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29 décembre 2016 4 29 /12 /décembre /2016 07:08

Darwin dynamite la génétique.

 

A bas les programmes, vive le hasard et la sélection !

 

Slogan de la prochaine élection présidentielle ?

Nenni.

Un sujet de discussion, vive, pour biologistes.

La biologie doit elle se plier à ce nouvel adage ?

C’est ce que semble montrer une expérience sur des cellules souches de sang de poulet dont les résultats sont publiés dans la revue PLOS Biology (1).

Selon cet article, au cœur de nos cellules, au plus près de notre ADN, le support moléculaire de l’hérédité, nul « programme génétique » au sens que l’informatique donne au mot programme. Mais le hasard et la sélection naturelle.

Un truc analogue au concept central du grand Charles Darwin. Itw de JJ Kupiec et P Sonigo par S. Huet Libération du 9/09/2001.

L’expérience a été réalisée par une équipe regroupant biologistes et mathématiciens, de Lyon, Paris, Evry, Lausanne et du Japon.

Dirigée pour la partie expérimentale par Olivier Gandrillon (CNRS).

Elle repose sur une théorie avancée pour la première fois par Jean-Jacques Kupiec (2) en… 1983 !

A l’époque, sans aucun succès.

Pas seulement en raison d’un parcours chaotique, qui l’a vu intégrer le monde de la recherche comme ingénieur d’étude puis de recherche à l’INSERM.

Et s’être présenté en vain au concours de chercheur en 1993, recalé par un jury manifestement pas très malin. Mais surtout en raison de « l’idéologie dominante » dans les laboratoires, fondée sur une interprétation des observations et expériences sur le vivant faisant la part belle à un « programme génétique ».

Un programme qui serait « écrit » dans l’ADN et qu’il suffirait de lire pour le connaître, le comprendre et résoudre les mystères du vivant.

Pourtant, les observations allant à l’encontre de cette théorie dominante s’accumulaient.

Face à cette difficulté, la plupart des biologistes suivaient alors une démarche similaire à celle des astronomes d’avant Copernic.

Complexifier la théorie géocentriste de Ptolémée pour lui permettre d’intégrer les nouvelles observations. Là, c’est la génétique et la notion de gènes qui se complexifient… au point de devenir de plus en plus floues.

Pendant ce temps, Kupiec solidifie sa proposition et la diffuse, avec articles scientifiques, interviews dans la presse et livres comme « Ni Dieu ni gène » (Le Seuil, 2001 avec Pierre Sonigo).

Des génomes entiers « lus » Comme souvent en science, c’est en creusant profond un sillon que l’on peut mettre en cause l’idée initiale.

En biologie, l’explosion de la technologie a permis de creuser très profond.

Des génomes entiers sont « lus » – au sens où l’on établit les longues séquences des bases (lettres) de l’ADN (les nucléotides Adénine, Cytosine, Thymine et Guanine) – pour des milliers d’espèces allant de bactéries et virus à l’éléphant ou l’homme.

Des bases de données gigantesques en découlent.

En outre, leur environnement de protéines, encore plus gigantesque en nombre d’informations, est aussi analysé de manière systématique, notamment avec le programme de recherche international ENCODE.

Les premiers résultats d’ENCODE ont été publié en 2012, ils montraient que le génome ne se comporte vraiment pas comme un « programme » sur le mode informatique : une instruction, une opération.

Ainsi, ENCODE confirmait l’importance des interactions entre l’ADN et les protéines de la « chromatine » (l’ensemble formé par l’ADN et les protéines qui lui sont liées dans le noyau des cellules) ou le caractère massif de transcriptions d’ADN en ARN sans que cela n’entraîne la production de protéines.

Mais nul programme au bout de l’exploration.

Les biologistes d’ENCODE ne se sont pas cachés les conséquences de leurs travaux.

«Ces découvertes forcent à repenser la définition du gène et de l’unité minimum de l’hérédité», écrivait l’un des auteurs dans la revue Nature.

