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4 août 2017 5 04 /08 /août /2017 07:32

CRISPR cible le cancer lors du premier essai humain -

Ce que vous devez savoir

Shelly Fan

Cela se produit: dès cette année, l'outil CRISPR de l'édition de gènes pourrait être utilisé dans son premier essai humain.

Le mardi 21 juin, un panel consultatif de l'Institut national de la santé (NIH) a lancé une proposition visant à utiliser la technique de changement de jeu pour aborder trois types différents de cancer. Les scientifiques de l'Université de Pennsylvanie (UPenn), qui dirigent le petit essai, espèrent utiliser la technique pour éditer des gènes dans les cellules immunitaires d'un patient, les reprogrammer pour reconnaître et attaquer le cancer aux premiers signes de croissance.

Dans un mouvement de sourcils, le procès est financé par l'ancien président de Facebook Sean Parker.

Plus tôt cette année, Parker a annoncé une fondation de 250 millions de dollars visant à unir les chercheurs en immunothérapie pour «résoudre le cancer».

Mais ce n'est pas encore tous les systèmes.

La proposition doit encore passer l'examen de la FDA et des conseils d'éthique de l'institution.

Cela dit, l'approbation fédérale constitue un grand pas vers l'actualisation du procès.

Crispr-targets-cancer-first-human-trial-2

Ces nouvelles ont pris la communauté scientifique comme une tempête.

Bien que les chuchotements de l'utilisation de CRISPR chez les humains aient longtemps circulé sur le terrain, l'apparition clinique la plus récente pour le CRISPR était prévue pour 2017, dans un essai pour un type rare de cécité.

Si l'étude proposée sur le cancer indique que le CRISPR est prêt pour le grand stade - pour lutter contre l'une des maladies les plus courantes du monde - beaucoup plus tôt que prévu.

L'essai a été conçu pour tester si CRISPR est sans danger pour l'homme, plutôt que son efficacité pour traiter le cancer en tant que tel.

Prouver la sécurité est la première étape réglementaire à surmonter avant qu'un traitement puisse être testé pour l'efficacité.

Bien que l'édition de gènes ait déjà été utilisée pour des thérapies contre le cancer basées sur des cellules, cet essai débute le fait qu'il modifiera simultanément trois gènes différents, ce qui a été difficile à éliminer.

"C'est une nouvelle approche importante. Nous en apprendrons beaucoup.

Et, espérons-le, cela constituera la base de nouveaux types de thérapies », a déclaré Michael Atkins, oncologue de l'Université de Georgetown, qui était l'un des membres du comité consultatif.

La science

L'essai proposé a un solide soutien scientifique. Il aboutit au travail pionnier du Dr Carl June et d'autres scientifiques d'UPenn, qui ont compris un moyen d'amplifier le système immunitaire d'un patient - en particulier, un type de cellule immunitaire appelée cellule T - pour supprimer le cancer.

CRISPR cible le cancer lors du premier essai humain.
CRISPR cible le cancer lors du premier essai humain.
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4 août 2017 5 04 /08 /août /2017 07:19

Les tiques et les maladies transmises par les tiques

Volume 8, numéro 5, août 2017, pages 677 à 681

Transmission des spirochètes du groupe de la fièvre récurrente de Borrelia miyamotoi sensu lato par rapport à la durée de fixation par les nymphes Ixodes scapularis .

Nicole E.Breuner.

Https://doi.org/10.1016/j.ttbdis.2017.03.008

Borrelia miyamotoi sensu lato ou spirochète de la fièvre récurrente apparait comme agent causal de la maladie humaine (maladie à Borrelia miyamotoi) aux États-Unis.

Les tiques de Ixodes scapularis qui recherchent l'hôte sont naturellement infectées par ces spirochètes dans l'est des États-Unis et expérimentalement capables de transmettre B. miyamotoi.

Cependant, la durée de temps nécessaire à la saisie des cochères à la transmission des spirochèques n'a pas encore été déterminée.

Nous avons donc mené une étude visant à évaluer la transmission des spirochètes par des nymphes individuelles infectées transovélectoriellement infectées par Ipapularis à des souris blanches exogènes à trois points post-attachement (24, 48 et 72 h) et pour une alimentation complète (> 72-96 h).

Sur la base de la détection de l'ADN de B. miyamotoi à partir du sang de souris nourries par une nymphe infectée, la probabilité de transmission de spirochete est passée de 10% par 24 h de fixation (preuve d'infection chez 3/30 souris) à 31% par 48 h (Souris 11/35), 63% par 72 h (22/35 souris) et 73% pour une alimentation complète (22/30 souris). Nous concluons que (i) les nymphes individuelles d'I. scapularis transmettent efficacement les spirochètes du groupe de fièvre récidivante B. Miyamotoi pendant l'alimentation, (ii) la transmission peut se produire dans les premières 24 h de l'attachement nymphal et (iii) la probabilité de transmission augmente avec la durée D'attachement nymphal.

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1877959X17300869?via%3Dihub

Transmission des spirochètes du groupe de la fièvre récurrente de Borrelia miyamotoi sensu lato par rapport à la durée de fixation par les nymphes Ixodes scapularis . 24 heures.
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4 août 2017 5 04 /08 /août /2017 06:27

Manipulation d'embryons: "Faut-il être l'esclave du hasard de la Nature?"

Pour le généticien Radman Miroslav, les progrès dans le domaine génétique sont une aubaine pour l'humanité.

Il défend une "belle vision" d'un futur sans maladie.

http://www.lexpress.fr/actualite/sciences/manipulation-d-embryons-faut-il-etre-l-esclave-du-hasard-de-la-nature_1932921.html Envoyé de mon iPhone

Manipulation d'embryons: "Faut-il être l'esclave du hasard de la Nature?" Miroslav Radman.
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4 août 2017 5 04 /08 /août /2017 06:24

Au BHV, et ailleurs, mieux vaut éteindre son téléphone pour éviter d'être pisté

Après le centre commercial parisien des Quatre Temps, c'est au tour du BHV de géolocaliser ses clients.

http://lexpansion.lexpress.fr/high-tech/au-bhv-et-ailleurs-mieux-vaut-eteindre-son-telephone-pour-eviter-d-etre-piste_1932857.html

Au BHV, et ailleurs, mieux vaut éteindre son téléphone pour éviter d'être pisté.
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4 août 2017 5 04 /08 /août /2017 06:20

"No cash, no sleep": quand les patrons sont en burn out

Depuis cinq ans, Olivier Torrès accompagne les dirigeants de TPE et PME et tente de dresser leur bilan de santé.

Un travail d'écoute et de prévention, qui tente de rompre la solitude de patrons souvent coincés entre responsabilités et doutes.

http://lentreprise.lexpress.fr/rh-management/management/no-cash-nos-sleep-quand-les-patrons-craquent_1623554.html Envoyé de mon iPhone

"No cash, no sleep": quand les patrons sont en burn out.
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3 août 2017 4 03 /08 /août /2017 22:40

Tribune du Monde sur les vaccins : erreurs et approximations des experts académiques

Jérémy Anso 5 juin 2017

Vaccinsaluminium, concertation citoyenne, DTP, gardasil, hépatite B, infovac, vaccin

Dans la bataille qui fait rage entre les anti-vaccins et les vaccinolâtres de premier ordre, les arguments et les contre-arguments éclatent sur tous les supports.

Une récente tribune du Monde, écrite par des experts, propage elle aussi des idées reçues tant sur la réussite de certains vaccins que sur la confiance, soi-disant, défaillante des Français envers la vaccination.

Dans ce billet, on revient en détail sur des propos qui peuvent interpeller, et qui invitent, plus que jamais, à vérifier les allégations des experts lourdement chargés de conflits d’intérêts.

