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6 mars 2015 5 06 /03 /mars /2015 10:23

Convictions et comportements jouent un rôle pareillement important dans le syndrome de fatigue chronique




Les résultats d’une étude laissent penser que des thérapies axées sur l’auto-efficacité et les activités physiques pourraient être plus efficaces dans les cas de syndrome de fatigue chronique.


Contexte


Une thérapie cognitivo-comportementale en complément de soins médicaux spécialisés, ou une thérapie d’exercice gradué en complément de soins médicaux spécialisés, sont plus efficaces pour réduire la fatigue et améliorer la fonction physique qu’une thérapie de stimulation adaptative associée à des soins médicaux spécialisés, ou des soins médicaux spécialisés seuls, pour traiter un syndrome de fatigue chronique. Nous étudions les mécanismes de traitement putatifs.




Méthodes


Nous avons réalisé une analyse secondaire planifiée des influences dans l’essai PACE en comparant les soins médicaux spécialisés seuls, ou les soins médicaux spécialisés associés à une thérapie de stimulation adaptative, aux soins médicaux spécialisés associés à une thérapie cognitivo-comportementale, ou aux soins médicaux spécialisés associés à une thérapie d’exercice gradué, chez des patients atteints du syndrome de fatigue chronique. 641 participants ont été recrutés dans six cliniques spécialisées dans la prise en charge du syndrome de fatigue chronique du Service national de santé publique au Royaume-Uni, entre le 18 mars 2005 et le 28 novembre 2008. Nous avons évalué les influences d’après le produit de la méthode des coefficients avec les mesures à 12 semaines des influences et les mesures à 52 semaines des critères d’évaluation. Les principaux critères d’évaluation étaient la fatigue mesurée sur l’échelle de Chalder d’évaluation de l’intensité de la fatigue et la fonction physique, mesurée sur la sous-échelle de fonction physique du questionnaire SF-36. Nous avons inclus les covariables sources de confusion et utilisé un traitement par termes d’interaction des influences pour examiner les différences dans les liens entre influences et les résultats par groupe de traitement.




Résultats


L’effet facilité le plus important à la fois pour la thérapie cognitivo-comportementale et la thérapie d’exercice gradué, et les deux critères d’évaluations principaux, passait par des convictions selon le modèle appréhension-évitement, avec un effet de plus grande ampleur pour la thérapie d’exercice gradué (effets normalisés × 10, thérapie cognitivo-comportementale par rapport à thérapie de stimulation adaptative, fatigue : -1,22 ; IC à 95 % : -0,52 à -1,97, fonction physique 1,54, 0,86 à 2,31 ; thérapie d’exercice gradué par rapport à thérapie de stimulation adaptative, fatigue : -1,86, -0,80 à -2,89, fonction physique : 2,35, 1,35 à 3,39). Une augmentation de la tolérance à l’effort (distance parcourue en marchant pendant 6 minutes) était une puissante influence de l’effet de la thérapie d’exercice gradué (par rapport à la thérapie de stimulation adaptative, fatigue : -1,37 ; IC à 95 % : -0,76 à -2,21, fonction physique 1,90, 1,10-2,91), mais pas de la thérapie cognitivo-comportementale.




Interprétation


Notre principale conclusion est que les convictions selon le modèle appréhension-évitement étaient l’influence la plus forte, à la fois pour la thérapie cognitivo-comportementale et la thérapie d’exercice gradué. Des changements dans les convictions et les comportements ont influencé les effets de la thérapie cognitivo-comportementale et de la thérapie d’exercice gradué, mais plus encore ceux de la thérapie d’exercice gradué. Les résultats confirment un modèle de traitement dans lequel les convictions et les comportements jouent un rôle dans la perpétuation de la fatigue et de l’invalidité dans le syndrome de fatigue chronique.


3 fév 2015

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5 mars 2015 4 05 /03 /mars /2015 19:46

Pour info, article de Paris Match :


Sur l'un des enfants autistes pris en charge en 2008 , à l'âge
de 2 ans ½, par le Dr Philippe Raymond


( considéré comme guéri par les spécialistes )

http://www.parismatch.com/Actu/Societe/Arthur-un-enfant-presque-comme-les-autres-709050

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5 mars 2015 4 05 /03 /mars /2015 18:27

5. mars 2015

La rapamycine et ses dérivés ont été utilisés pendant des années pour des indications spécifiques. Selon une étude, cette classe de médicaments est en mesure de bien plus, notamment en tant qu’arme anti-âge : les inhibiteurs mTOR pourraient guérir les maladies du vieillissement et ralentir les processus de vieillissement.

Une étude publiée en Décembre 2014 a examiné l’effet de l’évérolimus, un dérivé de la rapamycine, sur l’état de santé de 218 personnes âgées de 65 ans et plus. Plutôt que d’examiner l’effet de l’inhibiteur de mTOR directement sur le processus de vieillissement, les chercheurs qui travaillent avec le Dr Joan Mannick ont choisi comme phénomène lié à l’âge l’immunosénescence, parce que ce processus peut être examiné rapidement lors d’un test clinique. L’immunosénescence se produit chez les patients âgés et conduit à un affaiblissement du système immunitaire, ce qui provoque à son tour une augmentation du risque d’infection et réduit la réponse vaccinale.

Les chercheurs ont trouvé que, dans le groupe de l’évérolimus, la réponse immunitaire au vaccin antigrippal était environ 20 pour cent plus prononcée que dans le groupe placebo. Cet effet a été observé à la fois au niveau de l’augmentation des anticorps pour les souches de la grippe contenues dans le vaccin ainsi que les souches hétérologues. En outre, le traitement à l’évérolimus a réduit le pourcentage de cellules CD4 et CD8 des lymphocytes T exprimant PD-1 (programmed death -1, mort programmée-1). PD-1 inhibe la fonction de prolifération des cellules T induite par les cellules T, la production de cytokines et la fonction cytolytique, et contribue ainsi au dysfonctionnement des lymphocytes T lié à l’âge.