Devant l’échec final de la recherche de ce programme au cœur du génome, l’attitude adoptée par de nombreux biologistes fut de basculer de la vision réductionniste à une vision de type holiste : ce serait « le tout » – la cellule » – qui expliquerait le fonctionnement du génome. Ni réductionnisme ni holisme Interrogé,

Jean-Jacques Kupiec en tirait une toute autre leçon.

Voici ce qu’il me déclarait pour un article paru dans Libération :

«Encode fournit une description de la chromatine à un niveau de précision inédit.

Mais cela reste une description et non une explication de son fonctionnement. L’obtention de données est certes importante pour faire progresser la science, mais nous avons aussi besoin de modèles et de théories qui expliquent le fonctionnement de la nature, qui permettent de faire des prédictions et de proposer des expériences nouvelles.

La science progresse grâce à un équilibre entre observation, expérimentation et théorisation. Dessin de Jochen Gerner (Libération du 14/09/2012)

Comparons avec les physiciens.

Ils explorent l’univers et en établissent une carte toujours plus élaborée.

Mais cette carte ne nous donne pas les lois qui expliquent le mouvement des planètes ou la formation des galaxies.

Aujourd’hui, les biologistes accumulent des données et établissent des cartes de plus en plus précises du vivant à l’échelle moléculaire et cellulaire.

C’est certainement très utile.

Mais un problème théorique majeur n’est pas résolu, perceptible dans le projet Encode lui-même.

Encode est présenté comme une suite logique : après avoir séquencé les génomes, on allait comprendre comment la cellule interprète le génome, puisque la seule séquence ne fournissait pas de réponses à nos questions sur le vivant.

Or, il s’agit en fait d’un glissement théorique très important. Cela revient à affirmer que le niveau explicatif du vivant n’est pas celui des gènes mais celui de la cellule prise comme un tout. On introduit ainsi une vision dite holiste – où le tout commande les parties – en contradiction avec le paradigme réductionniste de la biologie moléculaire, où les parties élémentaires doivent commander le tout.

Ce glissement théorique n’est pas une infamie en soi, le problème est que cette contradiction n’est pas assumée et qu’on n’en tire pas les conséquences.

Expression aléatoire des gènes Jean-Jacques Kupiec

Cette contradiction, qui fait osciller la biologie entre le réductionnisme et le holisme, est récurrente.

Sa solution implique de changer radicalement de cadre théorique. J’ai proposé une nouvelle théorie qui n’est ni holiste ni réductionniste.

Elle confère un rôle décisif aux phénomènes aléatoires – opposée à la vision déterministe qui fonde la notion de programme génétique – notamment dans l’expression des gènes. Ce moteur aléatoire au niveau génétique et moléculaire serait contrôlé par le niveau cellulaire sur le mode de la sélection naturelle.

Avec des collègues physiciens, nous avons effectué des simulations informatiques qui montrent la capacité de cellules fonctionnant selon ces principes à s’organiser en tissus. Ces simulations suggèrent aussi une nouvelle manière d’envisager le cancer (3).

Avec d’autres collègues nous étudions de manière expérimentale l’expression aléatoire des gènes afin de montrer qu’il s’agit d’un aspect essentiel de la différenciation des cellules en types différents et non d’un simple «bruit» parasitant le déroulement d’un «programme génétique» auquel la plupart de mes collègues adhèrent toujours comme paradigme de la biologie.

Cette nouvelle approche pourrait résoudre le mystère des relations entre la formation d’un individu et l’évolution des espèces sous la forme d’un processus unique, régulé par la sélection naturelle (4).»

Jean-Jacques Kupiec annonçait ainsi l’expérience dont les résultats sont publiés par PLOS Biology. Des prédictions testables Son objectif ?

Explorer par l’expérience une différence de prédiction entre les deux théories. Programme génétique d’un côté, hasard et sélection de l’autre.

Dans la première, les cellules souches, ou celle d’un embryon, savent « à l’avance » ce qu’elles doivent devenir. Grâce à l’information que leur ADN est censée contenir. Elles se transforment donc en cellules spécialisées en suivant ce « plan », de manière directe.

