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3 mars 2016 4 03 /03 /mars /2016 09:32

Comment corriger la flore intestinale des bébés nés par césarienne
Le Monde.fr | 01.02.2016
Par Olivier Dessibourg ("Le Temps")




Les bébés nés par césarienne n'ont pas la même flore intestinale que ceux nés par voie basse. | LOÏC VENANCE / AFP
Nous sommes tous égaux, lorsqu’on naît et lorsqu’on meurt, dit-on. Vraiment ? Pour ce qui est du premier acte du dicton, il est pourtant établi que venir au monde par césarienne plutôt que par voie naturelle entraîne des changements dans la flore intestinale du nouveau-né. Des modifications qui peuvent avoirdes impacts plus ou moins marqués sur sa santé durant toute sa vie.
Des chercheurs américains viennent cependant de montrerqu’il est possible d’annihiler quasi complètement ce préjudice, simplement en présentant au bébé, juste après la césarienne, des tissus imbibés de la flore bactérienne interne de sa mère. Cette étude, parue lundi 1er février dans la revue scientifique Nature Medicine, « va faire l’objet de discussions nourries dans les maternités », commente d’emblée Jacques Schrenzel, chef du Laboratoire de bactériologie des Hôpitaux universitaires de Genève (HUG).
Depuis quelques années, de nombreux pays observent en effet une augmentation du nombre de naissances par césarienne, certaines justifiées par des raisons médicales, mais la plupart explicables par le confort qu’elles offrent dans la préparation de l’heureux événement. L’intervention chirurgicale est certes devenue sûre et banalisée au fil des ans, mais elle comporte diverses conséquences à ne pas sous-estimer : de plus en plus d’études mettent en évidence un lien entre les naissances par césarienne et l’apparition possible de maladies comme le diabète de type 1, l’obésité, les troubles digestifs ou respiratoires, des allergies.


La raison ? Elle semble être à chercher du côté du microbiote, cet ensemble de milliards de bactéries qu’un individu héberge sur sa peau, dans sa bouche et surtout dans son système digestif. Les recherches autour du microbiote intestinal humain (anciennement nommé « flore intestinale ») sont actuellement en plein essor, tant il apparaît qu’il joue un rôle dans la digestion, le système immunitaire et le métabolisme en général.


TERRAIN FAVORABLE


Or, lors d’un accouchement par voie basse, le nourrisson ingère les bactéries présentes dans le vagin de sa mère. Ces unicellulaires (surtout dites « bifidobactéries » et « bactéroïdes ») ont ensuite un effet protecteur sur le système immunitaire du bébé, et créent aussi un terrain favorable pour la colonisation à long terme de son propre tube digestif par des bactéries utiles à son métabolisme. A l’inverse, le poupon extrait chirurgicalement du ventre maternel n’entre pas en contact avec ces souches bactériennes. En l’absence de ces espèces commensales que sont les bifidobactéries et bactéroïdes, ces nouveau-nés seraient alors plus sensibles à la colonisation par des espèces pathogènes souvent associées à des risques d’asthme, d’allergies, ou de diarrhées.
« Est-il possible de restaurer chez un bébé né par césarienne le microbiote qu’il aurait acquis s’il était né par voie normale ? C’est la question que nous nous sommes posée », explique Maria Dominguez-Bello, professeuse associée au Langone Medical Center de l’Université de New York, et première autrice de l’étude. Avec son équipe la chercheuse a impliqué 18 enfants. Sept sont venus au monde normalement, et onze par césarienne. Parmi ces derniers, quatre ont été exposés, dans leurs deux premières minutes de vie, au microbiote interne de leurs mères : les scientifiques ont fait incuber des bandes stériles de gaze dans le vagin de celles-ci une heure avant l’intervention, puis les ont mis en contact avec la bouche et la peau du bébé.


A suivi une vaste opération de collecte de plus de 1 500 échantillons chez les 18 individus participants à l’étude et leur maman, durant un mois, puis une analyse génomique et statistique de plus de 6,5 millions de bribes d’ADN bactérien. Résultat, résumé par Maria Dominguez-Bello : les groupes bactériens relevés étaient largement plus similaires entre les sept bébés nés par voie basse et les quatre nés par césarienne puis exposés aux tissus imbibés du microbiote de leur mère, qu’entre les premiers et les poupons nés par césarienne mais non exposés. « Notre étude est la première à démontrer une restauration microbiotique partielle chez des bébés nés par césarienne », ajoute José Clemente-Litran, de l’école de médecine Icahn du Mount Sinai Hospital, et coauteur de ces travaux.
Ceux-ci font l’objet d’un commentaire dans la même revue. Son auteur, Alexander Khoruts, du département de médecine à l’Université du Minnesota à Minneapolis, explique que « cette étude est un premier pas important », mais en relève les limites, notamment parce que le « nombre de patients impliqués dans le groupe exposé est petit, que des prises d’échantillons font défaut à certains moments de l’expérience, que celle-ci n’a duré qu’un mois, que des antibiotiques ont été donnés à toutes les mamans ayant accouché par césarienne et pas aux autres, et que les bébés ayant pris part à l’étude n’ont pas été randomisés », autrement dit que les chercheurs n’avaient pas en main tous les paramètres pour les faire naître d’une manière ou d’une autre, ce choix revenant à leur mère. De manière compréhensible, « la difficulté principale dans l’interprétation d’études interventionnelles de ce genre est la non-équivalence des populations de départ », résume l’expert.


« DES DONNÉES SOLIDES »


De son côté, Jacques Schrenzel estime que « même si le nombre de sujets est effectivement petit, cette étude montre avec un protocole bien fait et des données solides que le transfert de microbiote est efficace. Si elle ne me surprend pas beaucoup – car l’on savait que divers chercheurs tentaient de le faire –, c’est une avancée majeure. »
Lors d’une conférence de presse téléphonique, les auteurs ont admis ces critiques mais ont souligné les différences significatives entre les microbiotes des deux groupes de sujets nés par césarienne. « Ces travaux exploratoires sont une preuve de principe que notre méthode mérite d’être développée plus à fond afin de déterminer les impacts réels sur la santé de telles différences de microbiotes. C’est, avant tout, cela que nous voulions publier », explique Maria Dominguez-Bello. La chercheuse précise suivre d’ores et déjà 84 enfants, aux Etats-Unis et à Puerto Rico, dans le cadre de recherches à plus longue échéance. Une telle étude de cohorte de longue durée est incontournable, souligne Jacques Schrenzel. Et le chercheur de faire remarquer qu’il sera alors crucial d’accumuler assez d’échantillons et d’analyses pour, lors de la comparaison de microbiotes, permettre d’exclure l’influence d’autres variables, tels que la prise d’antibiotiques par le bébé ou le fait que celui-ci ait été nourri au sein ou non.
Lire aussi Généraliser l’allaitement sauverait plus de 800 000 enfants par an
A ce stade, les chercheurs américains ne s’aventurent pas à faire des recommandations d’ordre médical ou de santé publique. « Cela dit, suite à cette étude pionnière, les obstétriciens vont probablement être confrontés à cette problématique », analyse Jacques Schrenzel. Et vu les affections que cette méthode accessible permettrait d’éviter, « ils vont peut-être recevoir des demandes de femmes accouchant par césarienne et souhaitant y avoir recours. Auront-ils l’interdiction de le faire ? Je n’en suis pas sûr », conclut le médecin, qui imagine plutôt que de telles demandes soient acceptées dans le cadre d’études contrôlées.
Sa collègue Begoña Martinez de Tejada, responsable de l’unité d’obstétrique à haut risque des HUG, voit un autre problème : « Avant de mettre artificiellement le nouveau-né en contact avec le microbiote vaginal de la mère, il s’agira d’évaluer les possibles dommages collatéraux, comme la transmission par la mère de maladies sexuellement transmissibles », qu’il faudra dépister en amont. « Nous déconseillons fortement à quiconque d’essayer cette méthode à la maison avec son enfant », insiste José Clemente-Litran.