De manière surprenante, peu d’effets secondaires

Les volontaires ont reçu un placebo pendant six semaines par voie orale ou une des trois doses de l’évérolimus (0,5 mg par jour, 5 mg par semaine ou 20 mg par semaine). Une pause de deux semaines a suivi la phase de traitement de six semaines, puis les sujets ont reçu un vaccin antigrippal. Avant l’intervention, et quatre semaines après l’injection, les titres d’anticorps pour les trois souches de grippe contenues dans les vaccins et deux qui ne sont pas contenues dans les souches vaccinales ont été déterminés. De plus, les chercheurs ont mené un immunophénotypage avant l’intervention, six semaines après le début et quatre semaines après la vaccination.

Les participants à l’étude ont généralement bien toléré l’évérolimus, l’effet secondaire le plus commun ayant été des ulcères dans la bouche et des maux de tête. L’évérolimus est-il alors prêt pour la lutte contre le vieillissement ? « Il est très important de souligner que l’analyse du rapport bénéfice/risque des inhibiteurs de mTOR devrait être analysé lors d’essais cliniques avant que quiconque ne pense à les utiliser pour le traitement des maladies liées à l’âge », a déclaré le Dr Joan Mannick, auteur principal de l’étude et directeur de l’Institut Novartis pour la recherche biomédicale à Boston.

La rapamycine : un vieil ami

L’étude sur l’immunosénescence soulève de grands espoirs, mais l’effet de prolongation de la vie des inhibiteurs de mTOR est loin d’être prouvé. Il existe en fait des preuves que l’inhibition de la voie mTOR peut prolonger la vie – mais seulement chez la levure, les nématodes, les mouches et les souris. Le fait que l’étude sur l’immunosénescence, publiée récemment et parrainée par le plus grand groupe pharmaceutique du monde Novartis, ait été planifié, réalisé et évalué, ne contribue cependant pas à convaincre les sceptiques des effets anti-vieillissement des inhibiteurs de mTOR.

Les inhibiteurs de mTOR ne sont pas un phénomène nouveau, la rapamycine célèbre son 40e anniversaire cette année. Depuis 2003, Novartis vend le dérivé de rapamycine, l’évérolimus, en Allemagne – le médicament est approuvé pour une utilisation lors de certaines transplantations d’organes et dans diverses thérapies du cancer. Habituellement, les doses sont de 1,5 à 10 mg par jour. Dans cette gamme de concentration, il peut provoquer des effets secondaires graves, puisque les inhibiteurs de mTOR ont un effet immunosuppresseur – infections virales, bactériennes et fongiques graves peuvent en être le résultat. En outre, l’évérolimus peut être hématotoxique et, par exemple, conduire à une anémie, une neutropénie et une thrombocytopénie.

mTOR : relais central dans le réseau de voies de signalisation

L’utilisation des inhibiteurs de mTOR comme immunosuppresseur d’un côté et cure de jeunesses pour le système immunitaire de l’autre semble paradoxal. Une explication possible est obtenue en observant la voie mTOR : le point d’action de la rapamycine et d’autres inhibiteurs de mTOR est la protéine mTOR (cible mécanique de la rapamycine). La protéine mTOR est une sérine/thréonine kinase qui agit comme un point central dans le réseau de signalisation cellulaire.

mTOR intègre une variété de signaux intra- et extracellulaires (hormones, facteurs de croissance et acides aminés ainsi que des conditions telles que hypoxie, altération de l’ADN, oxydation et stress mécanique) et régule la synthèse des protéines, la croissance cellulaire, la prolifération et la survie cellulaire. Grâce à mTOR, la croissance et la division cellulaire se produisent seulement quand les conditions sont favorables. Dans certains cancers, cependant, l’expression de mTOR est pathologiquement élevée. Un inhibiteur de mTOR tel que la rapamycine agit en frein cytostatique à la division incontrôlée des cellules cancéreuses. De plus, la rapamycine inhibe les néoplasies et réduit l’angiogenèse tumorale.

Complexe connecté : mTOR et le système immunitaire

À travers la régulation de la prolifération cellulaire, l’effet immunosuppresseur des inhibiteurs de mTOR peut aussi être expliqué : par exemple, ils réduisent la division et la prolifération des cellules T. En cas de transplantation d’organes, cet effet est souhaité, et cette fonction peut aussi s’avérer utile à l’avenir dans la lutte contre les maladies auto-immunes. Cependant, dans le cadre de l’administration prophylactique à long terme pour les patients âgés, cet effet pourrait causer des problèmes.

Toutefois, l’impact des inhibiteurs de mTOR sur la prolifération des cellules T n’est qu’un effet – en fait, la voie de signalisation de mTOR exerce divers effets sur le système immunitaire inné et acquis. En outre, la prolifération et la (immuno) sénescence, sont apparemment deux principes antagonistes du point de vue biologique, mais en fait, les cellules sénescentes ne sont absolument pas dans un sommeil profond : une caractéristique typique de ces cellules est une hypertrophie et un taux de synthèse protéique importante. Des études ont montré que mTOR favorise la sénescence des cellules. L’inhibition de la voie de signalisation de mTOR résulte en une diminution de la sénescence – ce qui correspond aux résultats de l’étude de Novartis.

Oncoprotecteur et neuroprotecteur

L’effet oncoprotecteur pourrait jouer un rôle important dans les effets de prolongation de la vie des inhibiteurs de mTOR – le cancer, chez les patients âgés, est la deuxième cause de décès après les maladies cardiovasculaires. Toutefois, les inhibiteurs de mTOR peuvent aussi agir d’une manière différente : il est connu depuis longtemps que la restriction calorique prolonge la vie. La voie mTOR est sensible à des facteurs externes tels que les nutriments, elle est aussi étroitement liée aux voies de signalisation de l’insuline et de l’IGF-1. Pour cette raison, une inhibition de la voie mTOR peut avoir les mêmes effets de prolongation de la vie que la restriction calorique.