« Vaccins : science ou rumeurs, il faut choisir »

Au nom de « l’intérêt collectif et en particulier des plus vulnérables« , plusieurs spécialistes français de la vaccination ont publié une tribune dans le journal Le Monde afin de défendre cet acte médical majeur.

Au nombre de six, ces experts « s’inquiètent de la méfiance croissante de la population envers cet outil incontournable de santé publique« , et souhaitent clarifier plusieurs points, enrichis de nombreux exemples.



Comme vous le savez, en France, seulement 3 vaccins sont obligatoires: la dipthérie, la poliomyélite et le tétanos.

Malheureusement, une bataille administrative entre la population, le gouvernement et les laboratoires fait rage pour produire un vaccin DT-P unique, sans qu’il soit combiné avec d’autres valences, elles seulement recommandés.

Cette situation a entraîné des refus de vacciner, des procès et des condamnations.

Fait majeur, le Conseil d’État a reconnu l’étrangeté de cette situation, imposant au gouvernement de rétablir une situation juridiquement claire (= un vaccin DTP unique).

Dans le même temps, l’ancien gouvernement lançait une grande concertation citoyenne et scientifique sur les vaccinations afin de sonder le coeur des Français, de comprendre leur inquiétude et leurs interrogations, pour donner des recommandations afin de regagner cette confiance qui s’effrite.

Mais voilà.

Alors que la concertation citoyenne s’est bien finie, elle a été vivement critiquée par des professionnels indépendants, puisqu’elle invite à rendre temporairement 8 vaccins de plus obligatoires, pour reconquérir les anciens fidèles.

C’est donc à la suite de ces nombreuses péripéties que la tribune du Monde fait son apparition.

Une tribune signée par six spécialistes donc :



Brigitte Autran, immunologiste, Assistance publique – Hôpitaux de Paris, faculté de médecine Pierre-et-Marie-Curie

Robert Cohen, pédiatre, infectiologue, groupe de pathologie infectieuse, Société française de pédiatrie

Alain Fischer, pédiatre, immunologiste, Assistance publique – Hôpitaux de Paris, Collège de France

Odile Launay, infectiologue, coordinatrice du groupe vaccination prévention de la Société de pathologie infectieuse de langue française, faculté de médecine Paris-Descartes

Philippe Sansonetti, infectiologue, microbiologiste, Institut Pasteur, Collège de France

François Vié le Sage, pédiatre, Association française de pédiatrie ambulatoire

Je vais donc revenir en détail sur plusieurs points sensibles de la tribune, défendu par les signataires à travers des exemples précis.

Nous allons voir ensemble pourquoi cette tribune est fortement partisane et idéologique, à défaut d’être scientifique et indépendante.

Une tribune écrite par des « experts académiques« , dont la rigueur « médico-scientifique’ » serait moins vendeuse, mais dont l’éthique en revanche n’est plus à vendre tellement ils accusent de lourds conflits d’intérêts avec l’industrie pharmaceutique qui commercialisent des vaccins.

Bien sûr, les auteurs de la tribune savent qu’ils possèdent des valises de conflits d’intérêts derrière eux, et tentent, plutôt vainement, de discréditer ce point pourtant majeur.

Lisez plutôt :



« On cherche de plus à disqualifier [les experts] en les accusant systématiquement de connivence avec l’industrie pharmaceutique selon une application bien sentie du principe de la théorie du complot.

»



Vous verrez qu’il n’y a pas de théorie du complot. Seulement des gros chèques de la part des plus grands labos de la planète, pour les leaders d’opinion les moins farouchement opposés à l’obligation vaccinale totale.

Perte de confiance imaginaire et l’escroquerie scientifique de la concertation citoyenne

Premier point majeur de la tribune et de la problématique :

la création d’une concertation citoyenne sur la vaccination.

Elle a été crée dans le but de comprendre la défiance croissante des Français envers la vaccination, selon le gouvernement, et visant à améliorer la couverture vaccinale générale du territoire.

Ainsi les experts mentionnent que la concertation « s’est appuyée sur une réflexion collective et approfondie de citoyens, de professionnels de santé et d’experts.«

Pourtant, l’analyse détaillée et rigoureuse du docteur Michal-Teitelbaum nous rappelle que la confiance des Français envers la vaccination n’aura jamais été aussi élevée, ainsi que la couverture vaccinale, comme le rappellent l’Institut de veille sanitaire (InVS) et les sondages IPSOS et INPES.

Chiffre à l’appui, le docteur nous indique que nous sommes « très loin du tableau de défiance généralisée et inexplicable vis-à-vis de la vaccination dressé par le gouvernement, les experts officiels et les médias.

» Selon le dernier sondage IPSOS, 80% des sondés se déclaraient favorables à la vaccination en 2014, avec seulement 7,8% se déclarant totalement défavorables et 13% plutôt défavorables à la vaccination.

Même constat pour la couverture vaccinale qui n’aura jamais été élevé. Le docteur Michal-Teiltelbaum précise que « dans son rapport l’InVS constate une augmentation constante de la couverture vaccinale depuis les années 1980 pour les enfants jusqu’à 24 mois qui seraient visés par l’obligation vaccinale. »

Ainsi, la CV pour le DTP était de 99% en 2013, selon le rapport Hurel, pour les enfants de 24 mois.

La CV du vaccin ROR (rougeole, rubéole et oreillons) est quant à elle de 90,3% à 24 mois, et nous constatons des CV importantes qui ne reflètent malheureusement pas ce que certains experts dénoncent, et notamment à travers les recommandations de la Concertation citoyenne.

Finalement, si les experts de la tribune du Monde précisent qu’ils se sont appuyés sur « une réflexion collective et approfondie de citoyens », ce n’est rien de moins qu’un mensonge.

En réalité, plus de 11 000 contributions ont été déposées par des citoyens pendant la consultation.

Des contributions qui n’ont tout simplement jamais été prises en compte.

Elles ont été uniquement traitées statistiquement pour connaître la fréquence des termes employés, et ceci, nous rappelle le docteur Michal-Teiteilbaum, afin de « connaître la proportion des contributeurs se situant plutôt positivement ou négativement par rapport à la vaccination en général ou à l’obligation vaccinale.

«



On comprend mieux que la perte de confiance et la baisse de la couverture vaccinale ne sont que des leurres, qui ont permis de lancer une Concertation citoyenne dont les avis ont été balayés du revers de la main.

Les prises de positions sur ce sujet par ce groupe d’experts n’auront jamais été autant idéologiques, bien loin d’une rigueur « médico-académiques » comme ils le prétendent.

L’exemple du BCG pour illuster la « flexibilité » des autorités sanitaires : une bonne blague ?

Afin d’illustrer que les autorités sanitaires ne sont pas bornées ou têtues dans la gestion des recommandations et des obligations vaccinales, la tribune d’experts académiques nous sort la fameuse carte du BCG, le vaccin contre la tuberculose.

Les auteurs de la tribune affirme que « la tuberculose ayant reculé chez nous, mais pas sur la planète, le BCG[…] n’est plus systématiquement recommandée en France sauf dans des zones ou chez des enfants à risque, ce qui au demeurant montre que les autorités sanitaires ne sont pas arc-boutées sur la vaccination comme un dogme intangible.

«



Un point qui semble juste. Sauf que ce consortium d’éminents experts oublie de préciser qu’il a fallu près de 30 ans pour lever cette vaccination systématique et attendre 8 années malgré une proposition de l’Institut national de vieille sanitaire (InVS) de lever l’obligation généralisée, comme nous indique le docteur Michal-Teitelbaum dans une récente analyse.

Les auteurs de cette tribune oublient également de préciser que le BCG est inefficace pour lutter contre la forme la plus répandue et contagieuse de la maladie, la tuberculose pulmonaire.

Une inefficacité pourtant reconnue par plusieurs institutions nationales et internationales, comme l’OMS et l’INSERM.

En réalité, le Pr Fischer et les autres cosignataires utilisent ici un bien mauvais exemple dans cette tribune.

