale est très important dans la compréhension des anomalies physiologiques associés aux TSA. En fournissant des détails sur la fonction mitochondriale, cet examen critique a pour but de fournir une meilleure compréhension de l'importance des mitochondries car elle est liée aux TSA. Mitochondrial physiology and autism spectrum disorder RE Frye1*, D Rossignol2 Authors affiliations (1) Arkansas Children’s Hospital Research Institute, Little Rock, AR, USA (2) Rossignol Medical Center, Irvine, CA, USA * Corresponding author Email: REFrye@uams.edu Abstract Introduction Recent studies have suggested that mitochondrial dysfunction is relatively common in many children with autism spectrum disorder (ASD) and appears to be the most prevalent metabolic disorder associated with ASD. However, the exact prevalence of mitochondrial disease in ASD is not clear as the classic criteria for diagnosing mitochondrial disease in ASD appear to underestimate the true prevalence. Indeed, the prevalence of biomarkers of mitochondrial dysfunction and abnormal electron transport chain function appears to be high in ASD. In addition, recent studies have uncovered novel forms of mitochondrial dysfunction in ASD that may not be readily recognized by classic diagnostic criteria. This critical review provides a brief overview of mitochondrial function and its influence on other cellular systems in the context of ASD. The mitochondria’s role in producing energy is complex and linked to other metabolic systems. Mitochondrial energy production is a result of the tricarboxylic acid cycle, fatty-acid oxidation and the electron transport chain working in concert. The unique architecture of the mitochondria facilitates the function of these systems. The function and architecture of the mitochondria for producing energy with a special reference to the source of biomarkers of mitochondrial dysfunction is reviewed. Non-energy functions of the mitochondria including calcium buffering, heat production and apoptosis are outlined. Interactions with other systems, including the porphyrin pathway, urea cycle and glutathione metabolism, are also outlined, followed by a discussion of mitochondrial control and regulation. Finally, the recommended algorithm for the diagnosis of mitochondrial disorders in children with ASD is discussed. Conclusion The mitochondrial is critically important in understanding the physiological abnormalities associated with ASD. By providing details regarding mitochondrial function, this critical review aims to provide a better understanding of the importance of mitochondria as it is related to ASD. http://www.oapublishinglondon.com/article/433
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11 novembre 2014 2 11 /11 /novembre /2014 08:33
Les recherches sur le mode d'action du lithium et des thymostabilisateurs sont toujours très actives. Derrière, il y a la compréhension du mécanisme biologique de la régulation de l'humeur, un enjeu de taille, et il y a aussi le développement de nouveaux thymostabilisateurs, autre enjeu non négligeable. Thymostabilisateurs et inositol Même si elle est toujours sujette à de nombreuses discussions, la théorie de la déplétion en inositol est la théorie la plus largement acceptée pour expliquer l'effet thérapeutique du lithium. Selon cette théorie, le lithium bloquerait le cycle des phosphatidyl-inositol, ce qui aurait pour effet de diminuer l'accumulation de calcium dans la cellule ; cette diminution de calcium affaiblirait l'excitabilité cellulaire, l'effet du lithium étant finalement de réduire l'excitabilité cellulaire, c'est-à-dire la transmission neuronale, dans certaines structures clés du cerveau, clés parce qu'anormalement excitées, ou excitables, au cours des variations pathologiques de l'humeur. Bebchuk et Manji ont cherché à vérifier cette hypothèse in vivo, chez des maniaco-dépressifs. Il est en effet possible d'apprécier la teneur cérébrale en myo-inositol en utilisant la spectroscopie par résonance magnétique. Ils ont recherché, par cette technique, la concentration en myo-inositol dans les cortex frontal et occipital de patients bipolaires avant traitement, puis environ une semaine, et ensuite un mois, après le