Une dérégulation de la voie mTOR semble également jouer un rôle important dans les troubles neurologiques tels que l’autisme, l’épilepsie, les maladies d’Alzheimer et de Parkinson. Une cause pourrait être la régulation négative de l’autophagie par mTOR – si l’activité autophagique est diminuée, cela pourrait, par exemple, avoir pour résultat l’agrégation de protéine pathologique. Des études ont prouvé que la rapamycine, dans un modèle de souris Alzheimer, ralentit les déficits cognitifs et réduit la charge de bêta-amyloïde. Un traitement à vie avec de la rapamycine améliore l’apprentissage et la mémoire chez la souris et a également des effets anxiolytiques et antidépresseurs.

Les avantages ou les risques l’emportent ?

Il semble indiscutable que les inhibiteurs de la voie mTOR prolongent la vie dans les études animales. Le mécanisme exact n’est pas encore clair, mais un rôle important est joué par l’effet oncoprotecteur des inhibiteurs de mTOR. Les suites et les effets secondaires de l’administration à long terme chez l’homme sain ne sont pas encore clarifiés. Un impact décisif sur l’évaluation du rapport bénéfice/risque devra également être déterminé en fonction de la dose de l’inhibiteur, la durée du traitement et les propriétés pharmacocinétiques / pharmacodynamiques de l’inhibiteur spécifique.

« La recherche d’un moyen de retarder le vieillissement humain s’est avérée longue et dangereuse », a déclaré le Dr Matt Kaeberlein, biogérontologue à l’Université de Washington à Seattle. « Sommes-nous enfin sur le point d’être en mesure d’influencer fondamentalement le processus de vieillissement humain ? Seul le temps nous le dira, mais à en juger par le rythme et la direction des progrès récents, les prochains chapitres dans l’histoire de mTOR seront probablement très excitants. »

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5 mars 2015 4 05 /03 /mars /2015 09:09

Vieux médicaments contre le cancer et nouveau regard


Améliorations de la thérapie immunitaire qui était défavorisée mais offre un traitement plus sûr, et plus efficace.


Heidi Ledford
Le 27 mai 2014


Les cellules T qui s'attachent à des tumeurs et les attaquent , sont utilisées par des traitements d'immunothérapie tels qu'avec de hautes doses d'interleukine-2.


Lorsque Dave deBronkart a été diagnostiquée pour un cancer du rein avancé en 2007, il a appris qu'un traitement à haute dose d'interleukine-2 (IL-2) qui stimule le système immunitaire de l'organisme pour combattre la maladie existait.


Le taux de réponse n'était pas à l'époque excellent - les tumeurs n'ont diminué que dans seulement environ 15% des patients.
Et 4% de personnes sont mortes du traitement.


Mais certains de ceux qui ont répondu ont survécu pendant des années, voire des décennies.


Le pronostic était sombre pour DeBronkart - seulement 8% des personnes atteintes de sa maladie survivent pendant cinq ans avec ce diagnostic. Il a dit qu'il était prêt à risquer sa vie et qu'il n'aurait pu laisser la possibilité d'arrêter la croissance de son cancer: "J'ai dit, 'Les effets létaux secondaires? D'ACCORD. '"


Maintenant, près de sept ans après son traitement, le système immunitaire de deBronkart continue à tenir son cancer en échec.


Lorsque les chercheurs se réunissent cette semaine pour la conférence de la Société de l'American of Clinical réunion Oncology (ASCO) à Chicago, Illinois, l'accent sera mis sur les immunothérapies - une classe de médicaments qui, comme l'IL-2, qui donne la capacité au système immunitaire de repousser le cancer ( voir Nature 508, 24-26; 2014).


Les participants pourront entendre la dernière d'une nouvelle génération de ces médicaments - en particulier ceux ciblant une protéine appelée PD-1, que les cancers utilisent pour repousser l'attaque du système immunitaire.


Les compagnies pharmaceutiques sont en compétition pour amener ces inhibiteurs de PD-1 sur le marché.


D'Autres données qui seront présentées lors de la réunion suggèrent que l'IL-2, le médicament qui a sauvé deBronkart et la première immunothérapie du cancer approuvé par la Food and Drug Administration américaine (FDA), est peut être sur le point d'une renaissance après avoir chuté en faveur . Deux ans après avoir terminé la thérapie, deBronkart a appris qu'en raison des risques de IL-2, les trois quarts des patients éligibles n'ont jamais su que c'est une option. "Il ya des patients qui meurent sans jamais obtenir un traitement potentiellement curatif», dit Steven Rosenberg, un oncologue à l'Institut national du cancer des États-Unis à Bethesda, Maryland. «C'est un vrai problème."


L'IL-2 est une protéine fabriquée par le corps pour stimuler le développement des cellules T en réponse à des menaces telles que des agents pathogènes ou le cancer.


La plupart des immunothérapies du cancer sont conçues pour les cellules T, mais les effets peuvent parfois être mortels.


Les patients doivent être étroitement surveillés lors de la réception à haute dose du traitement par IL-2, car il peut causer des éruptions cutanées, des troubles neurologiques à court terme et des chutes dangereuses de la pression artérielle.


"Il y a des patients qui meurent sans jamais obtenir un traitement potentiellement curatif."


Compte tenu des risques et de la difficulté de l'administration à forte dose d'IL-2, les patients et les médecins hésitent souvent de recourir à l'aide du traitement, qui est approuvé aux États-Unis pour l'utilisation contre le mélanome avancé et le cancer du rein.


Mais Howard Kaufman, un immunologiste de la tumeur à l'université Rutgers Cancer Institute du New Jersey au Nouveau-Brunswick, affirme que la mauvaise réputation de l'IL-2 n'est pas à jour.


Les décès ont diminué à mesure que les médecins ont appris à gérer les effets secondaires, dit-il. Et les données de Kaufman et d'autres suggèrent que plus de patients bénéficient de la drogue qu'on ne le pensait.