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3 mars 2016 4 03 /03 /mars /2016 07:38

Le rôle des virus dans l’évolution

Le rétrovirus HIV.

Similitudes entre certains bactériophages et eucaryotes (II)

Si les organismes procaryotes et eucaryotes présentent des différences fondamentales, il existe plusieurs similitudes frappantes entre certaines bactériophages et gènes eucaryotes.

Ainsi, le gène polymérase de l’ADN du bactériophage T4 ressemble très fort à celui des eucaryotes. Celui du T4 est membre de la famille "Pol beta", sensible aux mêmes inhibiteurs que le "Pol delta" eucaryote et à la polymérase alpha (primase), ce qui a conduit Margarita Salsa et Luis Blanco de l’Universidad Autonoma de Madrid à suggérer que ces deux gènes avaient un ancêtre commun.

T4 est un phage de terminaison (terminal, à l’image du codon stop), ressemblant beaucoup à ceux que l’on retrouve dans les archéobactéries (par ex. le phage H) et les cyanobactéries.

Bien que le T4 infecte E.coli et soit donc lytique, d’autres virus proches peuvent également infecter certaines espèces d’algues. Parmi ces virus, les Feldmania sont persistants mais l’infection est non apparente tandis que les Chlorella et les CSV-1 présentent dans les microalgues sont infectieux.

Les espèces Chlorella sont des unicellulaires parasites, haploïdes[6] et asexués[7]. CSV-1 est un virus contenant un double brin d’ADN (380 kbp), dont les gènes codent une multitude d’enzymes (polymérase, kinase, synthase, dismutase, reductase, transposase, etc) à différentes étapes de la reproduction, y compris des enzymes de restriction et de modification qui sont rares chez les eucaryotes. Son génome contient également 80 introns ou gènes non codants.

La jonction évolutionnaire entre les microalgues et les algues brunes filamenteuses coïncide également avec la bifurcation qui est apparue après le rayonnement du Précambrien (qui se termina voici 542 millions d’années), lorsque les métazoaires et la reproduction sexuée ont émergé.

Analyse de l'ADN polymérase

Les virus à ADN persistants des algues sont-ils à l’origine des protéines de réplication eucaryotes, reliant les différents embranchements de l’arbre universel de la vie ?

L'ADN polymérase. Il s'agit d'une enzyme (catalyseur) qui assure le maintien de l'information génétique, en recopiant la molécule d'ADN de la matrice en une nouvelle, semblable (aux erreurs de réplication près) qui pourra être transmise à la cellule fille.

Pour examiner cette possibilité, il faut analyser les séquences de protéines et établir des dendogrammes (la classification arborescente) et cela devient très technique.

Luis P. Villarreal, directeur du Center for Virus Research à l’Université de Californie à Irvine étudie le rôle des parasites génétiques tels que les virus dans l’évolution des organismes. Avce son équipe, il a étudié l'ADN polymérase (Pol), une enzyme impliquée dans le processus de réplication (type I) et de réparation (type II) de l’ADN.

Villarreal a utilisé le programme TBLASTN[8] afin de comparer la séquence Poldu virus Feldmania, spécifique à cette espèce et présente dans les algues brunes filamenteuses avec une série d’autres Pol, y compris celles de quatre autres familles de virus à ADN (phycodnavirus, herpesvirus, poxvirus, baculovirus, avec sous-clades alpha, beta et gamma), de plusieurs bactériophages et avec deux ensembles distincts d’ADN archéobactériens Pol II (des ADN polymérases procaryotes impliquées dans la réparation de l’ADN).

Il ressort de cette analyse que pratiquement chaque membre de l'ADN polymérase de la famille B est similaire et a conservé des domaines fonctionnels[9] au sein de toutes ces protéines.

En outre l’analyse statistique des dendogrammes de ces protéines met en évidence des ensembles identiques ou clades de polymérases apparentées[10]. La plupart de ces clades présentent des distinctions et viennent se placer au centre (non résolu) de l’arbre de vie, à une exception près. L’ADN Pol du virus Feldmania est situé à la base du clade correspondant à celui de la cellule hôte de l’ADN Pol delta. Etant donné que ces arborescences n’établissent pas de polarité des caractères, ce résultat suggère que :

- l’ADN Pol du virus Feldmania représente le géniteur de toutes les cellules ADN Pol delta ou,

- le virus Feldmania a acquit sa version de l’ADN Pol d’un hôte qui ressemble au géniteur.

Un géniteur d'origine virale semble le plus probable. Tous les autres ADN viraux Pol analysés ne font pas partie du clade correspondant à leur hôte bien que sur le dendogramme ces virus soient aussi âgés que Feldmania et soient apparentés aux bactériophages.

En outre, si le virus Feldmania a hérité ou plutôt reçu son Pol de son hôte, ce serait inhabituel comparé au fonctionnement d’autres virus à ADN. Etant donné que ces virus sont transmissibles, il semble plus simple d’imaginer que le transfert s’est produit du virus vers la cellule hôte.

De plus, suggérer qu’un virus fut à l’origine des protéines de réplication eucaryotes aiderait à comprendre la discontinuité entre les protéines de réplication bactériennes et eucaryotes, et pourrait également expliquer comment les eucaryotes sont reliées au monde bactérien. Notons que Patrick Forterre de l’Université de Paris-Sud à Orsay a émis des idées similaires.

Analysons à présent d’autres gènes de phycoadnvirus, en particulier la dismutase superoxyde (SOD) et PCNA. Bien que ces résultats soient moins convaincants du fait que les données sont moins nombreuses, elles renforcent la thèse d’une origine virale de ces gènes.

A gauche, dendrogramme ou arbre phylogénique des rétrovirus. Les sous-clades alpha, beta, gamma et epsilon contiennent des génomes endogènes. Au centre, un dendogramme plus complet reprenant les trois principaux domaines, en pourpre les eubactéries, en vert les archées et en rouge les protistes (eucaryotes). A droite, l'arbre phylogénique des ADN de différents clades (taxons de même famille ou monophylétiques). Documents Robin A Weiss, Chris King et Luis Villarreal.

Des rétrovirus dans le placenta des mammifères

Particularité des animaux placentaires

Les mammifères peuvent également utiliser les rétrovirus endogènes pour faciliter le développement de l'embryon et supprimer l’activité du système immunitaire in utero. Comment les mammifères peuvent-ils tolérer cette présence étrangère auprès d’un embryon ? Pour comprendre ce processus complexe il faut d’abord définir le phénotype des mammifères et comprendre comment se forme le placenta.