début du traitement. Ils ont observé que le myo-inositol est significativement et durablement diminué par le lithium dans le cortex frontal des patients, et pas dans leur cortex occipital. Ces résultats (qui sont différents de ceux que l'on observe chez l'animal, où la teneur en inositol ne change pas dans le cortex frontal, mais seulement dans l'hypothalamus, après lithium) demandent à être corrélés à l'amélioration clinique, ce que les auteurs se sont proposés de faire. Une autre équipe de chercheurs, Gomez et coll, ont utilisé une méthode très originale pour tester la sensibilité au lithium chez les malades bipolaires ; sachant que le cycle de l'inositol est le second messager des neurones olfactifs, ils ont prélevé des neurones olfactifs (biopsie très facile à faire dans la cavité nasale) chez des bipolaires et des contrôles, et ont testé l'effet du lithium sur la sensibilité de ces neurones à différents principes odorants. Les neurones prélevés chez des sujets sains se sont révélés insensibles au lithium, alors que la réponse aux odorants a été sensibilisée par le lithium dans 50 % des neurones des bipolaires. Étant donné les liens entre le cycle des inositols et la production de calcium, les auteurs ont conclu que le lithium agit bien en modifiant la teneur en calcium intracellulaire ; ils pensent aussi que les neurones olfactifs, facilement accessibles, constituent un matériel technique unique pour étudier les bases biologiques des troubles de l'humeur. Une autre façon originale d'approcher le rôle de la déplétion en inositol pour expliquer le mode d'action du lithium, a été la découverte que le L-fucose, qui est un inhibiteur du recaptage de l'inositol, est capable de potentialiser l'effet du lithium. Cette voie de recherche a été utilisée par Einat et coll qui ont montré que le L-fucose potentialise l'effet du lithium sur un modèle d'épilepsie. Ces résultats ne sont obtenus qu'avec une injection intracérébrale d'une très forte dose de fucose, mais pas en chronique, ni avec des doses plus faibles. Même partiels, ces résultats apportent un nouvel argument à la théorie de la déplétion en inositol. Selon d'autres expériences, les liens entre lithium et inositol sont plus complexes que le voudrait la simple théorie de la déplétion en inositol. Talpalar et coll ont étudié, in vitro, l'excitabilité de différentes populations de neurones hippocampiques, et l'effet du lithium, ou de l'inositol, ou des deux, sur ces excitabilités. Il est apparu que le lithium a des effets très différents d'un neurone à l'autre, et d'une population neuronale à l'autre, excitateurs dans certains cas, inhibiteurs dans d'autres, alors que l'inositol (même en présence de lithium) a des effets inhibiteurs de l'excitabilité dans tous les cas. Pour les auteurs, ces résultats montrent que la théorie de la simple déplétion en inositol est plus complexe qu'il n'y parait, l'effet du lithium dépendant probablement d'autres facteurs que de son effet sur l'inositol. En fait, la théorie de la déplétion en inositol est surtout en mesure d'expliquer l'effet antimaniaque du lithium, alors que l'inositol aurait un effet plutôt antidépresseur. D'où l'idée des auteurs que le lithium a plutôt un effet dépressogène (Talpalar fait partie du groupe de Belmaker, qui défend depuis longtemps cette idée). Les propriétés potentiellement antidépressives de l'inositol ont été étudiées par Kofman et coll (qui ont rappelé que l'inositol a été proposé dans le traitement de la dépression, des TOC et des attaques de panique) ; ils ont ajouté du myo-inositol à l'alimentation habituelle de rats, ce qui a eu pour effet d'augmenter significativement leur activité locomotrice, sans modifier leur comportement à des tests prédictifs d'une activité, tels que le test de Porsolt ; les effets qualifiés d'antidépresseurs de l'inositol pourraient donc être seulement liés à ses propriétés psychostimulantes. Thymostabilisateurs et neuroplasticité Une des conséquences du blocage du cycle des inositols par le lithium est que l'inositol monophosphate inutilisé s'accumule dans les neurones, de même que son métabolite, le DAG (diacyl-glycérol), et l'activité de la PKC (protéine kinase C, enzyme de dégradation du