Un exemple qui illustre plutôt l’inertie des autorités de santé pour retirer des obligations vaccinales, quand bien même l’efficacité du vaccin n’est pas démontrée et que l’épidémiologie du territoire invite, sereinement, à instaurer un ciblage plus précis des personnes à risques.

Une inertie ou une « crainte« , juge le Dr Michal-Teitelbaum, qui tire son « son origine dans des positions idéologiques, et des croyances attribuant au vaccin une efficacité bien au-delà de ce qui était établi par la science« , et ceux, malgré des rapports officiels qui invitaient très tôt au retrait de la vaccination systématique.

Le cas du vaccin contre les infections aux papillomavirus humains : un cas d’école de désinformation

La tribune souhaite bien entendu mettre l’accent sur les nombreux décès et les séquelles graves que l’on pourrait éviter grâce à la vaccination, citant l’exemple des méningites bactériennes, de l’hépatite B ou du cancer du col de l’utérus.

Pour le dernier exemple, les auteurs précisent que la France bénéficie d’une « très faible couverture vaccinale […] contre les infections à papillomavirus responsables de nombreux cancers, dont celui du col de l’utérus« , rajoutant que cette vaccination est « une approche pourtant essentielle, en combinaison avec le frottis, pour éliminer ce cancer« .

En effet, les défenseurs de cette vaccination estiment que l’on pourrait réduire au silence 70% des cas de cancers du col de l’utérus en France, épargnant la vie d’au moins 770 femmes tous les ans.

Pourtant, ce paragraphe démontre à lui seul le manque de rigueur « médico-académique » de nos experts à l’origine de cette tribune.

Malheureusement, si le vaccin (Gardasil) utilisé actuellement contre les infections aux HPV (papillomavirus humain) semble prometteur pour en finir avec les décès du cancer du col, rien de sérieux, de rigoureux, ni de scientifique ne semble le prouver.

Pour avoir essayé de traiter ce sujet avec le plus d’objectivité possible (ce qui n’est pas réellement possible), le Gardasil utilisé en France cumule des limitations, des non-dits, et des dangers qui ne sont pratiquement jamais développés par les experts en situation de conflits d’intérêts (ce sera le point suivant, forcément)

Par exemple, voici ce qu’on peut dire à propos du Gardasil :



il n’a encore jamais démontré son efficacité pour diminuer le nombre de nouveaux cas de cancers du col;

il n’a démontré qu’une efficacité modérée (43%) sur les stades précancéreux les plus avancés de la maladie (CIN 2 et 3);

il induit chez plus de 55% des jeunes filles sondées un dangereux sentiment de protection suffisant pour arrêter le suivi par frottis;

il a bénéficié d’une procédure de mise accélérée sur le marché, permettant au laboratoire de fournir des preuves moins solides, et parfois même inexistantes;

il est reconnu pour entraîner exceptionnellement une maladie auto-immune grave du système nerveux, le syndrome de Guillain-Barré;

il contient de l’aluminium, et a été comparé avec des « faux-placébo » contenant également de l’aluminium, écartant tout effet secondaire dû à l’aluminium vaccinal.

Mais le plus dérangeant au sujet du cancer du col de l’utérus, ce sont les omissions volontaires des faits les plus connus sur l’évolution de la maladie, et du succès de nombreux pays européens pour réduire au silence cette maladie, sans recours à la vaccination, mais uniquement par des campagnes efficaces de dépistage par frottis.

Ainsi, les infections aux HPV sont extrêmement fréquentes, avec une rémission naturelle observée dans 98% des cas d’infections.

Ensuite, il a été montré qu’un dépistage régulier fait tous les 3 ans permet de repérer et de traiter à temps 100% des lésions précancéreuses.

Entre 2007 et 2012, plusieurs rapports officiels émis par le Haut conseil de la santé publique (HCSP) et la Direction générale de la santé (DGS) nous indiquent que selon des modélisations théoriques très optimistes de l’efficacité du vaccin, la mortalité ne serait réduite au mieux que de 16 à 32%.

Les modèles réalisés sur la CV actuelle n’estiment qu’une baisse de la mortalité de 6%.

Des résultats très décevants par rapport aux allégations du fabricant (une action sur 70% des cas de cancer du col) et des pouvoirs publics.

À la lumière de ces nombreux éléments factuels (études cliniques, rapports d’expertises collégiales, etc.), il semble extrêmement difficile, et légèrement indélicat, de qualifier la vaccination anti-HPV comme une « approche essentielle« .

Prometteuse, peut-être, mais aucune preuve formelle n’existe aujourd’hui.

Toutefois, l’ensemble des déclarations des auteurs de l’étude, qui peuvent plus ou moins surprendre à la lumière de la réalité de la situation nationale et des résultats de la recherche scientifique, pourraient avoir une origine commune : des liens d’intérêts financiers et moraux hors norme avec l’industrie pharmaceutique qui produit des vaccins.

Quand bien même les cosignataires de la tribune ont tenté de discréditer toutes les « attaques » sur leurs liens d’intérêts, présenter exhaustivement tous les liens d’intérêts est une démarche cruciale en France et dans le monde, en plus d’être obligatoire selon le code de la santé publique.

Les résultats risque d’en surprendre plus d’un, et d’en dégoûter une bonne majorité.

Tous les auteurs de cette tribune sont en situation de conflits d’intérêts

Point culminant de l’article: l’analyse précise des liens d’intérêts qui unissent nos experts avec l’industrie pharmaceutique, et qui seraient susceptibles d’altérer leur jugement.

Si la démarche est normale, obligatoire, et saine, le souci de transparence déplaît surtout aux personnes les moins indépendantes, et les plus rémunérées par des sociétés commerciales.

Ainsi, à la fin de la tribune du Monde, on peut y lire une déclaration des liens d’intérêts avec l’industrie des plus succinctes. 110 mots à peine pour résumer l’ensemble des relations entre nos six signataires et l’industrie pharmaceutique ?

Pourquoi pas.

Sauf qu’en réalité il me faudrait 3 pages de plus pour répertorier les liens financiers et moraux disponibles sur la toile de nos experts en vaccinologie.

On va donc faire le tour de notre panel d’experts, et jouer cartes sur table avec les conflits d’intérêts.

Brigitte Autran, immunologiste, Assistance publique – Hôpitaux de Paris, faculté de médecine Pierre-et-Marie-Curie

Selon la base Transparence Santé, le Dr Autran aurait reçu, entre 2012 et 2016, 8 avantages de la part de l’industrie pharmaceutique, dont 930 € de MSD France ainsi que 9 conventions.

Des conventions en tant qu’expert ou orateur toujours pour la société MSD France, mais aussi BMS.

Selon les seules informations fournies par Le Monde, le Dr Autran aurait réalisé « l’évaluation immunologique de deux essais cliniques : vaccin Stamaril (étude financée par l’ANRS et vaccin fourni par Sanofi-Pasteur) et vaccin thérapeutique anti-VIH (financé par Innavirax)« .

Extrait des conventions unissant Brigitte Autran avec des industriels, selon la base Transparence Santé du gouvernement.







Extrait des avantages reçu par Brigitte Autran avec des industriels, selon la base Transparence Santé du gouvernement.

Robert Cohen, pédiatre, infectiologue, groupe de pathologie infectieuse, Société française de pédiatrie

Pour ce pédiatre,

Le Monde nous invite à trouver par nous-mêmes les liens d’intérêts sur le site d’Infovac, un portail médical d’information sur les vaccins, dont le Dr Cohen est le coordinateur en France, et dont les abonnements sont financés par l’industrie pharmaceutique, constituant en soi, un conflit d’intérêts.

Toutefois, la DPI du Dr Cohen fait état de sa participation en tant d’investigateur principal, coordonnateur ou expérimentateur principal lors d’essais cliniques financés par Pfizer (également « en qualité de co-investigateur, expérimentateur non principal, collaborateur » selon Infovac).