Tous les génomes mammaliens présentent des ensembles spécifiques et distincts de rétrovirus endogènes (ERV) et un très grand nombre de dérivés de rétrovirus défectueux, suggérant que les génomes mammaliens furent colonisés par des lignées spécifiques d’ERV longtemps avant que les espèces placentaires se séparent les unes des autres.

D'après les analyses phylogénétiques, ces gènes rétroviraux furent introduits chez les primates voici quelque 40 millions d’années tandis que des gènes homologues trouvés chez les rongeurs et notamment chez la souris sont présents depuis 20 millions d’années.

Les exemples comprennent les rétrotransposons (des séquences d'ADN endogènes transposables) LINE-1, SINE R, de nombreux transposons Alu, les apparentés aux HERV-K, l'IAP de souris, l'IAP du hamster, le rétrovirus Rd114 félin ainsi que le rétrovirus rhesus-Mason-Pfizer.

La nomenclature des rétroposons et des ERV est plus confuse. Le projet HUGO indique qu’il existe plusieurs centaines de milliers d’ERV chez l’homme et qu’ils sont répartis en 24 familles. Nous avons à la fois des anciennes souches comme ERV-L et des versions récemment acquises d’ERV, telles les huit membres d’ERV K qui distinguent les humains des primates les plus proches.

Toutefois, les espèces aviaires ne présentent pas cette importante colonisation de rétroposons, ce que confirme David Mindell de l’Université de Michigan à Ann Harbor. De plus, les mammifères correspondent génétiquement à leurs ERV alors que ce n’est pas le cas chez les oiseaux.

Les mammifères et les oiseaux se différencient également par le fait que bien que leur embryons respectifs puissent subir l’infection génomique de rétrovirus, les mammifères peuvent inhiber l’expression de leurs gènes (par le biais de ma méthylation ADN) dans les tissus embryonnaires.

Bien que des versions dérivées et défectueuses de ces ERV, en particulier celles où le gène env (Enveloppe) est supprimé, ne codent généralement aucun produit, l’analyse des codons synonymes[11] indique qu’un beaucoup plus petit nombre d’ERV intacts subsistent avec tout leur potentiel de codage.

Rôle du placenta

Tous les mammifères développent un placenta dérivé du trophectoderme (cellules externes de la morula) qui permet au blastocyste (œuf fécondé) de progresser et de s’implanter (nidifier) dans la paroi de la cavité utérine. Le placenta est constitué par les replis de la membrane (villosités) entourant le fœtus et de la muqueuse utérine.

Situation du placenta par rapport au foetus. Document NIH.

Le placenta est un organe en forme de tarte très vascularisé qui établit un contact sanguin avec la mère à travers la paroi utérine. Au début de la grossesse (la gestation chez les autres animaux) cet amas de chair très spongieux à travers lequel transite le sang remplace une partie des organes du foetus en formation.

Le placenta apporte à l'embryon tout ce dont il a besoin (oxygène, eau, nutriments) et se charge d'éliminer le gaz carbonique et les déchets (urée, etc). Il contrôle également les niveaux hormonaux durant la grossesse et protége l’embryon contre toute réponse innée et immunitaire adaptative de la mère.

Le placenta un organe foetal et non un organe maternel dont la durée de vie est limitée à environ 9 mois. Du point du vue immunologique, le placenta est donc un corps étranger que la mère tolère pendant la grossesse. C'est ici que l'on découvre le rôle inattendu des rétrovirus.

Nous avons expliqué que les rétrovirus ont la faculté de fusionner la membrane de leur enveloppe avec l'enveloppe cellulaire de leur hôte. Cette fusion de deux membranes est facilité par l'action des syncytines qui interagissent avec la surface de la cellule "infectée". Ce mécanisme de fusion membranaire permet de former des structures géantes appelées "syncytia" constituées par la réunion de cellules individuelles. Or, le placenta présente justement cette structure à l’interface entre le foetus et la mère.

Localisation et rôle des syncytines

Parmi les protéines importantes codées par le gène env durant la grossesse, il y a la syncytine, une protéine associée aux HERV très active au moment de la nidation car elle est indispensable à la formation du placenta.

Le trophecdoderme est la première cellule qui se différencie du blastocyste (l’oeuf fécondé) au bout de 3.5 jours, lorsque les cellules totipotentes de la masse interne (cellules souches embryonnaires) sont déterminées. Dans les années 1970, les chercheurs ont constaté que chez l’être humain normal et d’autres mammifères le trophectoderme ou les cellules placentaires produisaient des particules rétrovirales endogènes, des syncytines en grandes quantités.

Plus tard, d’autres chercheurs découvrirent que la plupart des mammifères exprimaient des ERV correspondants dans les tissus placentaires et embryonnaires. De plus, les séquences HERV exprimées ou transcrites par le foetus et dans le placenta sont variées, certaines étant intactes, d’autres défecteuses.

Les tissus placentaires et de l'embryon sont de loin les sites les plus communs et les plus abondants de l’expression des ERV, suivis par les tissus lymphatiques et les tumeurs malignes.

Eric Larsson et ses collègues de l’Université d’Uppsala en Suède ont observé l’expression de la protéine env de l’ERV-3, une protéine de type syncytine dans les cellules placentaires d’un humain normal et ont suggéré qu’un ERV-3 intact est nécessaire, probablement pour l’immunosuppression (la suppression des réactions immunitaires). En effet, en "désactivant" le système immunitaire localement et temporairement, le foetus peut se développer in utero sans susciter de rejet de la part de la mère.

Villarreal généralise ce concept du fait de la large colonisation des espèces placentaires par des ERV intacts et la nature généralement immuno-suppressive de la région hydrophobe membrane-voisine (membrane-spanning) env de l’ERV.

Expression de la syncytine dans le placenta des mammifères

Analyse immunohistochimique

Une semaine après la fécondation, le blastocyste (l'ovule fécondé) a épuisé ses réserves nutritives. C'est alors qu'il se différencie en bouton embryonnaire et en trophoblaste. Ce dernier va former le placenta qui permettra à l'embryon de se développer au cours de la grossesse (gestation).

A gauche, expression de la syncytine A (SynA) et syncytine B (SynB) dans le placenta d'une souris. L'image prise au microscope électronique a été colorée pour différencier les différents tissus du trophoblaste séparant l'espace du sang maternel (m) de l'espace du sang foetal (f). La SynA se maintient dans la première couche du syncytotrophoblaste (SynT-I, en vert) tandis que la SynB se maintient dans la deuxième couche du syncytotrophoblaste (SynT-II, en jaune).

A droite, expression de la syncytine 1 (Syn1) et syncytine 2 (Syn2) dans le placenta humain. Même coloration d'un villus âgé d'un mois. Le placenta humain n'est constitué que d'une seule couche syncytiale de cellules cubiques. La Syn1 s'exprime intensément dans le syncytotrophoblaste (vert) alors que la Syn2 s'exprime dans les cellules du cytotrophoblaste villeux (CT, en jaune).

Précisons que lorsque le foetus arrive à terme, la syncytine 2 apparaît dans le cytoplasme entourant le noyau des cellules plates cytotrophoblastiques et dans les lieux d'allongement cytoplasmique.

