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3 janvier 2017 2 03 /01 /janvier /2017 07:46

Le dépistage du repositionnement des médicaments a permis d'identifier la piperlongumine comme inhibiteur direct STAT3 avec une activité puissante contre le cancer du sein.

Bharadwaj U, et al. Oncogène. 2015.

Le transducteur de signal et l'activateur de la transcription (STAT) 3 régule de nombreuses caractéristiques cardinales du cancer, y compris la croissance des cellules cancéreuses, la résistance à l'apoptose, la réponse aux lésions de l'ADN, les métastases, l'échappement immunitaire, l'angiogenèse tumorale, l'effet Warburg et la dépendance à l'oncogène.

Pour la thérapie contre le cancer. Plusieurs stratégies ont été utilisées pour identifier les agents ciblant Stat3 dans le cancer du sein, mais aucune n'a encore été utilisée cliniquement.

Nous avons utilisé une stratégie de recherche de microscopie à fluorescence à haut débit pour identifier des composés dans une bibliothèque de repositionnement de médicaments (bibliothèque de Prestwick) qui bloquent la translocation nucléaire induite par un ligand de Stat3 et ont identifié la pipérgongumine (PL), un produit naturel isolé du fruit du poivre Piper Longum.

PL inhibait la translocation nucléaire Stat3, inhibait la phosphorylation Stat3 induite par un ligand et modulait l'expression de multiples gènes régulés par Stat3.

Le test de résonance plasmonique de surface a révélé que PL inhibait directement la liaison de Stat3 à son ligand phosphotyrosyl peptide.

L'analyse par matrice d'anticorps de phosphoprotéine a révélé que PL ne modulait pas les kinases connues pour activer Stat3 telles que Janus kinases, Src kinase membres de la famille ou récepteur tyrosine kinases.

PL inhibe l'ancrage indépendant et l'ancrage dépendante de la croissance de multiples lignées cellulaires de cancer du sein ayant augmenté pStat3 ou total Stat3, et l'apoptose induite.

PL a également inhibé la formation de mammosphères par des cellules tumorales à partir de xénogreffes dérivées d'un patient.

La fonction antitumorigène de PL était liée de manière causale à son effet inhibiteur de Stat3.

La PL n'a pas été toxique chez la souris jusqu'à une dose de 30 mg / kg / jour pendant 14 jours et a provoqué une régression des xénogreffes de lignées cellulaires de cancer du sein chez des souris nues.

Ainsi, PL représente un nouvel agent prometteur pour l'entrée rapide dans la clinique pour une utilisation dans le traitement du cancer du sein, ainsi que d'autres cancers dans lesquels Stat3 a un rôle.

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Published by Jean-Pierre LABLANCHY - CHRONIMED - dans Concept
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