Lors de la réunion de l'ASCO cette semaine, Kaufman présentera une analyse de l'IL-2 de traitement chez les personnes qui ont reçu le traitement du cancer du rein entre 2007 et 2012. Les tumeurs se sont contractées dans environ 15% des patients, mais elles ont cessé de croître dans un autre 15%.
Ces gens, disent avoir un cancer «stable», et ont vécu plus longtemps que les personnes dont le cancer avait cessé de croître après le traitement.


Même ainsi, la thérapie reste dangereuse, prévient Patrick Ott, un oncologue médical à l'Institut Dana-Farber Cancer à Boston, Massachusetts. "Il ne peut être donné à ne importe quel hôpital communautaire," dit-il. "Vous avez besoin d'une véritable équipe d'experts pour administrer ce traitement."


Ott et Kaufman sont parmi les chercheurs qui essaient de faire de l'IL-2 traitement moins toxique.


Lors de la réunion, ils décriront leurs plans pour tester NHS-IL2, une fusion d'IL-2 et d'un anticorps qui cible l'ADN qui est libéré en mourant par cellules tumorales.


L'anticorps, développé par EMD Serono de Rockland, dans le Massachusetts, dirige l'IL-2 à des cellules tumorales, contribue à minimiser les effets sur les tissus sains.


Une autre stratégie, développée par une équipe dirigée par John Frelinger, un chercheur sur le cancer à l'Université de Rochester Medical Center à New York, consiste à modifier l'IL-2, de sorte qu'il est inactif jusqu'à ce qu'il rencontre des enzymes qui sont particulièrement abondants dans les cellules tumorales. "IL-2 ne était pas destinée à être exprimée à des niveaux élevés dans tout le corps», dit Frelinger. «Ce est là le problème avec IL-2 commencial."


D'autres expérimentent des moyens d'élargir le nombre de patients qui répondent au traitement IL-2. En plus de l'activation de cellules T anti-cancer, l'IL-2 stimule les cellules T régulatrices, qui maintiennent les réponses immunitaires dans le contrôle.


Alkermes, une société de biotechnologie basée à Dublin, est en train de modifier la protéine IL-2 de sorte qu'il est moins susceptible d'activer les cellules T régulatrices, et a donc le potentiel pour générer une réponse immunitaire plus fort à des doses inférieures.


Parce que certains des effets secondaires toxiques de la dose élevée d'IL-2 semble être indépendant de la réponse immunitaire, il est possible que la méthode fournit un traitement plus tolérable.


Les Thérapies actuellement disponibles, y compris les inhibiteurs de PD-1, ont des effets secondaires moins graves que l'IL-2.


Mais même si ces thérapies sont approuvés par la FDA, Ott pense que l'IL-2 traitements de certains bande auront toujours un rôle, surtout pour les personnes qui ne répondent pas aux autres traitements. "High-dose IL-2 a des antécédents des patients qui ont été exempts de maladie pendant 20 ans», dit Ott. "Et nous ne savons tout simplement pas que encore avec les nouveaux médicaments."


Nature 509, 541-542 (29 mai 2014) doi: 10.1038 / 509541a

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5 mars 2015 4 05 /03 /mars /2015 08:45

Une Société pharmaceutique sauve le traitement du cancer de la prostate par le vaccin Provenge.


Heidi Ledford
26 Février 2015


Rolf Ritter / Cultura Sciences / Getty




Les Vaccins thérapeutiques utilisent le propre système immunitaire du patient pour lutter contre les tumeurs.


Le premier vaccin thérapeutique anticancéreux à être approuvé aux États-Unis va rester sur le marché malgré l'effondrement financier de la société de biotechnologie pionnière qui l'a développé.


Le vaccin, Provenge (sipuleucel-T), a été racheté le 23 Février par Valeant Pharmaceuticals de Laval, au Canada, qui a versé la somme de 415 000 000 $ pour le traitement du cancer de la prostate (et d'autres actifs) pour sauver de la faillite Dendreon Corporation.


Dendreon maintenant défunte, vient de Seattle, Washington USA , et a fait l'histoire en 2010 en montrant que des traitements complexes fabriqués à la demande pour chaque patient pourrait obtenir l'approbation réglementaire, et pourrait être étendu au-delà du domaine des hôpitaux universitaires spécialisés.
L'Industrie a pris note: aujourd'hui, les thérapies expérimentales du cancer qui stimulent les cellules immunitaires des patients pour attaquer les tumeurs sont parmi les propriétés les plus probantes du développement des biotechnologies,


"Dendreon avait une vision et de la clairvoyance», explique Usman Azam, chef des thérapies cellulaires et géniques chez Novartis, une société pharmaceutique suisse qui a acheté l'une des usines de fabrication de Dendreon pour alimenter ses propres efforts sur les thérapies cellulaires, "Ne pas voir Dendreon comme un échec: car il a ouvert la voie."


Mais bien que Dendreon ait ouvert le marché des thérapies cellulaires, elle ne pouvait pas survivre.


Prêt à l'attaque


Provenge est fabriqué en récoltant les cellules dendritiques d'un patient - un type de cellule immunitaire - et ensuite on les associe avec une protéine qui est particulièrement abondante dans les tumeurs de la prostate.


Cela amorce la reconnaissance et l'attaque de la tumeur; et les cellules sont ensuite réinjectées chez le patient.


La technique a été lancée au début des années 1990 par Edgar Engleman, immunologiste à l'Université de Stanford en Californie, qui avait vu des résultats prometteurs dans les études animales pour un autre cancer, le lymphome.


Engleman fait équipe avec son compatriote Samuel immunologiste de Stanford Strober pour trouver des moyens de rendre le processus plus efficace.


Lorsque les deux associent leur idée ils proposent un projet d'entreprise à des investisseurs, ils avaient peu de données cliniques et étaient trop optimistes quant à la rapidité d'élaboration du traitement pour les patients, dit Strober.