Légendes. Endo: endothélium foetal; frbc: cellules sanguines (hematies) foetales; mrbc: cellules sanguines (hématies) de la mère; S-TGC: cellule géante du trophoblaste sinusoidal; CV: villi chorionique. Document Annual Review of Cell and Developmental Biology, vol. 24., 2008.

Bien que la protéine env de l’ERV-3 ait subit une mutation chez 1% des Caucasiens, la complexité et la quantité d’autres membres de la famille ERV suggère qu’elle et d’autres protéines env des ERVs sont exprimées et pourraient être impliquées dans la suppression immunitaire et d’autres processus vitaux du développement.

Le virologue Thierry Heidmann de l'Institut Gustave Rousssy (IGR) de l'Université de Paris-Sud 11 supporte également cette hypothèse. Selon ses études, ce mode particulier de développement des mammifères semble trouver son origine dans l’introduction d’un rétrovirus dans le génome d'un ancêtre commun. Cet événement se serait produit il y a quelque 100 millions d’années, avant même l'apparition des gènes rétroviraux de syncytine. "Il est possible que des infections successives se soient produites au cours de l’évolution et que les gènes nécessaires à la placentation aient été progressivement remplacés au sein de chaque espèce", explique Thierry Heidmann. Cela expliquerait aussi pourquoi le mécanisme placentaire ne fonctionne pas strictement de la même manière chez tous les mammifères.

Des rétrovirus protègent l’embryon

L’idée que des ERV seraient quelque part impliqués dans la protection des embryons des mammifères est plausible et attrayante. Mais pour tester cette idée, il faudrait supprimer toutes les familles d’ERV des embryons. Quand on sait qu’il existe des milliers de loci[12] d’ERV, ce travail est impossible et donc utopique. Toutefois, les découvertes faites sur les polyomavirus à la fin des années 1970 nous fournissent un moyen de résoudre ce problème.

En effet, ces études indiquent que lorsque des cellules cancéreuses embryonnaires (carcinome embryonnaire ou EC) expriment l’antigène T (T-Ag) du polyomavirus SV40 (Simian Virus 40), il bloque l’expression des rétrovirus endogènes sans affecter la différentiation de la cellule cancéreuse. De plus, T-Ag s’exprime dans les cellules souches embryonnaires sans affecter leur différenciation. Cependant, les lignées transgéniques ne parviennent pas à s’établir, suggérant que l’expression du T-Ag perturbe l’expression de l’ERV sans affecter la différenciation cellulaire.

Pour tester cette hypothèse, Villarreal et ses collègues ont modifié sélectivement l’expression des gènes des embryons de souris dans des cellules cancéreuses, bien que des cellules souches aient été préférables mais ne se différenciant pas suffisamment longtemps dans le trophectoderme. Ils ont évalué de quelle manière le T-Ag affectait l’expression de l’IAPE-A, un ERV qui exprime la protéine env.

Nous savons que la séquence env s’exprime très fortement dans le blastocyste (stade 5-7 jours) d’une souris normale. Mais dans les cellules cancéreuses, T-Ag bloque l’expression de l’IAPE-A sans affecter la différenciation des EC dans les corps embryonnaires, qui ressemblent forts à des blastocystes de 3.5 jours. Bien que les corps embryonnaires dérivés des EC ne soient pas totalement fonctionnels et ne produisent pas de résultats viables (en raison du manque de cellules totipotentes), ils poursuivent le programme d’implantation alors que les corps embryonnaires exprimant T-Ag ne parviennent pas à s’implanter.

Ces résultats renforcent l’idée que les ERV jouent un rôle durant l’implantation de l’embryon, leur permettant peut-être d’éviter d’être reconnu par le système immunitaire de la mère. Bien que ces résultats ne soient pas définitifs, cela peut signifier que le placenta des mammifères pourrait avoir évolué grâce à la colonisation de rétrovirus endogènes qui auraient apporté des phénotypes complexes dans les embryons, en particulier via leur placenta.

Ainsi, comme le pensent Villarreal, Heidmann, Larsson et consorts les embryons placentaires se comportent apparemment comme des parasites qui envahissent et infectent leur hôte – leur mère – y trouvant leurs moyens de subsistence et produisant des virus locaux afin de supprimer les réponses immunitaires.

Cette relation ressemble à un phénomène observé chez les guêpes qui implantent leurs œufs dans les larves de chenilles hôtes. Les défenses innées du hôte sont neutralisées par des virus génomiques endogènes (polyadnavirus) fabriqués au sein même des cellules nourricières de la guêpe entourant les œufs et bloquant les réponses de défense antiparasite de la chenille hôte. Ensuite, de ces larves infectées éclosent des guêpes volantes ordinaires.

Aussi, il n’est pas exagéré de penser que de tels mécanismes parasitaires puissent être à l’origine ultime de la morphogénèse, si commune chez de nombreux insectes volants.

Si nous voulons découvrir d’autres phénomènes de l’évolution dans lesquels des organismes ont acquis des phénotypes complexes et très adaptatifs, nous devons chercher des traces de parasites génétiques persistants.

Après tout, les recombinases RAG1 et RAG2, essentielles à l’origine et au fonctionnement du système immunitaire adaptatif des mammifères ressemble fort à une intégrase rétrovirale. Le locus de la région chromosomique du complexe majeur d'histocompatibilité (MHC) est lui-même suspect quand on sait qu’il a été colonisé 10 fois plus fréquemment sur le plan génomique que les ERV[13].

Un virus bénin contre le cancer de la prostate

En 2010, des chercheurs américains de l'Université de Calgary au Canada ont injecté un réovirus (Respiratory Enteric Orphan Virus), un agent infectieux sans gravité des systèmes respiratoire et digestif, dans des cellules cancéreuses in vitro ainsi que chez 6 patients atteints d'un cancer de la prostate, avant de leur retirer cette glande.

Les résultats sont prometteurs : in vitro, le virus a provoqué la mort de la quasi totalité des cellules tumorales; in vivo, il les a détruites puis a cessé de se multiplier, épargnant ainsi les cellules saines.

Cette action extrêmement bénéfique et inoffensive intéresse beaucoup les cancérologues qui vont élargir les essais cliniques en testant l'efficacité de ce traitement en l'associant à d'autres thérapeutiques.

Le mimivirus

Enfin, l'existence du mimivirus renforce l’idée que les virus nous aident à nous développer.

Le mimivirus ou "mimicking virus" (virus mimétique) donne l'impression d'imiter les bactéries car il est plus gros que beaucoup d'entre elles (400 nm). Outre cette particularité, il possède 7 gènes communs aux domaines (anc. règnes) des Bactéries, des Archées et des Protistes (Eucaryotes). Il est donc possible de réaliser un arbre phylogénique des êtres vivants incluant le mimivirus et donc l'ensemble des virus.

Le mimivirus apparaît sur les dendrogrammes sur une quatrième branche proche de l'origine des Eucaryotes mais distincte des autres domaines.

Ceci suggère une très grande ancienneté. Notre génome ne s'est pas construit au fil d'emprunts divers mais est bien une structure qui est restée homogène au cours de l'évolution. Ce qui ne veut pas dire que nos gènes furent aussi nombreux ni même identiques dans un lointain passé.

A gauche, illustration artistique du mimivirus. Son génome comprend 1262 gènes et environ 1181404paires de bases. A droite, un mimivirus infectant une amibe.