Dans la seconde théorie, elles commencent par exprimer leurs gènes au hasard, ce qui se traduit par une contenu en ARN et en protéines variable.

Puis un processus de sélection intervient, qui réduit drastiquement cette diversité aux types cellulaires opérationnels et viables dans l’embryon ou l’adulte.

Ces deux théories débouchent sur deux prédictions testables.

Pour celle du hasard/sélection, la variabilité des cellules doit évoluer en affichant d’abord une forte diversité due à l’expression au hasard des gènes.

Puis diminuer au cours de la stabilisation due à la sélection naturelle. En revanche, la théorie du programme n’a aucune raison de prédire cette forte diversité au début du processus de différenciation cellulaire.

Comment tester cette prédiction ? L’équipe d’Olivier Gandrillon a réalisé l’expérience avec des cellules souches de sang de poulet.

Nourries pour se diviser en cellules filles qui se spécialisent en érythrocytes ou globules rouges, les cellules qui transportent l’oxygène.

Les biologistes, grâce à des techniques nouvelles, automatisées, ont pu mesurer dans chaque cellule fille l’évolution de son contenu en ARN – lequel correspond à l’expression des gènes – lors du processus.

Et cela jusqu’à 72h après la première division de la cellule souche mère.

La difficulté technique de l’affaire explique qu’il ait fallu tant de temps pour y parvenir, même après l’obtention des crédits auprès de l’Agence Nationale de la Recherche (ANR) par l’équipe. Le résultat est net.

La variabilité de l’expression des gènes augmente aux débuts du processus, ainsi que la variabilité de la taille des cellules.

Les auteurs de l’article écrivent que ce résultat est «complètement compatible avec l’idée que la différenciation(cellulaire, note de SH) n’est pas un « simple programme » que toutes les cellules exécutent de manière identique, mais résulte d’un comportement dynamique du réseau moléculaire sous-jacent».

Le test de Popper La théorie passe ainsi avec brio un test « popperien » (du nom du philosophe des sciences Karl Popper).

Elle a prédit un fait d’observation – là, expérimental – que la théorie concurrente ne prédit pas. Un peu comme la Relativité générale d’Einstein prédit les ondes gravitationnelles récemment découvertes, ou explique un détail de l’orbite de Mercure, deux observations qui prennent Newton en défaut. Cette expérience va t-elle faire « basculer » l’opinion des biologistes ?

Et donc ouvrir un nouveau programme de recherche sur le volet « sélection » : quels sont les mécanismes sélectifs qui, à partir d’une population de cellules qui commencent par se différencier au hasard, réduisent drastiquement cette variation à la seule qui convienne, ici une cellule musculaire, là une cellule de sang ?

En 2009, dans une interview (5) à La Recherche, faite par Nicolas Chevassus-au-Louis, Jean-Jacques Kupiec faisait allusion à ce travail futur, à son succès attendu par lui, mais avertissait «je ne crois pas à l’expérience miracle qui emporte seule la conviction.

Je crois plutôt à une accumulation de faits qui, accompagnée d’un changement de perspective théorique, créera un nouveau paradigme».

Après tout, Charles Darwin n’a pas convaincu tout le monde tout de suite après la publication de l’Origine des espèces. (1)

Single-cell-based analysis highlights a surge in cell-to-cell molecular variability preceding irreversible commitment in a differentiation process. Angelique Richard, Los Boullu, Ulysse Herbach, Arnaud Bonnafoux, Valerie Morin, Elodie Vallin, Anissa Guillemin, Nan Papili Gao, Rudiyanto, Gunawan, Jeremie Cosette, Ophelie Arnaud, Jean-Jacques Kupiec, Thibault Espinasse, Sandrine Gonin-Giraud, Olivier Gandrillon. (2) Kupiec, J.J. A probabilist theory for cell differentiation, embryonic mortality and DNA C-value paradox. Spec. Sci. Technol. 6(5):471-478, 1983. (3) Laforge, B., Guez, D., Martinez, M., Kupiec, J.J. Modeling embryogenesis and cancer : an approach based on an equilibrium between the autostabilization of stochastic gene expression and the interdependance of cells for proliferation. Progress Biophys. Mol. Biol. 89: 93-120, 2005. (4) Jean-Jacques Kupiec, L’origine des Individus, 2008 (Fayard) (5) La Recherche No 434, Octobre 2009.