La société a été un énorme pari: mobiliser le système immunitaire pour combattre le cancer était encore une idée controversée, et aucune autre société n'avait commercialisé une thérapie personnalisée dans ce domaine.


"Mais à cette époque, c'était un peu différent de maintenant," dit Strober. «Les entreprises se faisaient financés sur la base de la promesse, plutôt que de réellement regarder leur capacité pour un début de réussite commerciale."


Engleman et Strober ont fondé Dendreon en 1992; la Food and Drug Administration américaine a approuvé Provenge en 2010.


Victoire de courte durée


L'approbation a été célébrée comme une preuve importante de la qualité du travail


Mais Dendreon, déjà tendues par la longue attente pour approbation, a dès lors couru vers des difficultés financières.


Le système d'assurance-maladie financé par l'État aux États-Unis a décidé en 2011 de payer le traitement par Provenge.


Mais la confusion sur la façon dont le coût du vaccin serait remboursé par les compagnies d'assurance privées a laissé de nombreux médecins américains hésitants pour l'utiliser, dit Corey Davis, analyste chez Canaccord Genuity, une banque d'investissement basée à Toronto, au Canada.


Lorsque les recettes sont revenues bien en deçà des estimations initiales de la société, Dendreon n'a pas réussi à adapter ses activités en conséquence, et le chef Valeant Michael Pearson l'a annoncé aux investisseurs le 23 Février.


Provenge est, à première vue, un achat étrange pour Valeant, une société connue pour acquérir des produits relativement simples, et établis - par exemple, il contrôle 10% du marché américain des lentilles de contact. Mais Valeant a vu là une occasion de réduire les coûts et améliorer la façon dont le vaccin est commercialisé aux médecins, et pense qu'il peut faire le retour sur son investissement en moins de deux ans, dit Davis.


Le sauvetage de ce vaccin est un soulagement pour Engleman, qui craignait que Provenge puisse disparaître avec Dendreon.


Comme la société avait des difficultés financières, les scientifiques qui ont l'ont fondée assistaient impuissants à sa mise à l'écart. "C'était notre bébé," dit Engleman. "C'était extraordinairement frustrant. Il n'y avait rien que nous puissions faire ".


Les premiers choix


Rétrospectivement, Engleman dit que certains choix scientifiques précoces peuvaient avoir exacerbé la chute de Dendreon.


La société a par exemple décidé de ne pas développer des moyens pour congeler les cellules immunitaires stimulées, il note, que cela aurait simplifié la procédure et abaissé son coût.


Les deux scientifiques déplorent le choix du cancer de la prostate comme cible d'une maladie inaugurale pour cette technologie.


Bien que les données sur le lymphome au début avaient été très prometteuses rappelle Engleman, la société a décidé de passer à un cancer plus fréquent avec un marché potentiel plus grand.


Et le cancer de la prostate avait un autre avantage: les gens peuvent vivre sans prostate, ce qui a contribué à calmer les craintes (depuis révélées infondées) à propos de ce qui se passerait si les cellules immunitaires programmées avaient attaqué les tissus sains.


Mais les résultats dans le cancer de la prostate ne furent pas aussi éblouissants que Engleman l'avait espéré sur la base de ses résultats sur des animaux dans le lymphome.


Dendreon n'a pu prolonger la survie que chez certaines personnes atteintes d'un cancer avancé de la prostate, mais par une médiane de seulement quatre mois.


Cette semaine, l'Institut national britannique de la Santé et des Soins d'Excellence a chiffré à 47.000 £ (US $ 73 000) le coût par traitement, et Provenge est trop cher pour justifier son utilisation par le Service national de santé.


L'expérience Dendreon n'a pas freiné l'enthousiasme d'Engleman pour l'entrepreneuriat.


Lui et Strober, avec d'autres collaborateurs, se sont associés à une société qui vise à développer une technique pour réduire la probabilité que les receveurs d'organes transplantés puissent développer une réponse immunitaire contre le nouveau tissu.


Ils sont de nouveau à la recherche de financement, mais cette fois l'équipe est soutenue par plus d'une décennie de données d'essais cliniques qui montrent l'intérêt de la méthode. "Nous pensons que celle-ci va progresser beaucoup plus vite que l'expérience avec Dendreon," dit Strober.


Nature 519, 17-18 (05 Mars 2015) doi: 10.1038 / nature.2015.16990
Références


Kantoff, P. W. et al. N. Engl. J. Med. 363, 411-422 (2010).
ArticlePubMedISIChemPort

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4 mars 2015 3 04 /03 /mars /2015 17:29

Signatures plasmatiques immunitaires distincte dans l'EM / SFC, qui sont présentes dès le début de l'évolution de la maladie.


Mady Hornig, José G. Montoya, Nancy G. Klimas, Susan Levine, Donna Felsenstein, Lucinda Bateman, Daniel L. Peterson, C. Gunnar Gottschalk, Andrew F. Schultz, Xiaoyu Che, Meredith L. Eddy, Anthony L. Komaroff, W. Ian Lipkin


Résumé


L’encéphalomyélite myalgique / syndrome de fatigue chronique (EM / SFC) est une maladie invalidante inexpliquée qui peut affecter jusqu'à 4 millions de personnes aux États-Unis.

Il n’existe aucun test de laboratoire validé pour le diagnostic ou la gestion malgré des efforts mondiaux pour trouver des biomarqueurs de la maladie.

Nous avons considéré que l'incapacité à identifier ces biomarqueurs reflète les variations dans les critères de diagnostic dans les méthodes de laboratoire ainsi que le moment de la collecte de l'échantillon au cours de la maladie.

En conséquence, nous avons misé sur deux grandes études de cohortes multicentriques de l'EM / SFC pour évaluer la relation de signatures immunitaire avec le diagnostic, la durée de la maladie, et d'autres variables cliniques.