DAG) va être très modifiée. Pour beaucoup d'auteurs, l'effet du lithium tient beaucoup à cette modification d'activité de la PKC. Il semble assez bien établi aujourd'hui qu'un traitement chronique par le lithium, en modulant l'activité de la PKC, modifie très spécifiquement l'activité transcriptionnelle ou post-translationnelle de certains gènes cibles. Certains de ces gènes codent pour des protéines qui interviennent dans la plasticité neuronale. Plusieurs auteurs ont ainsi recherché si les effets du lithium sur la PKC auraient pour conséquence des modifications de la plasticité cérébrale. Osada et coll ont montré qu'un traitement chronique par le lithium produit une translocation de la PKC cytosolique vers la membrane, et une augmentation de la phosphorylation de la protéine GAP-43. Cette protéine est un substrat de la PKC, et l'augmentation de sa phosphorylation témoignerait d'une augmentation d'activité de la PKC (ce sur quoi, il faut le dire, tous les auteurs ne s'accordent pas) ; mais l'important est d'avoir montré que le lithium active la protéine GAP-43 qui est un facteur neurotrophique essentiel dans le développement et la plasticité des neurones du cortex (de très nombreuses communications du congrès étaient consacrées aux propriétés neurotrophiques de cette protéine). Un autre substrat de la PKC est la protéine MARCKS (myristoylated alanin-rich C kinase substrate), protéine qui a des propriétés neurotrophiques et à laquelle se sont intéressés certains chercheurs ces dernières années (voir Dépression N° 7). Watterson et coll ont étudié in vitro les effets de l'acide valproique sur l'expression des protéines GAP-43 et MARCKS sur des cellules immortelles d'hippocampe. L'acide valproique diminue l'expression de la protéine MARCKS et augmente celle de GAP-43, des effets situés au niveau de la membrane des neurones et accompagnés par des changements morphologiques de ces neurones (augmentation de la longueur et du nombre des prolongements neuritiques, avec diminution de la vitesse de croissance neuronale). Il est donc clair que le valproate a des effets neurotrophiques, et ces effets semblent proches de ceux du lithium. Deux chercheurs de la même équipe, Watson et Lenox, ont montré que le lithium diminue la teneur en protéine MARCKS dans ces mêmes cultures de cellules hippocampiques immortalisées ; ils ont aussi montré que dans ces cellules, le lithium produit une accumulation de DAG/CMP-PA, et que cette accumulation est bloquée par l'apport d'inositol ou d'un antagoniste cholinergique. Cette intervention de l'acétylcholine conduit les auteurs à penser que l'action du lithium ne se fait que dans certaines régions critiques du cerveau, et lorsque sont activés les récepteurs liés au cycle des l'inositol dans ces régions ; le lithium agirait alors en modifiant l'expression de la protéine MARCKS, ce qui produirait des changements neuroplastiques tels que la circuiterie synaptique se trouverait modifiée. De leur côté, Chen et Manji ont étudié les effets du lithium et du valproate sur la voie qui passe par le PKC et la modulation de l'activité des facteurs de transcription, tels que ceux de l'AP-1 ; ils ont observé que le valproate exerce des effets modulateurs de l'AP-1 en présence d'un inhibiteur de la PKC, ce qui démontre que le valproate agit par un mécanisme indépendant de la PKC. Les auteurs ont alors étudié les effets du lithium et du valproate sur un autre modulateur de l'AP-1, une enzyme appelée GSK-3 (glycogène synthétase kinase 3, une protéine qui, outre son rôle dans la phosphorylation des facteurs de transcription, agit sur la plasticité neuronale en favorisant les contacts entre les neurones par l'intermédiaire de molécules appelées cadhérines) ; ils ont montré que le lithium et le valproate ont en commun d'inhiber la GSK-3. Hope et Perry ont aussi mis en évidence, par une technique différente, un effet inhibiteur du lithium sur la GSK-3. En conclusion, la théorie initiale qui voulait que les thymostabilisateurs agissent en modifiant l'excitabilité neuronale (en diminuant le calcium) tend aujourd'hui à être remplacée par une théorie qui voudrait que l'action de ces molécules passe par des modifications plastiques des réseaux