Le Dr Cohen déclare également une activité de conseil (les fameux « boards » scientifiques encouragés par la ministre de la Santé) pour Pfizer, AstraZeneca, GSK, Janssen ou encore MSD.

Le Dr est aussi invité en tant que conférencier pour GSK, MSD et Pfizer, bien souvent pour des événements internationaux parmi lesquels les molécules des laboratoires sont encensées par des articles scientifiques.

Pfizer, très présente dans sa DPI, a pris en charge les frais de déplacement et d’hébergement du Dr pour assister à des conférences.

Nous apprenons aussi que les sociétés AstraZeneca, GSK, Janssen, MSD, Pfizer, mais aussi Sanofi-Pasteur ont toutes financé une partie du budget d’une institution sous la direction du Dr Cohen.



Extrait de la déclaration publique d’intérêt du Dr Cohen, coordinateur du réseau Infovac pour la France, et dont l’industrie pharmaceutique participe au financement.

Finalement, le Dr Cohen est également le directeur scientifique de l’association Activ France, pour l’Association clinique et thérapeutique infantile du Val de Marne, financée notamment par les laboratoires pharmaceutiques qui produisent des vaccins.





Imprime-écran du site internet Activ-France illustrant la part de l’industrie pharmaceutique dans le financement de l’association médicale.

Alain Fischer, pédiatre, immunologiste, Assistance publique – Hôpitaux de Paris, Collège de France

Le Pr Alain Fischer a été notamment missionné par la ministre pour réaliser la fameuse Concertation citoyenne sur la vaccination.

D’après Le Monde, le Pr Fischer n’aurait pas de lien d’intérêt avec l’industrie pharmaceutique.

Si le Pr N’entretient pas de lien avec l’industrie pharmaceutique, il a tout de même reçu en 2013 un prix de 100 000 € pour ses travaux en immunologie par Sanofi et l’Institut Pasteur.

Le Pr Fischer a également reçu un prix de 100 000 € (qu’il a dû se partager avec un autre lauréat en réalité) de la part de la Fondation Robert Kock en 2004.

Une fondation généreusement soutenue par des grands noms de l’industrie pharmaceutique: Bayer, Novartis, Pfizer, Roche, Sanofi Aventis ou encore GSK, dont nous ignorons le rôle financier exact dans les prix décernés.

Odile Launay, infectiologue, faculté de médecine Paris-Descartes

Pour Odile Launay, on joue à domicile.

Si Le Monde ne nous parle que d’un rôle en tant « qu’investigatrice pour des essais cliniques évaluant des vaccins développés par des chercheurs académiques et des industriels « , le Pr Launay possède d’autres liens avec l’industrie, autrement plus flagrant.

Ainsi, au-delà des liens d’intérêts en tant qu’investigatrice, le Pr a également participé à des congrès nationaux (JNI, RICAI) et internationaux (ICAAC, CROI, ECMID) pour des antirétroviraux et des vaccins depuis 2002 à aujourd’hui sponsorisé par GSK et MSD, avec prise en charge des frais de déplacement.

Également dans mon registre de conflits d’intérêts, le professeur Launay a dirigé depuis 2002 un Centre d’Investigation Clinique de Cochin-Pasteur financé par MSD, GSK et Sanofi Pasteur MSD.

Elle dirige également un réseau national d’investigation clinique en vaccinologie financé par les industriels du vaccin via le CENGEPS depuis de 2008 à aujourd’hui.



Finalement, la base Transparence Santé du gouvernement nous indique, qu’entre 2012 et 2016, le Pr Launay a reçu 52 avantages de la part de l’industrie pharmaceutique, pour un montant total de 19 773 €.

Dans le détail, le professeur a reçu 14 766 € de la part de Pfizer et plus de 1 000 € de la part de Sanofi-Pasteur, tous deux producteurs de vaccins.

Elle cumule également 52 conventions avec plusieurs grands laboratoires pharmaceutiques, et notamment pour:



Sanofi-Pasteur MSD, 13 conventions en tant qu’expert, pour des congrès, des activités de conseil ou de « l’hospitalité »;

Pfizer, 3 conventions en tant qu’expert et orateur;

Janssen, 5 conventions pour des recherches scientifiques, des activités de conseil et d’orateur dans des congrès.

Quand bien même nous n’avons pas le montant de ces conventions, elles sont bien souvent estimé à plusieurs milliers d’euros la convention (10 000 € généralement par journée de conseil dans des comités scientifiques).

Philippe Sansonetti, infectiologue, microbiologiste, Institut Pasteur, Collège de France

Selon Le Monde, le Pr Sansonetti a été » coordonnateur (2010-2015) de Stopenterics, réseau interacadémique d’innovation vaccinale contre les infections entériques pédiatriques financé par l’Union Européenne (FP7) et dont Sanofi-Pasteur et Novartis étaient partenaires « .

Comme le Pr Fischer, le Pr Sansonetti a reçu en 1997 le prix de la Fondation Robert Koch, à hauteur de 100 000 €, dont l’industrie pharmaceutique est particulièrement présente en tant que sponsor financier.

François Vié le Sage, pédiatre, Association française de pédiatrie ambulatoire

Finalement, le dernier signataire de la tribune, le Dr Vié le Sage, est, selon Le Monde, « membre de conseils scientifiques de suivi de nouveaux vaccins et essais cliniques avec les industriels producteurs (GSK, Sanofi-Pasteur-MSD)« .

Le journal oublie de préciser que le pédiatre est également expert pour l’association Infovac, comme le Dr Cohen, dont les abonnements sont payés par l’industrie pharmaceutique qui commercialisent vaccins, avec une DPI disponible sur le site Infovac.

D’après la DPI, le Dr Vié le Sage a réalisé des essais cliniques en tant que co-investigateur financé par l’association ACTIV, elle-même soutenu par l’industrie pharmaceutique; des activités de conseil pour les sociétés GSK, MSD et Novartis (concernant les vaccins hépatite B, le Gardasil et le méningocoque, tous cité dans la tribune); des interventions en tant que confériencer pour Pfizer, GSK et MSD, avec prise en charge des frais de déplacement et d’hébergement par GSK, Pfizer et Novartis pour assister à des congrès.

Selon la base Transparence Santé du gouvernement, le Dr Vié le Sage a reçu de nombreux avantages et signé de nombreuses conventions avec l’industrie du vaccin entre 2012 et 2016.

Nous parlons de plus de 18 400 € de la part de laboratoires pharmaceutiques, avec plus de 13 800 € de la part de Sanofi, 593 € de GSK et quelque 3 300 € de Novartis.

Nous pouvons ajouter à cela 37 conventions avec ces mêmes laboratoires :



GSK, 2 conventions pour des collaborations scientifiques et de l’hospitalité;

Novartis, 10 conventions pour des contrats d’orateur, de consultant et d’expertise;

Pfizer, 10 conventions;

Sanofi-Pasteur MSD, 17 conventions.

Voilà l’ensemble des déclarations publiques d’intérêts complètes de ces experts académiques qui ont décidé de prendre la parole dans le journal Le Monde.

Pour un véritable débat, éclairé et transparent

Discuter des vaccins déchaîne les passions.

Le débat devient rapidement trop manichéen, avec les vaccinolâtres d’un côté qui ne voient que les bénéfices et sous-estiment les risques, et les anti-vaccinalistes de l’autre côté qui ne voient que les risques sans prendre en compte les bénéfices.

Pourtant, de nombreuses personnes se placent au centre, comme moi, acceptant sans discuter le rôle positif de certains vaccins dans la gestion d’une maladie infectieuse, en étant toutefois vigilants quant aux abus de confiance pour d’autres produits pharmaceutiques.

Le débat doit bien sûr être objectivé le plus possible, avec des faits et non des ressentis.