En guise de conclusion

La comparaison des gènes d'espèces appartenant aux trois principaux domaines indique que 324 gènes seulement furent conservés entre les trois embranchements, dérivant probablement d'un ancêtre commun. On peut donc supposer qu'il exista un cellule progénitrice de toutes les formes de vie, LUCA, le dernier ancêtre commun universel.

Toutefois les gènes contrôlant la réplication de l'ADN, pourtant si cruciaux pour l'identité génomique et sa conservation ne font pas partie de cet ensemble ! Aussi, en terme de nombre de gènes, un virus à ADN pourrait facilement fournir cette quantité de gènes.

On peut imaginer que les premiers virus à ADN étaient des cellules dégénérées correspondant à des lignées très anciennes aujourd'hui disparues, ayant ou non précédé LUCA.

Tous ces indices ainsi que d’autres pourraient finalement témoigner du fait que les virus nous ont aidé à faire de nous ce que nous sommes.

Pour plus d’informations

Livres

Les virus émergents, Antoine Gessain et Jean-Claude Manuguerra, PUF-Que sais-je ?, 2006

Les nouveaux virus, E.Moulin, Les Asclépiades, 2005

La Guerre contre les virus, J.-F. Saluzzo, Plon, 2002

Des virus et des hommes, Luc Montagnier, Odile Jacob, 1994

Les rétrovirus, M.Guyader

Sur Internet

Un gène d’origine rétrovirale essentiel pour la formation du placenta, Thierry Heidmann, 2009

Center for Virus Research, s/dir P. Luis P.Villarreal

Virusworld (galerie d'images), U.Wisconsin

HERVd - Human Endogenous Retrovirus Database

ICTVdB: The Universal Virus Database

Pseudogenes And other Forms of 'Junk' DNA, Sean D. Pitman, 2002-2010

The Tree of Life: Tangled Roots and Sexy Shoots, Chris King, 2009

Viruses of the Archaea: a unifying view, Patrick Forterre et al., Nature, 2006

The evolution, distribution and diversity of endogenous retroviruses, R.Gifford, M.Tristem, 2003

Signification biologique des rétrovirus endogènes humains, Virologie, 2001.

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3 mars 2016 4 03 /03 /mars /2016 07:33

Un virus bénin contre le cancer de la prostate

En 2010, des chercheurs américains de l'Université de Calgary au Canada ont injecté un réovirus (Respiratory Enteric Orphan Virus), un agent infectieux sans gravité des systèmes respiratoire et digestif, dans des cellules cancéreuses in vitro ainsi que chez 6 patients atteints d'un cancer de la prostate, avant de leur retirer cette glande.

Les résultats sont prometteurs : in vitro, le virus a provoqué la mort de la quasi totalité des cellules tumorales; in vivo, il les a détruites puis a cessé de se multiplier, épargnant ainsi les cellules saines.

Cette action extrêmement bénéfique et inoffensive intéresse beaucoup les cancérologues qui vont élargir les essais cliniques en testant l'efficacité de ce traitement en l'associant à d'autres thérapeutiques.

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3 mars 2016 4 03 /03 /mars /2016 07:23

Les riverains des champs sont exposés à un cocktail de pesticides

L’association Générations futures publie les résultats de tests menés dans vingt-deux logements situés à proximité de vignes, de cultures de céréales ou de vergers.

« Quand on voit notre voisin agriculteur sur son tracteur traiter ses pommiers sans protection particulière, on se dit que ça va. Mais quand il arrive en tenue de cosmonaute, on se dépêche de faire rentrer les enfants ! » C’est ainsi que Marie Pasquier résume la cohabitation quotidienne de sa famille avec les arboriculteurs du Rhône, au sud de Lyon, dont les vergers les plus proches sont à cinq mètres de ses fenêtres. Elle dénombre « 20 épandages par saison, entre mars à septembre », qui la dissuadent d’avoir son propre jardin, car « ce n’est pas la peine d’essayer de cultiver des légumes bio par ici. » Elle ne sait pas quelle est la teneur des pulvérisations qui laissent un dépôt jaune sur sa terrasse. Sa famille a toujours vécu là, et elle a commencé à se documenter sur la question des pesticides après le décès de son père, mort d’un lymphome.

La maison des Pasquier fait partie d’un panel d’habitations examinées par Générations futures. L’association spécialisée dans le domaine des pesticides livre, mardi 1er mars, les résultats de tests menés dans 22 logements situés à proximité de vignes, de cultures de céréales ou de vergers. Les résultats sont édifiants.

En juillet 2015, les participants à l’enquête de Générations futures ont traqué les résidus de produits phytosanitaires chez eux, armés d’un aspirateur équipé d’un kit de prélèvement fourni par le laboratoire Kudzu Science. Les analyses qui ont suivi ont révélé qu’ils vivent dans un « bain de poussière aux pesticides » préoccupant, selon François Veillerette et Nadine Lauverjat, de Générations futures.

En moyenne, 20 produits différents ont été détectés par habitation : 14 dans celles installées près de parcelles de grandes cultures céréalières, 23 près de vergers, 26 près de vignes. Douze sont de probables perturbateurs endocriniens. En quantité, ces molécules, qui sont suspectées d’influencer notre système hormonal, représentent même 98 % des échantillons : 17,3 milligrammes sur les 17,6 mg de résidus recensés par kilo de poussière.

L’enquête confirme que les inquiétudes des riverains d’exploitations agricoles intensives sont fondées. Ils sont bel et bien exposés à un ensemble de produits chimiques dont on connaît mal l’effet cocktail.

En plus des molécules de perméthrine qui pourraient provenir de bombes insecticides domestiques, le laboratoire a trouvé dans la totalité des échantillons du tebuconazole, un fongicide, et du dimethomorphe, utilisé contre le mildiou, un champignon qui affecte les cultures. Les experts ont aussi quantifié à plus de 90 % des fongicides – azoxystrobine et spiroxamine –, ainsi qu’un herbicide, le diflufenican. Ils ont décelé une proportion importante de chlorpyrifos, un insecticide, et même du diuron, un autre herbicide relevé chez la plupart des participants alors qu’il est interdit en France depuis 2008. Enfin, une deuxième série de prélèvements effectuée en janvier 2016 montre que la concentration de ces molécules chute fortement en hiver, après les pics des épandages estivaux.

Sur les 61 substances actives analysées, 39 sont des perturbateurs endocriniens potentiels. Pour établir ce résultat, Générations futures s’est fiée au recensement établi à l’initiative de la scientifique Theo Colborn, une référence à la matière. Il n’existe en effet aucune liste officielle à ce jour. Les perturbateurs endocriniens sont pourtant suspectés d’être liés à certains cancers (prostate, testicule, sein), à des perturbations du système hormonal (obésité, diabète), de la reproduction et de la fertilité précoce chez les filles, ainsi que des troubles de développement du fœtus. Censée adopter une définition précise de ces contaminants le 14 décembre 2013 au plus tard, la Commission européenne tarde à s’exécuter. L’association espère que son étude viendra raviver la volonté du gouvernement français d’exiger que Bruxelles tergiverse un peu moins sur cette question et aboutisse enfin.