neuronaux. Toutefois, concernant plus spécifiquement les effets du lithium et du valproate sur l'AP-1, tous les auteurs ne s'accordent pas sur le mode d'action de ces deux molécules. Ainsi, Asghari et coll ont observé que si le lithium et le valproate augmentent bien le binding de l'AP-1 en aigu, le valproate est le seul à l'augmenter en chronique ; l'effet du valproate en chronique est aussi différent de celui du lithium pour ce qui est de l'induction de c-fos et celui des FRAs (fos-related antigens). Ces résultats montrent donc que le valproate a un effet sur les propriétés inductrices de la PKC, mais peut-être par un mécanisme différent de celui du lithium. Des chercheurs de l'équipe de Manji, Yuan et coll, ont retrouvé des similarités d'effets dans l'action du lithium et du valproate sur les facteurs de transcription de l'AP-1. Ils ont montré que quand existe une mutation de l'AP-1, les deux molécules perdent leur capacité commune d'augmenter l'expression d'un gène reporter (produit par l'AP-1). Ils ont aussi montré que le lithium et le valproate augmentent l'expression du gène de la tyrosine hydroxylase, et celui de la prodynorphine. Les auteurs ont proposé que les thymostabilisateurs agissent en coordonnant l'expression de différents ensembles de gènes, parmi lesquels celui de l'AP-1 aurait un rôle critique. D'autres cibles des thymostabilisateurs ont aussi été proposées pour expliquer leurs propriétés plastiques. Deux communications de l'équipe de Manji ont proposé de nouvelles voies à explorer. Ikonomov et coll ont étudié les effets du lithium sur deux gènes très impliqués dans la différenciation neuronale, les gènes de la gépyrine, et de l'ETO. Ils ont observé que 5 semaines de traitement par le lithium diminuent l'expression du gène de la géphyrine, et augmentent celui de l'ETO, dans le cortex frontal du rat. Manji et coll ont aussi isolé un fragment d'ADN dont l'expression est très augmentée par le lithium dans le cortex. Ils ont identifié ce gène comme homologue à celui d'un facteur de transcription connu chez la souris, le PEBP2 (polyomavirus enhancer binding protein 2), qui a un rôle essentiel dans le développement neuronal et l'apoptose ; l'expression de ce gène est aussi augmentée in vitro par le valproate. A côté de ces mécanismes qui passent pas les seconds messagers et les gènes, les thymostabilisateurs ont d'autres effets sur la plasticité cérébrale. Terry et coll ont montré que le valproate modifie l'expression de la protéine NCAM, qui est une molécule de la différenciation cellulaire active durant le développement du système nerveux. L'expression de la NCAM est très diminuée par le valproate dans le tube neural embryonnaire, ce qui retarde la différenciation neuroblastique. On peut se demander si ce type d'effet, tout comme certains effets sur la plasticité neuronale décrits précédemment, ont un rapport avec les propriétés thymostabilisatrices de ces molécules, ou s'ils ne seraient pas plutôt en rapport avec les effets tératogènes connus du lithium et du valproate. D'un autre côté, le lithium et la valproate paraissent avoir de réelles propriétés neuroprotectrices sur certains modèles. Par exemple, Nonaka et coll ont étudié les effets neuroprotecteurs du lithium contre la toxicité du glutamate sur des cellules de cervelet de rats nouveau-nés. Il est apparu que le lithium, donné de façon chronique (et pas en aigu), protège les neurones contre la toxicité du glutamate. Cet effet protecteur est indépendant de la présence d'inositol, ce qui oblige à rechercher un mécanisme d'action autre que celui qui est habituellement reconnu au lithium. Le lithium ne modifie pas le nombre de récepteurs au glutamate. En revanche, il diminue la teneur en calcium des neurones en réponse à une stimulation par le glutamate. Les auteurs proposent donc que le lithium a des effets neuroprotecteurs en bloquant les flux calciques NMDA-dépendants (mais on verra plus loin qu'ils ne retrouvent pas ces effets anticalciques en chronique). Cet effet antagoniste du glutamate pourrait donc expliquer les effets thymostabilisateurs du lithium (mais rappelons que dans un travail précédent, les mêmes auteurs avaient montré qu'une autre molécule