Aujourd’hui, ce billet apporte des éléments factuels et scientifiques qui remettent en cause l’impartialité de cette tribune écrite par des experts sur les vaccins.

Au-delà des liens d’intérêts bien souvent sous-déclarés ou carrément omis, nous avons dans cette tribune des prises de position partisanes, qui ne reflètent ni la confiance élevée des Français envers la vaccination, ni la couverture vaccinale élevée du territoire, mais plutôt une idéologie extrêmement marquée et le désir d’étouffer un débat juste et démocratique.

La liste à rallonge des liens d’intérêts de tous les intervenants n’est pas un argument ultime pour discréditer la parole de ces experts, que les choses soient claires.

L’analyse plus approfondie de leurs arguments permet, en revanche, de douter de la sincérité académique et scientifique des auteurs.

En tout cas, j’espère que les prochaines décisions politiques seront basées sur des données épidémiologiques et scientifiques irréprochables, et non sur des a priori ou des affabulations de quelques experts liés à l’industrie pharmaceutique.

Tribune du Monde sur les vaccins : erreurs et approximations des experts académiques.
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3 août 2017 4 03 /08 /août /2017 16:36

La vaccination en questions et en réflexions

 
 
J'ai eu l'occasion de bénir la vaccination et ses inventeurs à de nombreuses reprises dans ma vie. Lorsque toute petite j'ai eu la rougeole.
 
La vaccination n'était pas encore de mise. Un épisode douloureux et indélébile, la fièvre, l'inquiétude de mes parents, la fête pour célébrer ma guérison. 
 
Puis beaucoup plus tard de garde aux urgences pédiatriques, lorsque j'ai perdu un patient de 2 ans d'un purpura fulminans ( lésions dermatologiques liées à une infection par un méningocoque) malgré un diagnostic précoce et une instauration rapide des antibiotiques. 
 
Et enfin, lorsque j'ai observé, toujours aux urgences, une atteinte pharyngée incroyable chez un jeune roumain. Je n'ai alors pas évoqué la diphtérie, j'ignorais même que cette pathologie perdurait.
 
Depuis l'annonce du Pr Buzyn, nouvelle ministre de la santé, de rendre obligatoires 11 vaccins, la fronde anti vaccinale se mobilise (1)
 
La période est à la méfiance et à la prudence, et internet se charge de jeter des pavés dans la marre et de rendre virale cette prudence.
 
Les pétitions pullulent (2) et pas uniquement chez les adeptes du tout naturel. 
 
D'abord le doute est semé sur la dangerosité des vaccins en terme de contenus: aluminium (3), mercure, extraits d'êtres vivants (4)...
 
Les polémiques enflent: certains vaccins seraient suspectés d'entraîner des pathologies graves telles que la sclérose en plaques ou l'autisme. 
 
Les soupçons se répandent comme des traînées de poudre peu importe la nature des données sur lesquelles ils s'appuient. 
 
Les complots déchirent la toile. 
 
L'imputabilité des vaccins dans la genèse de l'autisme, me paraît personnellement difficile à établir.
 
C'est donc aux (vrais) scientifiques et à la justice de s'exprimer sur le sujet.
 
Les vaccins ont des effets secondaires certes, mais ils sont rares voire exceptionnels, connus, avérés et quantifiés.
 
Les détracteurs de la vaccination reprochent également aux laboratoires les bénéfices liés à la commercialisation des vaccins (3).
 
Ce seraient les laboratoires qui pousseraient à l'obligation vaccinale pour s'enrichir sur le dos de la sécurité sociale et donc de nous tous.
 
Alors qu'ils auraient tellement plus à gagner si les gens n'étaient pas vaccinés vu les conséquences ... 
 
Les traitements curatifs sont toujours plus onéreux que les traitements préventifs. 
 
Cette animosité contre le monde médical est intéressante, le bashing du lien santé-argent est très classique.
 
Laissons aux plus idiots l'indécence de telles pensées.
 
En revanche, j'ai noté parmi mes lectures deux éléments pertinents (5) qui donnent matière à réflexion; d'une part, ce n’est pas l’importance d’une maladie qui détermine l’introduction d’un vaccin mais la commercialisation d’un vaccin qui génère une priorité de santé publique concernant une maladie. 
 
D'autre part, un vaccin est présumé efficace tant que son inefficacité n’a pas été démontrée mais un effet indésirable est présumé fortuit tant qu’on n’a pas pu prouver de lien de causalité avec le vaccin incriminé.
 
De mauvais arguments sont parfois mis en avant pour promouvoir la vaccination et les anti vaccins les utilisent contre nous. 
 
Par exemple, on ne peut pas attribuer la diminution de la mortalité infantile en France uniquement à la vaccination de masse.
 
En effet, les conditions de vie et en particulier sanitaires se sont largement améliorées, la toile de fond est incomparable.
 
L'épidémie de choléra sévissant actuellement au Yémen (déjà plus de 2000 morts) est liée aux mauvaises conditions hygiéniques. 
 
La vaccination ne constitue donc pas la seule prévention. 
 
Avoir une action directe sur l'origine et la diffusion des agents infectieux est primordial quand cela est possible.
 
Autre mauvais argument: il n'est pas exact que la vaccination évite toujours et totalement la maladie.
 
Le BCG notamment n'évite pas la primo infection tuberculeuse mais il limiterait la gravité de la tuberculose (en particulier la miliaire tuberculeuse).
 
Et pourtant même si la vaccination n'est pas tout, l'Organisation mondiale de la santé estime qu'elle demeure l'une des interventions sanitaires les plus efficaces et les plus économiques. 
 
Elle a permis d’éradiquer la variole, de réduire de 99 % à ce jour l’incidence mondiale de la poliomyélite, et de faire baisser de façon spectaculaire la morbidité, les incapacités et la mortalité dues à la diphtérie, au tétanos, à la coqueluche et à la rougeole.
 
Pour la seule année 2003, on estime que la vaccination a évité plus de 2 millions de décès.
Pourquoi alors refuser la vaccination?
 
Parce qu'on croit à la séquence: je mange sain ça ira bien, aucune maladie dans ma vie...Si seulement c'était aussi simple.
 
Parce qu'on croit à la vaccination des autres. Si tout le monde est déjà vacciné, à quoi ça sert de se vacciner? 
 
À ceci près que les populations ne sont pas sédentaires. Elles migrent, s'expatrient, voyagent, se rencontrent.
 
Parce qu'on compte sur nos moyens techniques pour traiter ces maladies si elles arrivaient?
 
Sauf que parfois le diagnostic de certaines pathologies n'est pas aisé et donc tardif.
 
Je vous ai parlé de la diphtérie mais j'ai eu aussi beaucoup de mal à reconnaître une rougeole lorsque j'en ai reçu une au cabinet il y a deux ans. 
 
J'en connaissais à peine la description et je n'en avais observé que dans les livres.
 
Enfin, la vaccination ne vaut que si elle est réalisée en masse pour éviter la propagation des pathologies, pourquoi s'opposer à cet acte de solidarité?
 
Faut-il par contre mettre sur le même plan ces 11 agents infectieux qui ont des modes de contamination si différents? 
 
Faut-il en passer par une obligation étatique?
 
La coercition est elle une solution meilleure que la discussion?
 
Comme il est d'usage: je déclare n'avoir aucun conflit d'intérêt, ou plutôt je n'ai pas de conflit mais j'ai beaucoup d'intérêt.
 