Le faible nombre d’échantillons recueillis pourrait être opposé à cette enquête. Elle s’explique par le manque de moyens de l’association, répond Nadine Lauverjat. « Voilà dix ans que nous travaillons sur les victimes des pesticides, rapporte-t-elle. L’une d’entre elles s’était lancée dans l’analyse des poussières de son logement à Léognan, en Gironde, nous avons trouvé que l’idée était bonne. Nous nous sommes donc adressés aux 400 personnes avec lesquelles nous sommes en contact à ce sujet, 80 ont répondu, mais nous avons dû exercer une sélection. Question de coûts. »

Vessela Renaud, l’une des participantes de l’enquête de Générations futures, témoigne de ses difficultés à cohabiter avec des cultures céréalières en Seine-Maritime. « Une fois, la rampe de notre voisin agriculteur pulvérisait à 2 ou 3 mètres des enfants qui jouaient, j’ai crié… Mais il ne voit pas où est le problème, il répond que lui et son père, l’ancien maire, utilisent des pesticides depuis soixante-dix ans, rapporte-t-elle. Alors j’écris des lettres, je prends des photos… »

En Gironde, l’inquiétude des riverains grandit. Le 1er mars, Marie-Lyse Bibeyran, l’une des figures du combat sur les pesticides dans ce département, doit remettre au préfet une pétition, forte de plus de 84 000 signatures, appelant à convertir à la culture bio « toutes les zones agricoles proches des établissements et infrastructures sportives et culturelles accueillant des enfants. »

Source : Le Monde

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3 mars 2016 4 03 /03 /mars /2016 07:16

Le mobilome des virus géants

Les éléments génétiques mobiles (virus, transposons et plasmides) sont des fragments d’ADN capables de se déplacer à l'intérieur et entre des génomes.

Les éléments génétiques mobiles jouent donc un rôle essentiel dans le transfert horizontal de matériel génétique et, par voie de conséquence, influencent profondément la structure et l’évolution des génomes. Dans un travail réalisé au sein du laboratoire du Pr Raoult, (CNRS 7278, INSERM 1095, IRD 198, Aix Marseille Université) en collaboration avec des chercheurs du NCBI, et publié cette semaine dans Proceedings of the National Academy of Sciences (1), Christelle Desnues et ses collègues ont montré que les virus peuvent, au même titre que les eucaryotes et les procaryotes, posséder leur propre pool d’élément génétique mobiles (le mobilome). Dans la lignée directe de la découverte du premier virus de virus (2) (le virophage Sputnik), les auteurs ont découvert dans une amibe, un nouveau virus géant de la famille des Mimiviridae, appelé Lentille virus, qui contient une forme intégrée de virophage (un provirophage). Les auteurs ont en outre découvert un nouvel élément génétique mobile qu’ils ont baptisé « transpoviron ». Le transpoviron, qui possède un génome linéaire à ADN d’environ 7 kb codant pour 8 gènes dont 2 sont aussi retrouvées dans le génome de Sputnik 2, peut s’intégrer de façon aléatoire dans le génome de Lentille virus et, plus rarement, dans celui de Sputnik 2. Les formes libres de transpoviron retrouvées dans les particules purifiées de Lentille virus, de Sputnik 2 et dans le cytoplasme de l’amibe après infection virale ont conduit les auteurs à émettre l’hypothèse que le virophage pourrait être un véhicule de transpovirons vers les virus géants. L’analyse de 19 souches supplémentaires de Mimiviridae a permis de mettre en évidence la présence de 3 transpovirons distincts associés aux 3 lignées de Mimiviridae (3). Les auteurs concluent que la découverte des transpovirons et des (pro)virophages est une avancée dans la connaissance de la complexité et de l’interconnexion du mobilome des virus géants.

Références :

(1) Desnues et al., Provirophages and transpovirons as the diverse mobilome of giant viruses PNAS in press

(2) La Scola et al., (2008) The virophage as a unique parasite of the giant mimivirus. Nature 455: 100-104.

(3) Colson et al., (2012) Reclassification of Giant Viruses Composing a Fourth Domain of Life in the New Order Megavirales. Intervirology 55: 321-332.

Légende de l'image :

Réplication de Lentille virus (rouge) et du virophage Spoutnik 2 (vert) au sein d'usines à virus (tâches lumineuses) de l'amibe Acanthamoebapolyphaga après six heures d'infection. Grossissement : 40x. © URMITE, Christelle Desnues

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3 mars 2016 4 03 /03 /mars /2016 06:55

L'efficacité de l'immunothérapie du cancer par les bloqueurs CTLA-4 repose sur le microbiote intestinal


* Marie Vétizou1,2,3, Jonathan M. Pitt1,2,3, Romain Daillère1,2,3, Patricia Lepage4, Nadine Waldschmitt5, Caroline Flament1,2,6, Sylvie Rusakiewicz1,2,6, Bertrand Routy1,2,3 , 6, Maria P. Roberti1,2,6, Connie PM Duong1,2,6, Vichnou Poirier-Colame1,2,6, Antoine Roux1,2,7, Sonia Becharef1,2,6, Silvia Formenti8, Encouse Golden8, Sascha Cording9, Gerard Eberl9, Andreas Schlitzer10, Florent Ginhoux10, Sridhar Mani11, Takahiro Yamazaki1,2,6, Nicolas Jacquelot1,2,3, David P. Enot1,7,12, Marion Bérard13, Jérôme Nigou14,15, Paule Opolon1, Alexander Eggermont1 , 2,16, Paul-Louis Woerther17, Elisabeth Chachaty17, Nathalie Chaput1,18, Caroline Robert1,16,19, Christina Mateus1,16, Guido Kroemer7,12,20,21,22, Didier Raoult23, Ivo Gomperts Boneca24,25, *, Franck Carbonnel3,26, *, Mathias Chamaillard5, *, Laurence Zitvogel1,2,3,6, †




Les Anticorps dirigés contre CTLA-4 ont été utilisés avec succès comme immunothérapie du cancer.


Nous constatons que les effets antitumoraux bloquants de CTLA-4 dépendent d'espèces Bacteroides distinctes.


Chez les souris et chez les patients, les réponses des lymphocytes T spécifiques à B. thetaiotaomicron ou B. fragilis ont été associées à l'efficacité du blocage de CTLA-4.


Les Tumeurs chez les souris traitées aux antibiotiques ou sans germe n'ont pas répondu à CTLA blogueur. Ce défaut a été surmonté soit par le gavage avec B. fragilis ou par immunisation avec B. fragilispolysaccharides, soit par le transfert adoptif de cellules spécifiques de B. fragilis T.


La transplantation microbienne fécale de l'homme à des souris confirme que l'anticorps anti-CTLA-4 pour le traitement des patients atteints de mélanome a favorisé l'excroissance de B. fragilis ayant des propriétés anticancéreuses.


Cette étude révèle un rôle clé des Bacteroidales dans les effets immunostimulants des CTLA-4 bloqueurs.

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3 mars 2016 4 03 /03 /mars /2016 06:43

Un lien entre le développement du cancer des ganglions et la fièvre Q

15 octobre 2015

Des chercheurs de l’IHU Méditerranée Infection ont identifié un lien entre le développement du cancer des ganglions (lymphomes B non hodgkiniens) et la fièvre Q qui est une infection causée par la bactérie Coxiella burnetii. Dans cet article paru dans la revue Blood, les scientifiques ont rapporté 11 cas de patients ayant développé ce type de cancer après avoir été infecté par la bactérie. Ils ont objectivé la présence de cette bactérie vivante au sein même des ganglions cancéreux et ont retrouvé une augmentation de la fréquence de ces lymphomes parmi les patients infectés par cette bactérie.