thymostabilisatrice, la carbamazépine, aggrave la toxicité du glutamate sur ce modèle). Plusieurs communications faisaient état d'interactions entre le lithium et la protéine tau, protéine synthétisée en excès dans la maladie d'Alzheimer, et dont l'accumulation est à l'origine des filaments hélicoïdaux caractéristiques de la maladie (on pense que l'hyperphosphorylation de tau diminue l'affinité de cette protéine pour les microtubules, inhibant ainsi leur assemblage). Un des agents de la phosphorylation de tau est une enzyme que l'on a citée précédemment, la GSK-3. A partir de ces données, et avec la notion que le lithium diminue l'activité de la GSK-3, il était intéressant de rechercher si le lithium réduit la phosphorylation de tau. C'est ce qu'ont montré plusieurs auteurs (Davis et coll ; Hong et Lee). Hong et Lee ont aussi montré que l'insuline et l'IGF-1 ont le même effet. Ces molécules favorisent aussi l'assemblage des microtubules. S'il est vrai qu'un défaut d'assemblage des microtubules est une des caractéristiques de la maladie d'Alzheimer, le lithium devrait avoir des effets protecteurs contre cette maladie (alors qu'on pense généralement le contraire). Lucas et coll ont montré que le lithium, en favorisant l'assemblage des microtubules, produit des extensions neuronales dans des neurones du cervelet en culture. Selon les auteurs, cet effet est lié aux propriétés inhibitrices du lithium sur la protéine GSK-3, ainsi que sur la capacité du lithium à mimer les effets d'un groupe de facteurs qui ont des propriétés neurotrophiques, les facteurs WNT. Autres effets des thymostabilisateurs A côté du cycle des inositol, il existe un autre système majeur de seconds messagers cytoplasmiques, c'est celui qui passe par l'AMP cyclique. Le lithium et d'autres thymostabilisateurs paraissent aussi agir sur ce système, même si l'action du lithium sur l'AMPc est généralement considérée comme moins importante que celle sur le cycle des inositols. Mori et coll ont étudié les effets du lithium sur la PKA (AMPc-dependant protein kinase A) dans diverses régions du cerveau ; ils ont trouvé qu'un traitement chronique par le lithium augmente très significativement l'AMPc dans le cortex frontal et l'hippocampe, avec des effets différents sur les différentes sous-unités de la PKA. Les auteurs pensent donc que la voie de l'AMPc est impliquée de façon importante dans le mode d'action du lithium. Plusieurs travaux étaient consacrés aux effets des thymostabilisateurs sur le calcium intracellulaire. Kagaya et coll ont comparé les effets du lithium à ceux de la clomipramine sur la teneur cellulaire en calcium ; les deux psychotropes sont capables d'atténuer l'augmentation du calcium intracellulaire après diverses stimulations, mais ces stimulations sont différentes pour chacun des deux : la clomipramine atténue la réponse calcique à une stimulation par la sérotonine, et pas à une stimulation par la thrombine, alors que c'est l'inverse pour le lithium. Les chercheurs de l'équipe japonaise dont on a parlé précédemment (qui ont étudié les effets neuroprotecteurs du lithium sur la toxicité induite par le glutamate) ont aussi recherché quel est l'effet du lithium sur la teneur cellulaire en calcium après une stimulation des récepteurs au NMDA par le glutamate (Hough et coll) ; ils ont observé que le lithium, en aigu, a un effet inhibiteur sur l'augmentation de la concentration cellulaire en calcium induite par le glutamate ; ils retrouvent le même effet avec la carbamazépine ; mais, en chronique, le lithium tend à augmenter la teneur cellulaire en calcium, ce qui soulève quelques questions sur le mécanisme des effets neuroprotecteurs du lithium dans ce modèle (puisqu'il est connu que la toxicité du glutamate sur les neurones se fait, au moins en partie, par une augmentation du calcium intracellulaire). Karkanias et coll ont étudié très attentivement les effets du lithium sur différents types de récepteurs au glutamate, et montré que tous sont sensibles au lithium. Mais, dans leur modèle (patch clamp), le lithium augmente ou diminue la conductance selon le type de récepteur. Concernant la carbamazépine, plusieurs travaux lui ont trouvés des actions indépendantes du calcium ; ce