F
 


(1) http://www.huffingtonpost.fr/2017/07/16/vaccin-obligatoire-comment-les-anti-vaccins-sorganisent-pour-i_a_23031372/
(2) https://petitions.santenatureinnovation.com/11-vaccins-bientot-obligatoires/script/
(3) http://www.lexpress.fr/actualite/societe/sante/vaccins-aluminium-autisme-la-video-eclairante-d-un-medecin-contre-les-rumeurs_1927989.html
(4) http://www.lemonde.fr/les-decodeurs/article/2017/07/24/les-vaccins-contiennent-ils-du-porc-du-chien-et-du-f-tus-humain_5164373_4355770.html
(5) http://docteurdu16.blogspot.com/2017/05/cmt-est-il-legitime-de-rendre.html
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3 août 2017 4 03 /08 /août /2017 16:21

Maladie de Lyme : ouverture d’une unité fonctionnelle de consultation à Strasbourg

 

12 juillet 2017

 

Les Hôpitaux Universitaires de Strasbourg (HUS) proposent depuis le 1er juillet 2017 une unité fonctionnelle de consultation concernant la maladie de Lyme et les autres infections transmises par les tiques.

Corps de texte

La maladie de Lyme et les infections transmises par les tiques ont fait l’objet d’un plan national publié en septembre 2016. 

Dans le cadre de ce plan, l’axe 3 prévoit « d’améliorer et d'uniformiser la prise en charge des malades ». Il est prévu d’identifier des centres de compétence pour apporter une réponse d’expertise aux patients concernés face aux nombreuses interrogations diagnostiques et thérapeutiques.

La région strasbourgeoise et de façon plus large l’Alsace et les territoires limitrophes, sont connus pour être une zone de haute endémie pour la borréliose de Lyme. La surveillance épidémiologique réalisée depuis plusieurs années a en outre montré la présence d’autres infections transmises par les tiques encore peu connue en France comme l’anaplasmose ou les infections dues au virus TBE.

C’est dans ce cadre que le service des Maladies Infectieuses et Tropicales des Hôpitaux Universitaires de Strasbourg a ouvert une unité fonctionnelle de consultation le 1 juillet 2017.

Objectifs

Proposer aux patients, suspects d’avoir contractés une maladie de Lyme ou une autre maladie transmissible par les tiques et adressés par leur médecin, une prise en charge ambulatoire adaptée avec : 

  • une évaluation clinique complète réalisée par un médecin infectiologue interniste, 
  • une synthèse diagnostique,
  • une réflexion commune avec le patient sur la démarche diagnostique et si nécessaire la réalisation de tests microbiologiques s’appuyant sur l’expertise du Centre National de Référence des borrélioses de Strasbourg et les autres laboratoires de microbiologie ayant la capacité de détecter la majorité des agents infectieux actuellement connus et transmissibles par les tiques,
  • si nécessaire d’autres examens complémentaires qui pourront être réalisés sur le plateau technique des HUS ou le recueil d’autres avis spécialisés,
  • dans certains cas la proposition d'une hospitalisation conventionnelle ou d'une hospitalisation de jour (ponction lombaire…),
  • la mise en place avec l’accord du patient d’une procédure thérapeutique adaptée aux résultats des examens complémentaires qui sera conforme aux propositions du PNDS (Protocole National de Diagnostic et de Soins) dès que celles-ci seront éditées.

Améliorer la connaissance de ces infections en participant à divers protocoles de recherche clinique actuellement en cours, ou qui seront prochainement mis en place.

Qui peut bénéficier de cette prise en charge ?

Les patients suspects d’avoir une borréliose de Lyme ou toute autre infection transmissibles par les tiques, à la demande de leur médecin traitant.

Une synthèse sera envoyée au médecin traitant et sur demande au patient avec une proposition de prise en charge et de suivi.

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3 août 2017 4 03 /08 /août /2017 15:50

Cancer Lett. 2015 janvier 28; 356 (2 Pt A): 156-64. Doi: 10.1016 / j.canlet.2014.04.001. Epub 2014 13 avr.


L'effet de Warburg dans la progression de la tumeur: le métabolisme oxydatif mitochondrial comme mécanisme anti-métastase.


Lu J1, Tan M2, Cai Q3.


Par rapport aux cellules normales, les cellules cancéreuses augmentent fortement l'absorption du glucose et la glycolyse pour donner lieu à un rendement accru des métabolites glycolytiques intermédiaires et au pyruvate du produit final.

 

En outre, la glycolyse est désaccouplée du cycle de l'acide tricarboxylique mitochondrial (TCA) et de la phosphorylation oxydante (OXPHOS) dans les cellules cancéreuses.

 

Par conséquent, la majorité du pyruvate dérivé de la glycolyse est détournée pour fermenter la fermentation et rester éloignée du métabolisme oxydatif mitochondrial.

 

Ce phénotype métabolique est connu sous le nom d'effet Warburg.

 

Bien qu'il ait été largement admis que les intermédiaires glycolytiques fournissent un support anabolisant essentiel pour la prolifération cellulaire et la croissance tumorale, il reste largement insaisissable si et comment le phénotype métabolique de Warburg peut jouer un rôle dans la progression de la tumeur.

Nous examinons ici la cause et la conséquence du métabolisme oxydatif restreint, en particulier dans le contexte de la métastase tumorale.

Les cellules changent ou perdent leur matrice extracellulaire pendant le processus métastatique. Une fixation de matrice inadéquate / inappropriée génère des espèces réactives d'oxygène (ROS) et provoque un type spécifique de décès cellulaire, appelé anoikis, dans des cellules normales.

Bien que les anoikis constituent un obstacle à la métastase, les cellules cancéreuses ont souvent acquis un seuil élevé pour les anoikis et donc un potentiel métastatique renforcé.

Comme les ROS sont des sous-produits inhérents au métabolisme oxydatif, la stimulation forcée de l'oxydation du glucose dans les cellules cancéreuses augmente le stress oxydatif et rétablit la sensibilité des cellules aux anoikis.

Par conséquent, en limitant le flux de pyruvate dans le métabolisme oxydatif mitochondrial, l'effet de Warburg permet aux cellules cancéreuses d'éviter une génération excédentaire de ROS de la respiration mitochondriale et donc d'augmenter la résistance à l'anoikis et l'avantage de survie pour les métastases.

Conformément à cette notion, les facteurs de transcription pro-métastatiques HIF et Snail atténuent le métabolisme oxydatif, tandis que le suppresseur de tumeur p53 et le suppresseur de métastases KISS1 favorisent l'oxydation mitochondriale.

Collectivement, ces résultats révèlent le métabolisme oxydatif mitochondrial comme un suppresseur critique de la métastase et justifient des thérapies métaboliques pour une éventuelle prévention / intervention de métastases tumorales.

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3 août 2017 4 03 /08 /août /2017 15:11

Effet Warburg et biosynthèse

 

L'effet Warburg a été proposé comme un mécanisme d'adaptation pour soutenir les exigences de biosynthèse de la prolifération incontrôlée.

 

Dans ce scénario, l'augmentation de la consommation de glucose est utilisée comme source de carbone pour les processus anabolisants nécessaires à la prolifération cellulaire [17, 26-32].

 

Cet excès de carbone est utilisé pour la nouvelle génération de nucléotides, de lipides et de protéines et peut être détourné dans de multiples voies de ramification qui émanent de la glycolyse.

 

Un exemple est le détournement du flux glycolytique dans la biosynthèse de serine de novo à travers l'enzyme phosphoglycérate déshydrogénase (PHGDH) [18].

 

En plus de l'utilisation de carbone supplémentaire grâce au métabolisme amélioré du glucose pour les blocs de construction cellulaires, un argument maintenant célèbre est que, plutôt que d'avoir une demande limitant le taux d'ATP, les cellules proliférantes ont davantage besoin de réduire les équivalents sous forme de NADPH.

 

Une augmentation de l'absorption de glucose permet une plus grande synthèse de ces équivalents réducteurs dans la branche oxydante de la voie du pentose phosphate, qui sont ensuite utilisés dans la biosynthèse réductrice, notamment dans la synthèse des lipides de novo [17, 33].