La prédiction avait été publiée au préalable dans l’article de Laforge et al. Cité plus haut, et dans la thèse de Thomas Heams, dirigée par Jean-Jacques Kupiec.

Elle était également à la base de toutes les demandes de crédits (retoquées) faites au début des années 2000. 28 décembre 2016 Il est des champs de la génétique qui sont encore très mal compris et où les perspectives classiques tendent simplement à complexifier les modèles pré-existants, comme il l’est rappelé dans l’article (avec un clin d’oeil à la physique relativiste et à la mécanique quantique qui font la même chose sans nouveau modèle convaincant depuis longtemps).

JJ Kupiec ouvre une nouvelle boîte, magnifiquement pertinente du point de vue conceptuel! Il lui faudra encore de nombreuses années pour démontrer son paradigme, si tant est qu’il soit correct, mais cela a maintenant déjà bien commencé et son idée « sent » formidablement bon.

La sélection naturelle darwinienne, si elle finira un jour par être complétée ou remplacée par d’autres théories (ça finit toujours par arriver…) a déjà fait ses preuves de manière remarquable, avec des prédictions « les yeux fermés », sans aucun moyen de vérifier, qui se sont avérées exactes des centaines d’années après, illustrant le génie de leur concepteur.

Ces prédictions géniales (dans le même genre, on avait eu par exemple les prédictions exactes d’Einstein sur le décalage de l’orbite de Mercure, confirmées des dizaines d’années après) et l’accumulation de preuves empiriques ont démontré la force de cette théorie, sa capacité exceptionnelle à expliquer la développement du vivant.

Ce que l’on ne savait pas c’est qu’elle n’expliquait pas seulement le développement du vivant à l’échelle des espèces (i.e. entre individus d’une même espèce) mais aussi à l’échelle de l’individu (i.e. entre cellules d’un même individu), ce que nous propose JJ Kupiec! Cela peut poser plusieurs questions, des plus basiques: « les mécanismes sélectifs sont ils les mêmes à l’échelle de l’espèce et à l’échelle de l’individu? » (je parle conceptuellement, il est évident qu’une lyse de cellule diffère d’une prédation par un carnivore du point de vue physique) aux plus évoluées: « quelle est la définition d’un organisme? » et celle également posée dans l’article de Nature sur le programme Encode: « quelle est la plus petite unité de l’hérédité? »

Plus on travaille sur la génétique, plus on se rend compte que cette unité semble complexe à définir, puisqu’on sait désormais qu’il n’y a pas que les gènes qui peuvent se transmettre mais également l’expression des gènes (i.e. l’interaction de ces gènes avec l’environnement), les gènes des organismes qui nous sont associés (il n’y a aucun organisme qui vit « seul »; nous nous vivons accompagnés de milliards de bactéries sur notre peau, dans notre estomac, etc), l’expression de ces gènes, ainsi que toutes les interactions possibles et imaginables entre les gènes de ces organismes et nos gènes.

Et d’ailleurs, comme le démontrera peut-être Kupiec, ce ne serait pas que les gènes qui seraient transmis mais également le moteur aléatoire des cellules et les processus sélectifs associés dont il parle?

Globalement la proposition de JJ Kupiec est fantastique:

il propose une nouvelle idée très simple (et que l’on connait déjà) pour expliquer une partie de la génétique qui semble se complexifier de manière inextricable.

J’attends la suite avec impatience! " Antoine 28 décembre 2016 Chouette, vous venez de découvrir l’épigénétique. " Ben non…l’épigénétique dit que l’environnement modifie l’expression des gènes au sein de chaque cellule, lors du développement et/ou du fonctionnement desdites cellules.

JJ Kupiec dit qu’il existe un moteur cellulaire dans les tissus, indépendant de l’environnement, qui génère des cellules de manière aléatoire dans le but de créer une gamme de variabilité cellulaire sur laquelle s’opérera une sélection naturelle.