serait notamment le cas de son action anticonvulsivante dans l'hippocampe (Schumacher et coll) et de sa capacité à stimuler la libération de sérotonine (Dailey et coll). Ces derniers auteurs pensent que les propriétés anticonvulsivantes de la carbamazépine sont en partie liées à son effet agoniste sérotoninergique. Ils ont observé une augmentation de 200 à 400 % de la sérotonine dans l'hippocampe, selon la dose de carbamazépine injectée et le mode d'injection. Yamamoto et coll ont étudié d'une façon très approfondie les effets du valproate sur les canaux sodiques et calciques. Il est apparu que le valproate augmente l'expression des canaux sodiques sur la surface des neurones, ce qui a pour effet d'activer des canaux calciques et d'augmenter l'entrée de calcium dans la cellule, ainsi que d'augmenter la libération de neurotransmetteurs catécholaminergiques. Quelques études concernaient la gabapentine et la lamotrigine, qui sont de nouveaux anticonvulsivants auxquels on commence aujourd'hui à trouver des propriétés thymostabilisatrices (surtout la lamotrigine). Whetzel et coll ont montré que la gabapentine a un effet inhibiteur sur la libération des monoamines cérébrales (dopamine, noradrénaline et sérotonine). Cet effet n'apparaît pas quand la gabapentine est donnée seule, mais elle inhibe la libération provoquée des monoamines (provoquée par une stimulation électrique, ou potassique, ou autre). Ces résultats sont intéressants puisqu'ils peuvent faire penser que la gabapentine a des effets anti-stress (une hypothèse que les auteurs n'évoquent pas, ils signalent seulement que la gabapentine augmente le turn-over du gaba, et interagit avec certains canaux calciques). Southam et coll ont étudié l'action pharmacologique de la lamotrigine. Ils ont observé qu'en dehors de son effet inhibiteur sur les canaux sodiques (son principal effet), la lamotrigine est un inhibiteur du recaptage de la sérotonine. Comparé à celui de la fluoxétine, cet effet apparaît assez faible (IC50 à 20-nanomolaire pour la fluoxétine et 480-micromolaire pour la lamotrigine), mais selon les auteurs, les deux molécules sont également capables d'inhiber le syndrome sérotoninergique produit par la paracholoroamphétamine. D'autre part, Bashkatova et coll ont rapporté que la lamotrigine (ainsi que la carbamazépine) sont capables de diminuer la production d'oxyde nitrique au moment des crises d'épilepsie ; reste à savoir si cette propriété a un intérêt dans leurs effets thymostabilisateurs. Les antagonistes calciques (parfois proposés comme thymostabilisateurs) restent aussi une préoccupation pour certains chercheurs, mais les travaux concernent moins leur mode d'action que des modèles de dépression ou d'anxiété. Ainsi, Saade et coll ont étudié les effets de la nimodipine sur la dépression comportementale observée chez le rat après des chocs électriques inévitables dans les pattes. La nimodipine réduit le comportement de fuite des animaux, ce que les auteurs ont un certain mal à expliquer (effet antidépresseur, ou anxiolytique, ou anti-ischémique ?). Matsumoto et coll ont étudié les effets du diltiazem, de la flunarizine, de la nicardipine et du vérapamil dans deux modèles, le test de Vogel (test de conflit) et le test de Porsolt (test de désespoir) ; les antagonistes calciques ont tous un effet anxiolytique au test de Vogel (le traitement par le diltiazem doit être prolongé une semaine pour produire un effet) ; le diltiazem est le seul à avoir un effet antidépresseur au test de Porsolt ; les auteurs concluent que les antagonistes calciques ont des propriétés anxiolytiques et antidépressives qu'il conviendrait d'étudier plus avant. Une étude clinique a été rapportée par Giannini et coll, qui ont montré que le vérapamil, dont on connaît les propriétés antimaniaques, a un effet antimaniaque fortement potentialisé par l'oxyde de magnésium : 80 mg de vérapamil, associé ou non à 250 mg de MgO, en double aveugle, avec 10 maniaques dans chaque groupe, traités pendant 2 mois ; dans le groupe associant les deux molécules, les items « irritabilité », « hostilité », « tension » et « excitation » de la BPRS étaient significativement plus améliorés que dans le groupe recevant le vérapamil seul ; aucune explication physiologique à ces résultats. COMPTE RENDU DU CONGRÈS ANNUEL DE LA SOCIÉTÉ AMÉRICAINE DES NEUROSCIENCES, 20-25 OCTOBRE 1997 Renaud de Beaurepaire