 

Un autre mécanisme proposé pour tenir compte de la fonction biosynthétique de l'effet Warburg est la régénération de NAD + de NADH dans l'étape de pyruvate à lactate qui complète la glycolyse aérobie. Dans ce scénario, le NADH produit par la glycéraldéhyde phosphate déshydrogénase (GAPDH) doit être consommé pour régénérer le NAD + pour maintenir la glycolyse active.

 

Ce taux élevé de glycolyse permet aux lignes d'alimentation de rester ouvertes, par exemple, le 3-phosphoglycérat de siphon (3PG) à la serine pour la production de NADPH et de nucléotides à médiation par un métabolisme [17, 25].

 

Ces propositions concluent ensemble que l'effet Warburg appuie un environnement métabolique qui permet une biosynthèse rapide pour soutenir la croissance et la prolifération.

 

En outre, d'autres ont proposé que la glycolyse aérobie soit un compromis pour soutenir la biosynthèse [34, 35].

 

Dans ces scénarios, la manière inefficace de faire ATP se produit comme un coût de maintien de flux élevés par des voies anabolisantes.

 

Ces voies nécessitent une expression accrue de gènes de biosynthèse tels que ceux impliqués dans le métabolisme des nucléotides et des lipides et le commerce

Limitant l'utilisation des mitochondries afin de préserver une forte expression des enzymes biosynthétiques face au nombre limité de protéines qui peuvent être fabriquées.

 

Un autre scénario d'un tel compromis vient de l'idée que le volume physique disponible par cellule peut limiter le nombre de mitochondries et donc toute énergie et biomasse qui dépassent la capacité mitochondriale limitée doit être produite à partir de la glycolyse aérobie [36-38].

 

Ce concept a été qualifié de contrainte de capacité de solvant. Dans ces deux cas, l'effet Warburg est une adaptation pour soutenir la production de biomasse face à des options limitées pour la génération d'ATP.

 

L'attractivité de cette proposition provient en partie de sa capacité à fournir une explication simple pour la corrélation apparente entre la glycolyse aérobie et Croissance cellulaire et prolifération.

 

En outre, il semble intuitif que certaines voies de ramification de la glycolyse soient utilisées dans une plus grande mesure pendant l'effet Warburg, car le taux de glycolyse est plus important et la production de lactate dans ce cas servirait à régénérer le NAD + pour permettre à la glycolyse de continuer.

 

En outre, les exigences de NADPH pour la génération de lipides peuvent être résumées dans une équation chimique très simple montrant que la demande de NADPH est supérieure à celle de l'ATP pour la biosynthèse [17].

 

Cependant, il existe des limites majeures pour cette fonction proposée de l'effet Warburg . Tout d'abord, lors de la glycolyse aérobie, la majeure partie du carbone n'est pas retenue et est à la place excrétée comme lactate [25].

 

En fait, l'équation globale de 1 molécule de glucose étant convertie en 2 molécules de lactate sans gain ou perte globale de NAD + et NADH ne laisse aucune place à la biomasse.

 

C'est-à-dire en raison de la stoechiométrie de la glycolyse, la production de biomasse est mutuellement exclusive avec la production de lactate et il n'est pas possible de régénérer le NAD + par le lactate seul pour tenir compte de la biosynthèse.

 

Ainsi, les avenues qui conduisent à la biosynthèse du glucose se produisent en l'absence totale de lactate qui est la marque caractéristique de l'effet Warburg.

 

En outre, il est maintenant largement admis que les mitochondries sont des éléments clés du programme de biosynthèse dont les substrats du cycle TCA sont utilisés pour les nucléotides, les acides aminés et la biosynthèse des lipides [39, 40].

 

À la lumière de cette preuve, il est difficile de comprendre comment l'effet Warburg peut favoriser directement la biosynthèse.

 

Compte tenu des propositions qui définissent l'effet Warburg comme un compromis pour promouvoir la biosynthèse, les estimations récentes de la protéomique quantitative montrent que le coût de la production de protéines pour la conduite de la glycolyse aérobie est énorme.

 

En fait, les cellules consacrent jusqu'à 10% de leur protéome entier et la moitié de leurs gènes métaboliques à produire des protéines impliquées dans la glycolyse [41].

 

En revanche, les programmes de biosynthèse dans les cellules nécessitent des quantités beaucoup plus faibles de protéines.

 

Ainsi, le coût de production de protéines pour la glycolyse aérobie est aussi important, sinon plus grand, que le coût de production de protéines pour la biosynthèse.

 

Ces propositions sont encore contestées par la preuve montrant que les fonctions mitochondriales apparaissent en même temps que l'effet Warburg et que la limitation de l'activité mitochondriale semble ne pas se produire pendant l'effet Warburg.

 

En fin de compte, d'autres recherches sont nécessaires pour élucider si l'effet Warburg fonctionne pour soutenir les programmes de biosynthétisme.

 

Effet de Warburg et microenvironnement de la tumeur.

 

Contrairement aux fonctions cellulaires intrinsèques décrites dans les sections précédentes, l'effet Warburg peut présenter un avantage pour la croissance cellulaire

 

Dans un environnement multicellulaire.

 

L'acidification du microenvironnement et d'autres diaphysies métaboliques sont des possibilités intriguantes.

 

Le métabolisme élevé du glucose diminue le pH dans le microenvironnement dû à la sécrétion de lactate  [42].

 

Les avantages potentiels de l'acidose pour les cellules cancéreuses sont multiples.

Une hypothèse d'invasion médiée par un acide suggère que les ions H + sécrétés à partir de cellules cancéreuses diffusent dans l'environnement environnant et modifient l'interface de la tumeur permettant une invasion accrue [42, 43].

 

Une étude récente a montré que le lactate dérivé de la tumeur contribue à la polarisation des macrophages associés au tissu M2 (TAM) [44].

 

Également comme mentionné brièvement précédemment, la disponibilité du glucose semble résulter de la concurrence directe entre les lymphocytes infiltrant les tumeurs et les tumeurs (TIL) [22, 23].

 

Les taux élevés de glycolyse limitent la disponibilité de glucose pour les TIL nécessitant un taux de glucose suffisant pour leurs fonctions effectrices.

 

Le soutien de cette proposition est une preuve directe indiquant que le ciblage de la glycolyse aérobie dans la tumeur a l'avantage supplémentaire d'augmenter l'apport de glucose aux TIL et donc d'augmenter leur fonction principale, c'est-à-dire d'éradiquer les cellules tumorales. Ensemble, cet ensemble de preuves indique que les cellules tumorales peuvent communiquer avec des cellules dans le système immunitaire pour soutenir l'immunité pro-tumorale.

 

Il est probable que l'effet Warburg offre un avantage global qui soutient un micro-environnement de la tumeur propice à la prolifération des cellules cancéreuses. Cependant, l'effet Warburg est considéré comme un

Événement précoce de l'oncogenèse qui est une conséquence immédiate d'une mutation oncogénique initiale, comme celle du KRAS dans le cancer du pancréas ou du BRAF dans le mélanome qui se produit ainsi avant l'invasion cellulaire et dans les lésions bénignes et précoce [45, 46].

 

Un autre problème est que, dans des conditions complètement isolées de l'environnement, comme dans la phase de croissance de la levure unicellulaire, l'effet Warburg reste le choix du métabolisme énergétique du glucose [38].

 

Dans l'ensemble, ces données suggèrent que les fonctions intrinsèques non-cellulaires de l'effet Warburg sont insuffisantes pour expliquer entièrement ses fonctions.

 

L'effet Warburg et la signalisation cellulaire

 

Nous avons proposé que l'effet Warburg confère des fonctions de signalisation directe aux cellules tumorales [18, 39, 47-49].

 

Cette proposition est particulièrement intéressante puisqu'elle identifie un rôle causal direct du métabolisme altéré du glucose dans la promotion de la tumorigénèse à travers cette transduction du signal affectant d'autres processus cellulaires.