Les témoins ont été appariés en fréquence sur des variables clés connues pour affecter l'état immunitaire, y compris la saison de l'échantillonnage, et le site géographique, en plus de l'âge et le sexe.

Nous rapportons ici des altérations distinctes dans les signatures immunitaires plasmatiques tôt dans le décours de l'EM / SFC (n = 52) par rapport à des témoins sains (n ​​= 348) qui ne sont pas présents dans les sujets avec la durée de la maladie (n = 246).

Les analyses basées sur la durée de la maladie ont révélé que les premiers cas de ME / SFC avaient une activation importante des deux cytokines pro- et anti-inflammatoires ainsi que la dissociation des réseaux de régulation intercytokines.

Nous avons trouvé une corrélation plus forte des altérations des cytokines avec la durée de la maladie qu’avec des évaluations de gravité de la maladie, ce qui suggère que l'immunopathologie de l'EM / SFC n’est pas statique.

Ces résultats ont des implications importantes pour la découverte de stratégies d'intervention et pour le diagnostic précoce de l'EM / SFC.

Article intégral : http://advances.sciencemag.org/content/1/1/e1400121

Science Advances 27 Feb 2015:

Vol. 1 no. 1 e1400121

DOI: 10.1126/sciadv.1400121

Distinct plasma immune signatures in ME/CFS are present early in the course of illness

Mady Hornig, José G. Montoya, Nancy G. Klimas, Susan Levine, Donna Felsenstein, Lucinda Bateman, Daniel L. Peterson, C. Gunnar Gottschalk, Andrew F. Schultz, Xiaoyu Che, Meredith L. Eddy, Anthony L. Komaroff, W. Ian Lipkin

Science Advances 27 Feb 2015:

Vol. 1 no. 1 e1400121

DOI: 10.1126/sciadv.1400121

Abstract

Myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome (ME/CFS) is an unexplained incapacitating illness that may affect up to 4 million people in the United States alone. There are no validated laboratory tests for diagnosis or management despite global efforts to find biomarkers of disease. We considered the possibility that inability to identify such biomarkers reflected variations in diagnostic criteria and laboratory methods as well as the timing of sample collection during the course of the illness. Accordingly, we leveraged two large, multicenter cohort studies of ME/CFS to assess the relationship of immune signatures with diagnosis, illness duration, and other clinical variables. Controls were frequency-matched on key variables known to affect immune status, including season of sampling and geographic site, in addition to age and sex. We report here distinct alterations in plasma immune signatures early in the course of ME/CFS (n = 52) relative to healthy controls (n = 348) that are not present in subjects with longer duration of illness (n = 246). Analyses based on disease duration revealed that early ME/CFS cases had a prominent activation of both pro- and anti-inflammatory cytokines as well as dissociation of intercytokine regulatory networks. We found a stronger correlation of cytokine alterations with illness duration than with measures of illness severity, suggesting that the immunopathology of ME/CFS is not static. These findings have critical implications for discovery of interventional strategies and early diagnosis of ME/CFS.

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4 mars 2015 3 04 /03 /mars /2015 09:59

Les vrais dangers du paracétamol

Sur le long terme et à haute dose, la molécule active, contenue dans de nombreux médicaments, accroit considérablement le taux de mortalité.

À haute dose, le paracétamol est particulièrement nocif pour la santé.

Une étude a mis en garde mardi contre les risques liés à la prise de paracétamol à long terme et à haute dose, notamment sur le plan cardiovasculaire et rénal, qui sont sous-estimés. Médicament anti-douleur le plus vendu dans le monde, la plupart du temps sans ordonnance, le paracétamol (molécule active du Doliprane, mais aussi de nombreux autres médicaments) est recommandé dans de nombreuses pathologies douloureuses aigües ou chroniques. Il est considéré comme globalement moins dangereux que les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ou les opiacés, également prescrits pour soulager la douleur.

Risque de maladies cardiovasculaires

Mais alors qu'on connaissait déjà la toxicité du paracétamol pour le foie en cas d'abus, des chercheurs britanniques se sont penchés sur les conséquences d'une prise régulière et à long terme du médicament dans une étude publiée par la revue britannique Annals of The Rheumatic Diseases qui dépend du groupe British Medical Journal (BMJ). En se fondant sur huit études existantes, ils ont montré un taux de mortalité accru pouvant atteindre jusqu'à 63 % chez les patients consommant de manière répétée des doses importantes de paracétamol (3 grammes par jour). La prise régulière de paracétamol augmenterait également le risque de maladies cardiovasculaires pouvant aller jusqu'à 68 % en cas de consommation de plus de 15 comprimés par semaine. Le risque de développer des problèmes gastro-intestinaux et rénaux est également augmenté en cas de consommation régulière. Pour les problèmes rénaux, le risque serait ainsi multiplié par deux en cas de prise cumulée de plus de 500 g de paracétamol au cours de la vie.

Le paracétamol est en général vendu sous la forme de comprimés dosés à 500 mg ou 1000 mg. Les chercheurs dirigés par le Pr Philip Conaghan, de l'hôpital britannique de Leeds, reconnaissent que les risques évoqués restent faibles dans l'absolu, mais estiment que leur étude montre "que le véritable risque du paracétamol est supérieur à ce que pense actuellement la communauté médicale". "Compte tenu de son usage important et du fait qu'il est disponible sans ordonnance, il parait justifié de faire une revue systématique de son efficacité et de sa tolérance dans des pathologies particulières", concluent-ils.

Le Point - Publié le 03/03/2015 à 14:48

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3 mars 2015 2 03 /03 /mars /2015 13:39

Double répression d'activités oestrogéniques et inflammatoires pour le ciblage de l'endométriose.

Sci Med Trad. 21 janvier 2015; 7 (271): 271ra9. doi: 10.1126 / scitranslmed.3010626.