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11 novembre 2014 2 11 /11 /novembre /2014 08:21
Des chercheurs français et allemands viennent de montrer, chez la souris, que le chlorure de lithium (un sel utilisé comme régulateur de l'humeur chez les patients atteints d’un trouble bipolaire) pourrait favoriser la remyélinisation des nerfs périphériques. Après avoir provoqué, chez des souris, des lésions au niveau des nerfs périphériques, en endommageant la gaine de myéline qui les protège, et en recréant ainsi les symptômes de maladies telles que le diabète ou la sclérose en plaques, Charbel Massaad de l'université Paris-Descartes (CNRS, Inserm) et ses collègues du Max Planck Institut (Allemagne) ont tenté d'évaluer l’impact que pouvait avoir le chlorure de lithium sur les rongeurs. Des études précédentes avaient montré que ce dernier avait, dans certaines conditions, un rôle neuroprotecteur. Après une huitaine de jours, les chercheurs ont constaté que les souris qui avaient reçu des injections de lithium retrouvaient l’usage de leurs moustaches et pouvaient de nouveau les mouvoir à leur guise. A contrario, celles qui avaient pris un placebo n’avaient retrouvé qu’une faible capacité de mouvement, même après une vingtaine de jours. Après avoir observé les neurones des deux groupes de souris, les chercheurs ont constaté que celles sous lithium avaient une gaine de myéline renforcée par rapport à celle des autres. Ainsi, le chlorure de lithium stimulerait la remyélinisation des neurones et permettrait ainsi de rétablir un influx nerveux quasiment normal. Forts de ces résultats encourageants, les chercheurs espèrent mettre en place un essai clinique chez l’homme afin de vérifier si les bienfaits du lithium sont comparables. Si c’est le cas, ce traitement pourrait permettre à terme d’améliorer la qualité de vie de patients atteints de maladies neurodégénératives du système nerveux périphérique. En parallèle à ces travaux, des scientifiques du Department of Veterans Affairs américain sont sur le point de démarrer un essai clinique afin d’étudier les effets du carbonate de lithium sur la sclérose en plaques. Article : Lithium améliore la remyélinisation des nerfs périphériques. Auteurs Makoukji J1, Belle M, Meffre D, R Stassart, Grenier J, Shackleford G, Fledrich R, C Fonte, Branchu J, M Goulard, de Waele C, F Charbonnier, Sereda MW, Baulieu EE, Schumacher M, Bernard S, Massaad C. Journal Proc Natl Acad Sci US A. 2012 le 6 mars; 109 (10): 3973-8. doi: 10.1073 / pnas.1121367109. Epub 2012 21 la FEB. Résumé Les inhibiteurs de la glycogène synthase kinase 3β (GSK3ß), en particulier le chlorure de lithium stabilisant l'humeur, sont également utilisés comme agents neuroprotecteurs et anti-inflammatoires. Nous avons étudié l'influence de LiCl sur la remyélinisation des nerfs périphériques. Nous avons montré que le traitement de souris adultes avec LiCl après lésion par écrasement du nerf facial a stimulé l'expression des gènes de la myéline, restauré la structure de la myéline, et accéléré la reprise des mouvements de moustaches. Le Traitement par LiCl a également favorisé la remyélinisation du nerf sciatique après l'écrasement. Nous avons également démontré que périphérique MPZ du gène de la myéline et promoteur PMP22 activités, des transcriptions et les taux de protéines sont stimulés par les inhibiteurs de GSK3ß (LiCl et SB216763) dans les cellules de Schwann ainsi que dans sciatique et les nerfs faciaux. LiCl exerce son action dans des cellules de Schwann en augmentant la quantité de β-caténine et de provoquer sa localisation nucléaire. Nous avons montré par des expériences de puce qui LiCl unités de traitement β-caténine à se lier aux éléments de réponse aux facteurs facteur de cellule T / lymphoïde-activatrices identifiées dans les gènes de la myéline. Dans l'ensemble, nos résultats ouvrent des perspectives dans le traitement de la démyélinisation des nerfs par l'administration d'inhibiteurs de GSK3ß tel que le lithium.
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