 

Deux domaines de la fonction de signalisation sont la génération et la modulation des espèces réactives d'oxygène (ROS) et la modulation de l'état de la chromatine.

 

D'autres études ont identifié d'autres mécanismes de signalisation possibles [23, 50].

 

Le maintien de l'équilibre approprié des ROS est essentiel [51]. Des ROS excessifs endommagent les membranes cellulaires, les acides nucléiques et ont d'autres effets délétères.

 

Une ROS insuffisante perturbe les processus de signalisation qui sont bénéfiques pour la prolifération cellulaire, par exemple en inactivant la phosphatase et l'homologue de tension (PTEN) et les tyrosine phosphatases.

 

L'effet Warburg provoque des altérations du potentiel rédox mitochondrial, en fin de compte, la génération de la ROS [18]. Un déterminant important du potentiel redox dans les cellules est le NADH disponible dans les mitochondries pour le transport d'électrons.

 

Les mécanismes cellulaires pour maintenir l'homéostasie redox sont en place lorsque les taux de glycolyse fluctuent.

 

Jusqu'à un certain degré de glycolyse, la navette malate-aspartate à travers les mitochondries est capable de restaurer le déséquilibre NADH [18].

 

Cependant, lorsque les taux de glycolyse sont plus rapides que ce qui peut être pris en compte par la navette malate-aspartate, la conversion du pyruvate en lactate par la lactate déshydrogénase (LDH) est capable de régénérer le NAD +.

 

Ce processus peut également affecter l'homéostasie de la génération ROS en affectant la concentration d'équivalents réducteurs dans les mitochondries (figure 2, figure clé) [18, 52].

 

Cette conséquence de l'effet Warburg peut être directement impliquée dans la sénescence induite par l'oncogène (OIS) [53].

 

L'OIS a une fonction cellulaire suppresseur de tumeur et une étude récente a rapporté que l'augmentation de l'oxydation du glucose par la pyruvate déshydrogénase (PDH) peut réguler l'OIS.

 

Cette découverte montre que l'équilibre redox du NADH peut contribuer à des rôles de signalisation directe pour l'effet Warburg. En outre, les voies métaboliques qui stimulent l'homéostasie redox sont régulées à la hausse avec l'effet Warburg.

 

Par exemple, la voie du pentose phosphate provenant de la glycolyse génère du NADPH.

 

Le métabolisme de la sérine de novo, qui se nourrit du métabolisme à un carbone, produit NADPH et le glutathion, qui modulent les niveaux de ROS [54, 55].

 

Ensemble, ces résultats fournissent des liaisons biochimiques directes entre la glycolyse aérobie et la disponibilité ROS qui pourraient à son tour affecter de multiples processus de signalisation.

 

En plus de la signalisation cellulaire par ROS, un lien de signalisation entre le métabolisme du glucose et l'acétylation des histones a été bien documenté [56-59].

 

Le statut de la structure de la chromatine est responsable de la régulation des différentes fonctions cellulaires, y compris la réparation de l'ADN et la transcription des gènes.

 

Il a été établi que l'acétyl-CoA, le substrat pour l'acétylation des histones peut être régulé par le flux de glucose [59].

 

Des études ont montré qu'il existe un lien direct entre le métabolisme cellulaire et la régulation des gènes de croissance et que les niveaux d'acétyl-CoA intracellulaires peuvent représenter un mécanisme largement conservé qui favorise ce lien important [60].

 

L'activité de l'ATP-citrate lyase, l'enzyme responsable de la conversion du citrate en acétyl-coA peut influencer les niveaux d'acétylation des histones [47].

 

Des niveaux élevés d'acétyl-CoA peuvent être suffisants pour conduire les cellules en phase de croissance via l'acétylation des histones [56].

 

L'élimination du glucose ou la réduction de l'ATP-citrate lyase entraîne une perte d'acétylation sur plusieurs histones et entraîne une diminution de la transcription des gènes impliqués dans le métabolisme du glucose.

 

Cela indique qu'il y a un certain jeu entre le métabolisme du glucose et l'acétylation des histones.

 

En soutenant cette idée, le métabolisme glycolytique a eu une incidence sur la structure de la chromatine [58].

 

En plus de l'acétylation des histones répondant à la disponibilité de glucose dans les cellules, la désacétylation peut également être influencée par la disponibilité des nutriments [39].

 

La désacétylation joue un rôle important dans la détection et la signalisation des éléments nutritifs puisque l'activité des deacétyles multiples est modulée par les niveaux de NAD +.

 

Plus précisément, le rapport de NAD + / NADH augmente dans les conditions privées de nutriments [39, 56, 57]. Par conséquent, l'acétylation et la désacétylation peuvent être influencées par la disponibilité des nutriments.

Peuvent être des conséquences de l'effet Warburg.

 

Ces multiples lignes de preuve indiquent la glycolyse ayant des fonctions de signalisation cellulaire.

 

Cependant, les difficultés limitent également cette proposition d'être le mécanisme général qui profite aux cellules cancéreuses en subissant une glycolyse aérobie.

 

Une telle limitation est qu'il est difficile d'imaginer comment la spécificité moléculaire survient à travers un tel mécanisme global de signalisation globale.

 

Contrairement à, par exemple, la signalisation du facteur de croissance dans laquelle la liaison du ligand à un substrat induit des changements d'activité conformationnels et enzymatiques qui affectent des processus cellulaires spécifiques, un mécanisme par lequel l'état des signaux de glycolyse à d'autres processus cellulaires ne présente pas de sources de spécificité évidentes.

 

Une autre limitation est que de telles propositions manquent généralement de falsification.

 

Cela signifie qu'il est extrêmement difficile de concevoir des expériences pour démontrer de façon concluante qu'un mécanisme de signalisation spécifique, tel que la modulation de la structure de la chromatine, provient directement du statut du métabolisme du glucose comme principal avantage pour la glycolyse aérobie.

 

Une des raisons de cela est que l'interaction biochimique se produit rapidement, mais les altérations phénotypiques cellulaires évoluent sur des temps beaucoup plus longs, ce qui entraîne de nombreux facteurs de confusion qui se produisent en cours de route.

 

Les modèles génétiques qui pourraient tester ces hypothèses sont difficiles à concevoir, et d'autres expériences n'ont pas la capacité de tester si des résultats cellulaires spécifiques se produisent à travers de tels mécanismes de signalisation et non par des moyens indirects.

 

La mesure dans laquelle ces caractéristiques générales, telles que l'homéostasie de la signalisation ROS et l'organisation de la structure de la chromatine, sont des événements clés de la tumorigénèse.

 

Elle reste également incertaine [61].

 

À l'avenir, cette spécificité et cette capacité à tester expérimentalement ces hypothèses peuvent provenir de l'observation des aspects quantitatifs du mécanisme comme cela a été montré dans d'autres études de transduction du signal.

 

Les expériences qui peuvent contrôler précisément les niveaux d'acétyle-CoA et ROS pourraient permettre de découper plusieurs des effets en aval de l'effet de Warburg.

 

Remarques finales

 

Une recherche approfondie sur l'effet de Warburg et ses fonctions dans les cellules cancéreuses a avancé notre compréhension de Ses causes et ses exigences pour la prolifération des cellules tumorales [29, 52].

 

Cependant, nous soutenons que cela nous a laissé un manque surprenant de clarté concernant son ontologie.

 

Ces incertitudes devraient nous inciter à mieux comprendre sa fonction dans la promotion de la croissance tumorale.

 

Il est probable que nous aurons besoin d'une meilleure compréhension de la biologie de l'effet Warburg si des progrès thérapeutiques doivent être réalisés dans le traitement et la prévention du cancer en utilisant une intervention alimentaire et pharmacologique dans le métabolisme et en utilisant le métabolisme du glucose pour manipuler le système immunitaire, qui sont actuellement sujets d'un intérêt intense.

 

Effet Warburg et biosynthèse (suite)
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