Coxiella burnetii infecte habituellement les animaux comme les vaches, les moutons et les chèvres, chez lesquels elle est responsable d’épidémies d’avortements bien connu des vétérinaires mais aussi de maladie professionnelle chez les travailleurs agricoles. Les animaux sauvages peuvent aussi être infectés et sont à l’origine de nombreux cas rapportés chez des chasseurs. Enfin, comme la bactérie est capable d’infecter aussi les chats, les chiens, les pigeons et de se disséminer dans l’air jusqu’à plusieurs kilomètres, certains individus humains infectés n’ont aucun souvenir de contact avec des animaux de ferme ou d’animaux sauvages. La primo-infection, appelée fièvre Q aiguë, est généralement bénigne et se présente sous forme de fièvre, atteinte du foie ou du poumon. La bactérie est éradiquée dans 95% des cas en quelques semaines avec ou sans traitement antibiotique. Cependant, dans 5 % des cas, la bactérie est capable de persister chez les patients avec des facteurs de risque, notamment au niveau du cœur, des os ou encore des ganglions. Les formes persistantes de la fièvre Q sont des infections graves et peuvent conduire au décès des patients si aucun traitement antibiotique n’est mis en place.

Alors qu’il était connu depuis longtemps que les patients présentant un cancer des ganglions développaient plus fréquemment une infection persistante à Coxiella burnetii, l’équipe du Professeur RAOULT a montré pour la première fois que l’infection par cette bactérie favorisait l’apparition du lymphome.

L’investigation a débuté à partir du cas d’un patient, chasseur, qui a présenté une infection persistante à Coxiella burnetii au niveau de l’aorte, ce qui a été nécessité une opération en urgence et l’instauration d’un traitement antibiotique (Melenotte, Lancet, 2012). Le patient a présenté une excellente évolution de son infection. Cependant, les ganglions qui étaient au contact de l’aorte n’ont cessé d’augmenter de volume et finalement la biopsie d’un de ces ganglions a permis de diagnostiquer un cancer. Les chercheurs ont également mis en évidence que la bactérie viable Coxiella burnetii était également présente dans le ganglion cancéreux grâce à l’utilisation de techniques extrêmement sensibles et récentes basée sur la fluorescence (immunofluorescence couplée à l’hybridation in situ de l’ARN et de l’ADN bactérien) (figure 1). A la suite de cela, les chercheurs ont retrouvé 7 cas similaires parmi 1,468 patients diagnostiqués avec une infection à Coxiella burnetii au centre national de référence de la fièvre Q entre 2004 et 2014. A partir de ces données, ils ont calculé que la fréquence du cancer des ganglions était augmentée chez les patients qui présentait une fièvre Q par rapport à la fréquence des cancers des ganglions dans la population générale. De plus, pendant l’analyse des résultats de leur étude, les médecins marseillais ont été contactés par des hôpitaux de l’étranger (Espagne et Israël) qui présentait 2 cas similaires ce qui renforce la reproductibilité du lien entre cette bactérie et le cancer des ganglions.

Cette étude confirme ainsi le lien entre infection et cancer et ouvre de nouvelles perspectives à la fois pour la prise en charge des patients avec un cancer des ganglions ou pour ceux infectés par la fièvre Q.

Enfin les chercheurs ont pu mettre en évidence que la bactérie, après avoir infecté certaines cellules immunitaires, était capable de paralyser l’immunité naturelle anti-tumorale. Ce qui représente un mécanisme complètement nouveau dans le lien entre bactérie et cancer.

C’est grâce à une collaboration internationale associant les équipes du Professeur RAOULT (URMITE, Marseille), du Professeur MEGE (URMITE, Marseille), du Professeur XERRI (Institut Paoli Calmettes, Marseille) et du Professeur NADEL (Centre d’Immunologie de Marseille-Luminy) ainsi que le Dr MORENO (Barcelona, Spain) et le Dr DEKEL (Tel Aviv, ISRAEL) que ce travail a été rendu possible.

Sources :

B-Cell Non-Hodgkin Lymphoma linked to Coxiella burnetii.

Cléa Melenotte 1 ,Matthieu Million1 ,Gilles Audoly1, Audrey Gorse2, Hervé Dutronc3, Gauthier Roland4, Michal Dekel5, Asuncion Moreno6, Serge Cammilleri7, Maria Patrizia Carrieri 8,9, Camelia Protopopescu8,9 ,Philippe Ruminy 10, Hubert Lepidi 1,11, Bertrand Nadel12, Jean-Louis Mege1, Luc Xerri,13,14,15 and Didier Raoult1,

1. Aix-Marseille Université, Unité de Recherche sur les Maladies Infectieuses et Tropicales Emergentes, Faculté de Médecine, UM63, CNRS UMR 7278, IRD 198, Inserm, U1095, 27 Bd Jean Moulin, 13005 Marseille, France

2. Service de médecine interne, Nouvel Hôpital Civil, Strasbourg, France

3. Service de maladies infectieuses et tropicales, Groupe hospitalier Pellegrin, Bordeaux, France

4. Service de radiologie, Hôpital Nord, Marseille, France

5. Infectious Diseases Unit, Tel Aviv Sourasky Medical Center, affiliated with Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv University, Ramat Aviv, Israel

6. Service of Infectious Diseases, Hospital Clinic of Barcelona, IDIBAPS, Barcelona, Spain

7. Service de médecine nucléaire, Hôpital de la Timone, Marseille, France

8. Aix Marseille Université, INSERM, UMR912 (SESSTIM), IRD, 13006, Marseille, France

9. Observatoire Régional de la Santé Provence-Alpes-Côte d'Azur, 13006, Marseille, France

10. INSERM, U918, Centre Henri Becquerel, IRIB, Rouen, France

11. Laboratoire d’anatomopathologie, Hôpital de la Timone, Marseille, France

12. Centre d’Immunologie de Marseille-Luminy, Aix-Marseille Université UM 2, 13288 Marseille, France 2

13. Inserm, U1068, CRCM, Immunity & Cancer, Marseille, F-13009, France

14. Aix-Marseille Université, F-13284, Marseille, France

15. Institut Paoli Calmettes, 232 Bd Sainte Marguerite, 13009 Marseille, France

Contact chercheur :

Pr Didier Raoult

Unité de Recherche sur les Maladies Infectieuses
et Tropicales Émergentes (URMITE)
Faculté de médecine
27 Bd Jean Moulin
13385 MARSEILLE Cedex 05
didier.raoult@gmail.com
tel : (33) 4 91 38 55 17

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3 mars 2016 4 03 /03 /mars /2016 06:38

La flore intestinale renforce les effets de l'immunothérapie dans le traitement des cancers

Le rôle capital de la flore intestinale dans le succès d’une immunothérapie vient d’être dévoilé dans une étude parue dans la revue Science. Des bactéries intestinales capables d’améliorer la réponse thérapeutique de ce médicament et de diminuer un effet secondaire régulièrement rencontré avec ce traitement, une « colite inflammatoire », ont été identifiées. Ces travaux de recherche sous-tendent que l’efficacité des immunothérapies en oncologie pourrait à l’avenir être dictée notamment par la composition de la flore intestinale des patients. Les chercheurs espèrent d’une part, pouvoir élaborer un test prédictif de réponse à ces traitements par des analyses de la flore intestinale. D’autre part, pouvoir proposer aux patients qui le nécessitent la possibilité de reconstituer une flore qui restaurera l’effet antitumoral de l’immunothérapie.