Zhao Y1, Gong P1, Chen Y1, Nwachukwu JC2, Srinivasan S2, Ko C3, Bagchi MK1, Taylor RN4, Kora'h KS5, Nettles KW2, Katzenellenbogen JA6, Katzenellenbogen BS7.
Informations sur l'auteur

1Département moléculaire et Physiologie intégrative, Université de l'Illinois à Urbana-Champaign, Urbana, IL 61801, USA.
2Département de biologie du cancer, Institut de recherche Scripps, Jupiter, FL 33458, USA.
3Département des comparatifs Biosciences, Université de l'Illinois à Urbana-Champaign, Urbana, IL 61801, USA.
4Département d'obstétrique et de gynécologie, Wake Forest School of Medicine, Winston-Salem, NC 27157, USA.
5Laboratory de reproduction et le développement de toxicologie, Institut national des sciences de la santé environnementale, National Institutes of Health, Research Triangle Park, NC 27709, USA.
6Département de chimie, Université de l'Illinois à Urbana-Champaign, Urbana, IL 61801, USA.
7Department moléculaire et Physiologie intégrative, Université de l'Illinois à Urbana-Champaign, Urbana, IL 61801, USA. katzenel@illinois.edu.

Résumé

L’Oestrogénie et une composante inflammatoire jouent un rôle clé dans un large éventail de maladies, y compris l'endométriose, une maladie gynécologique dépendant des oestrogènes communs dans lequel le tissu endométrial crée des lésions inflammatoires au niveau de sites extra-utérins, causant douleur pelvienne et fertilité réduite.

Les thérapies médicales actuelles se concentrent principalement sur la réduction des niveaux d'œstrogènes systémiques, mais ceux-ci sont d'une efficacité limitée et ont des effets secondaires considérables.

Nous avons développé des ligands des récepteurs d'œstrogènes (ER) , chloroindazole (CLI) et oxabicycloheptene sulfonate (OBHS), qui ont montré une activité anti-inflammatoire ER-dépendante forte, dans un modèle préclinique de l'endométriose qui reprend la dépendance aux oestrogène et réponses inflammatoires chez des souris immunocompétentes et dans les cellules stromales endométriales humaines primaires en culture. Et les phénomènes dépendant des oestrogènes, y compris la prolifération cellulaire, la formation de kystes, la vascularisation, la croissance de la lésion, ont tous été arrêtés par CLI ou OBHS, ce qui a empêché l'expansion de la lésion et a aussi suscitées une régression des lésions établies, l'inflammation est supprimée, ainsi que l'angiogenèse et la neurogenèse dans les lésions, et diaphonie interrompue entre les cellules des lésions et les macrophages infiltrants.

Les Études sur des souris knock-out ERa ou ERß ont indiqué que ERa est le principal médiateur de l'efficacité OBHS et ERß et est dominante dans les actions CLI, ce qui implique la participation des deux voies pour l’ endométriose.

Le ligand oestral n’a pas modifié la fertilité à des doses qui étaient utilisées pour la suppression de l'endométriose.

Par conséquent, CLI et OBHS sont en mesure de réduire l'endométriose par double suppression de l'axe d'oestrogène-inflammatoire.

Nos résultats suggèrent que ces composés ont les caractéristiques souhaitées d'agents préventifs et thérapeutiques pour l'endométriose clinique, et éventuellement d'autres troubles liés à l’axe oestrogènes-inflammation.

Copyright © 2015, Association américaine pour l'avancement des sciences.

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3 mars 2015 2 03 /03 /mars /2015 13:25

Cancer du colon : agir sur le microbiote serait efficace
Communiqué de l’Inserm. 23 février 2015
A. Cougnoux et coll. Small-molecule inhibitors prevent the genotoxic and protumoural effects induced by colibactin-producing bacteria. Gut, édition en ligne avancée du 14 janvier 2015
Des chercheurs de l’Inserm ont mis en évidence qu’une intervention ciblée sur une toxine bactérienne intestinale permettrait de ralentir la prolifération des cellules cancéreuses coliques.
En effet, plusieurs travaux ont suggéré que certaines bactéries du tube digestif pourraient avoir une implication dans le développement du cancer du colon. C’est le cas, en particulier, d’une souche particulière d’Escherichia coli qui produit une toxine appelée colibactine. Cette bactérie est présente dans les échantillons de tissus coliques de 50% à 60% des malades mais dans seulement 20% de ceux des sujets sains. "Cette bactérie semble attirée par le microenvironnement inflammé de la tumeur. Une fois en contact avec les cellules de la tumeur, elle induit des dommages de leur ADN qui peuvent contribuer au cancer de deux façons : soit par l’accumulation de mutations, soit par l’induction d’une sénescence cellulaire. Si les cellules sénescentes ne se multiplient plus, elles sécrètent des facteurs de croissance qui favorisent la multiplication des cellules cancéreuses n’ayant pas subies l’action toxique de la bactérie", explique Richard Bonnet, coauteur des travaux au CHU de Clermont-Ferrand.
Les chercheurs ont donc cherché un moyen de bloquer l’action de la colibactine. Pour cela ils ont réalisé des travaux de biologie structurale permettant d’obtenir une structure cristalline de la toxine et de cribler les molécules à la recherche de ligands spécifiques. Ils en ont trouvé deux. Et l’un d’entre eux a montré, sur des travaux réalisés sur des souris, de bons résultats : il permettait de diminuer de 98% les dommages à l’ADN générés par les bactéries productrices de la toxine. Il a ralenti la prolifération de cellules cancéreuses et réduit par un facteur 3,5 le nombre de tumeurs coliques chez des souris hébergeant cette bactérie. Mais R. Bonnet précise : "la bactérie semble incapable de déclencher à elle-seule un cancer chez la souris". Bloquer la toxine ne serait donc pas suffisant. Selon lui, cette étude préclinique n’établit qu’une preuve de concept : "ces travaux renforcent l’idée qu’il est intéressant de prendre en compte de certaines bactéries composant le microbiote intestinal pour lutter contre le cancer colorectal".
L’équipe va à présent se rapprocher de l’industrie pharmaceutique pour élaborer de nouvelles molécules capable de bloquer l’action de la colibactine, potentiellement plus spécifiques et plus efficaces.

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3 mars 2015 2 03 /03 /mars /2015 11:32

Slérose en plaque : un vieux médicament, la benzatropine, remyélinise les neurones (chez l’animal)

C’est un résultat majeur pour toutes les recherches menées sur la sclérose en plaque que publie la revue Nature : un vieux médicament utilisé dans la maladie de parkinson, la benzatropine (Cogentin), a montré qu’elle permettait de favoriser la remyélinisation des fibres nerveuse sur un modèle animal.

La sclérose en plaques est une maladie neurologique auto-immune du système nerveux central causant une démyélinisation des fibres nerveuses du cerveau, de la moelle épinière et du nerf optique. Les fibres nerveuses sont normalement entourées d’une gaine de myéline constituée par deux types cellulaires, les oligodendrocytes au niveau proximal du neurone et par les cellules de Schwann au niveau plus distal du nerf. Lors des poussées de la maladie, les gaine de myéline sont détruites, laissant l’axone est intact, mais altérant la conduction électrique (les informations transitent plus lentement) créant les signes cliniques constatés dans la maladie.

Au niveau cellulaire, les phases progressives de la sclérose en plaques sont associées à une inhibition de la différenciation de cellules progénitrices qui normalement génèrent les oligodendrocytes, les cellules indispensables à la remyélinisation et la rémission de la maladie. Les scientifiques anglais du Scripps Research Institute ont cherché à identifier les médicaments pouvant induire sélectivement cette différenciation des oligodendrocytes. Ils ont travaillé pour cela sur des cellules souches du nerf optique de rat.

Ils démontrent que la benztropine diminue de manière significative la sévérité clinique de la maladie sur le modèle animal utilisé, qu’il soit administré seul ou en combinaison avec des traitements immunosuppresseurs déjà utilisés dans la sclérose en plaques. Les analyses in vitro et in vivo montre que l’efficacité observée de la benzatropine résulte directement d’une amélioration de la remyélinisation plutôt que la suppression immunitaire, une première!

“Nous sommes très excités par ces résultats et nous évaluons dorénavant comment mettre en place un premier essai clinique” expliquait Luke L. Lairson, signataire de l’étude, à la revue Nature, rajoutant que “les patients ne doivent pas utiliser ce médicament en dehors de ses indications”. Il est évidemment nécessaire de confirmer auparavant chez l’homme son efficacité et sa sécurité d’emploi.

Une approche pour un traitement de régénération dans la sclérose en plaques.


Deshmukh VA1, Tardif V, Lyssiotis CA, CC vert, Kerman B, Kim HJ, Padmanabhan K, Swoboda JG, Ahmad I, Kondo T, Gage FH, Theofilopoulos AN, BR Lawson, Schultz PG, Lairson LL.
Nature. 17 octobre 2013; 502 (7471): 327-32. doi: 10.1038 / nature12647. Epub 2013 le 9 octobre.

Résumé


Les formes progressives de la sclérose en plaques sont associées à la différenciation inhibée de la population de cellules progénitrices qui génère les oligodendrocytes maturels requis pour la remyélinisation et une rémission.

Pour identifier les inducteurs sélectifs de la différenciation des oligodendrocytes, nous avons effectué un essai basé sur l'image exprimée par la protéine de base myéline (MBP) en utilisant des cellules progénitrices primaires du nerf optique de rat.

Ici, nous montrons que, parmi les composés les plus efficaces identifiés se trouve la benztropine, ce qui diminue significativement la sévérité clinique dans le modèle expérimental d'encéphalomyélite auto-immune (EAE) et de la forme cyclique de la sclérose en plaques lorsqu'il est administré seul ou en combinaison avec des traitements immunosuppresseurs approuvés pour la sclérose en plaques.

La preuve d'un modèle de démyélinisation induite par cuprizone, in vitro et in vivo avec des dosages de cellules T et EAE avec expériences de transfert adoptif ont indiqué que l'efficacité de ce médicament est observée directement montrant une amélioration de la remyélinisation plutôt que la suppression immunitaire.

Les études pharmacologiques indiquent que les fonctions de benztropine procèdent d’un mécanisme qui implique l'antagonisme direct de M1 et / ou des récepteurs muscariniques M3.

Ces études devraient faciliter le développement de nouvelles thérapies efficaces pour le traitement de la sclérose en plaques qui complètent les approches établies avec les immunosuppresseurs.

Benztropine (Cogentin®)

Sommaire : La benztropine (Cogentin® et ses formes génériques) appartient au groupe de médicaments appelés médicaments « antiparkinsoniens » et est utilisé pour le traitement d’effets secondaires sur les mouvements (effets secondaires parkinsoniens ou « extrapyramidaux ») causés par les médicaments antipsychotiques.

Dans quels cas utilise-t-on la benztropine?

Elle est approuvée par Santé Canada pour les adultes, les adolescents et les enfants âgés de 3 ans ou plus pour le traitement d’effets secondaires sur les mouvements (effets secondaires parkinsoniens ou « extrapyramidaux ») causés par les médicaments antipsychotiques. La benztropine est également parfois qualifiée de médicament « anticholinergique ».

La benztropine peut être utilisée pour traiter les troubles suivants :

  • Les effets secondaires extrapyramidaux ou d’autres effets secondaires sur les mouvements occasionnés par les médicaments antipsychotiques
  • L'akathisie : agitation physique extrême, nervosité, impatience et mouvements de va-et-vient
  • La dystonie : spasmes du visage (y compris, des yeux, de la langue, de la mâchoire), du cou et des muscles du dos (mouvements semblables à ceux d’une crise d’épilepsie)
  • Les effets parkinsoniens : raideur musculaire, rigidité, difficulté à se mettre en mouvement, posture instable, traîner des pieds lorsque vous marchez, mouvements ralentis et tremblements (agitation)
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