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2 mars 2016 3 02 /03 /mars /2016 18:29

Dépression : la piste inflammatoire se précise.

Certaines dépressions seraient liées à la suractivation de cellules immunitaires nommées mastocytes. C'est ce que suggère une récente étude menée sur des patients souffrant de mastocytose, une maladie rare. A la clef, de nouvelles pistes thérapeutiques pour les 30% de dépressifs résistants aux antidépresseurs actuels.

Et si certaines dépressions étaient liées à l'inflammation provoquée par des cellules de notre propre système immunitaire ? C'est ce que suggère une récente étude menée par Sophie Georgin-Lavialle dans les hôpitaux parisiens Necker et Sainte-Anne*, sur des adultes atteints de mastocytose, une maladie rare caractérisée par l'accumulation et l'auto-activation de cellules de notre immunité innée. Nommés mastocytes, ces derniers relarguent alors trop de molécules inflammatoires.

Mais pour étudier la dépression, pourquoi diable s'intéresser à une maladie ne provoquant le plus souvent que grattements, asthme et troubles digestifs ? Tout d'abord parce que de plus en plus d'études suspectent une piste inflammatoire dans la dépression... Mais surtout parce que près de 50% des patients atteints de mastocytose souffrent justement de symptômes dépressifs ! De quoi intriguer des chercheurs en quête de nouveaux mécanismes susceptibles d'expliquer cette maladie mentale. Car on est encore bien loin d'avoir tout compris... La preuve ? Près d'un tiers des 350 millions de personnes dépressives à travers le monde répondent mal aux antidépresseurs disponibles !

La synthèse de sérotonine détournée

Dans la pratique, l'étude a porté sur 54 adultes atteints de mastocytose, comparés à 54 adultes sains de même profil (âge, sexe...). L'équipe a mesuré leurs éventuels troubles dépressifs, puis analysé leur sang. C'est ainsi que les chercheurs ont d'abord découvert que les plus dépressifs possédaient des concentrations sanguines plus faibles en tryptophane... Or de précédentes études suspectaient justement une perturbation du métabolisme de cet acide aminé dans les dépressions possiblement induites par une inflammation. Dans le cerveau, le tryptophane est le précurseur métabolique de la sérotonine, un neurotransmetteur qui est la cible des antidépresseurs actuels, visant à augmenter la concentration de sérotonine dans le cerveau.

En suivant cette piste, l'équipe a ensuite découvert que ces malades atteints de mastocytose présentaient effectivement des taux sanguins plus faibles de sérotonine par rapport aux sujets sains... mais des taux plus élevés de dérivés neurotoxiques du tryptophane tel l'acide quinolinique. " Plutôt que de servir à la synthèse de sérotonine, la dégradation du tryptophane semble ainsi détournée pour produire ce type de composés neurotoxiques", analyse Raphaël Gaillard (Sainte-Anne) qui a co-coordonné l'étude avec Olivier Hermine (Necker).

Les mastocytes en cause ?

Cette découverte ouvre de nouvelles pistes thérapeutiques pour les dépressifs réfractaires aux antidépresseurs actuels. Parmi elles, le recours à la kétamine, un anesthésiant doté d'une qualité qui tombe à pic : il bloque les effets de l'acide quinolinique. Menées sur des patients dépressifs, certaines études ont d'ailleurs déjà montré des effets antidépresseurs spectaculaires de la kétamine.

Deuxième grande piste : tester l'effet de molécules capables d'empêcher les mastocytes de relarguer leurs molécules inflammatoires. En effet, il se pourrait bien que ce phénomène soit celui qui déclenche le détournement de la synthèse de sérotonine... " Mais dans un premier temps, nous allons déterminer si les dépressifs réfractaires aux antidépresseurs actuels ont des mastocytes suractivés ", conclut Raphaël Gaillard.

25 février 2016

* Unité Inserm U894, Centre de Psychiatrie et Neurosciences, hôpital Sainte-Anne, Paris. Unité 1163 Inserm/université Paris-Descartes, Centre de référence des mastocytoses, Institut Imagine, hôpital Necker, Paris.

S Georgin-Lavialle et coll., Mast cells' involvement in inflammation pathways linked to depression : evidence in mastocytosis, Molecular Psychiatry, doi:10.1038/mp.2015.216, 2016.

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2 mars 2016 3 02 /03 /mars /2016 16:43

Une bactérie de la parodontite incriminée dans le cancer de l’œsophage

Shegan Gao et coll. Presence of Porphyromonas gingivalisin esophagus and its association with the clinicopathological characteristics and survival in patients with esophageal cancer. Infectious Agents and Cancer, doi:10.1186/s13027-016-0049-x

Porphyromonas gingivalis est une bactérie que l’on retrouve très couramment au niveau du

parodonte, c’est-à-dire du tissu de soutien de la dent, en particulier lorsqu’il y a une inflammation

de celui-ci, autrement dit une parodontite.

Or des chercheurs de l’Université de Louisville (Kentucky, Etats-Unis) et de l’Université des Sciences et des Technologies du Henan (Chine) viennent de montrer que cette bactérie était présente dans 61% des échantillons prélevés sur des adénocarcinomes œsophagiens alors qu’elle n’était jamais présente dans les prélèvements faits au niveau de la muqueuse œsophagienne normale et que sa présence était d’autant plus importante que le cancer était développé.

L’étude a été faite sur une population de 100 patients présentant un cancer de l’œsophage et sur 30 témoins. Pour les 100 patients souffrant d’un cancer de l’œsophage, les prélèvements ont été faits au niveau de la tumeur mais aussi au niveau des tissus adjacents. P.gingivalis a donc été retrouvé dans 61% des prélèvements réalisés au niveau de la tumeur, 12% des prélèvements adjacents, 0% des prélèvements faits sur les témoins.

Ces résultats font dire aux auteurs qu’il existe un lien direct entre cette bactérie, la parodontite et le

cancer de l’œsophage sans que pour autant ce lien soit causal, c’est-à-dire que P.gingivalis ne peut être incriminé à ce stade dans l’oncogenèse. Mais on sait que l’hygiène bucco-dentaire et certaines addictions, en particulier au tabac et/ou à l’alcool, influencent la santé du parodonte mais aussi le risque de cancer de l’œsophage. Le fait de retrouver P.gingivalis aussi bien dans la parodontite que dans une tumeur de l’œsophagepourrait s’expliquer ainsi.

Mais pour les auteurs, leur découverte pourrait faire de P.gingivalis un biomarqueur de ce cancer

dont le mauvais pronostic résulte surtout d’un diagnostic généralement tardif, le développement de la tumeur étant longtemps parfaitement silencieux. Ce biomarqueur pourrait déboucher sur un

dépistage particulièrement intéressant, notamment en Chine où ce cancer du tube digestif est plus

fréquent qu’ailleurs.

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