Sélection naturelle qui permettra aux tissus de ne garder que les bonnes cellules (i.e. les meilleures cellules à répondre au processus sélectif, lequel est encore inconnu) lors de leur développement.

Ca fait quand même beaucoup de différences avec la simple définition de l’épigénétique…

Et cela implique aussi beaucoup de choses.

Par exemple est ce que c’est aussi de l’ADN qui code pour ce moteur cellulaire et le processus de sélection naturelle associé? Quelle région? La partie la plus importante de l’hérédité est peut-être là…

Par ailleurs si le plus petit niveau de sélection naturelle se situe désormais au niveau cellulaire, il faudra encore revoir la définition d’individu – cela a déjà bien commencé, maintenant on définit les individus en tant qu’individus avec leurs cortèges microbiens (ou autres) associés.

Enfin cette sélection au niveau cellulaire est elle contrôlée uniquement par les cellules de l’individu, ou peut-elle interagir avec des individus (et leurs cellules) exogènes?

Si c’est le miroir de la sélection darwinienne mais à l’échelle cellulaire, ça veut dire que l’évolution de la vie a des propriétés fractales. 28 décembre 2016 Mauvaise mise en contexte.. L’article oublie d’introduire le modèle actuel de signalisation cellulaire permettant la différenciation des cellules souches. Il existe dans l’espace extracellulaire un gradient de protéines (morphogène).

Ces protéines vont activer des récepteurs sur les cellules souches.

Cela va activer une voie de signalisation cellulaire qui va changer le programme transcriptionnel (l’expression de l’ADN) de la cellule.

Cela induit ensuite une différente expression de protéines et donc ensuite une différenciation de la cellule.

–>La différenciation de la cellule souche est donc liée au gradient de protéines (morphogènes) dans l’espace extracelullaire (dans l’environnement de la cellule souche).

–> L’article Gandrillon et al., 2016 mesure le programme transcriptionel de cellules pendant un intervalle de temps très LIMITE avant la différenciation de la cellule souche.

–> Le hasard et la selection naturelle ne va donc pas « contrôler » la différenciation des cellules souches…

Ce qui semble novateur dans l’article de Gandrillon et al. 2016, c’est l’étude du programme transcriptionnel à l’échelle de la cellule unique.

C’est déjà une belle avancée technologique.

Aussi, le schéma (Libération 2012) représente une molécule d’ARN comme un gros rond. L’ARN est un acide ribonucléique et devrait donc être représenté plus sous la forme d’un ruban. " C’était un peu le sujet de ma thèse de 1983 (comme l’article de J.J. Kupiec cité par Le Monde ) ​ qui s’appelait « Analyse systémique de la cancérogénèse » (mais oui …) et analysait les interactions que l’on ne nommait pas encore « épigénétiques » et la structure chromatinienne sur base des travaux d’un certain Claudio Nicolini ou en France de Jos » Uriel : Cancer, retrodifferentiation, and the myth of Faust. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/61805. (voir : http://www.mountvernon.fr/Complexite_et_cancerogenese/Complexite_et_cancerogenese.pdf )

Le résultat expérimental le plus « questionnant » par rapport au paradigme du « tout est programmé » alors était celui de John Gurdon qui, dès 1965, transplantait un noyau de cellule d’épiderme de crapaud dans un oeuf fécondé mais énucléé (un simple « blanc d’oeuf, en quelque sorte) et observait le développement d’un embryon complet !

Ce fut l’origine de ses travaux sur le clonage et la chèvre Dolly qui lui valurent le prix Nobel en 2012 … C’était déjà la preuve surtout que le gène ne décide pas de tout, tout comme le livre de recette ne détermine pas forçément ce que le cuisinier va préparer ….

Mieux vaut tard que jamais …

François Saint Pierre 28 décembre 2016

Très grande satisfaction personnelle à la lecture de cet article. Il y a longtemps que je soutiens le point de vue de Kupiec dans des débats théoriques, face aux généticiens de l’INRA, mais surtout de l’INSERM.

Voir que petit à petit ses idées gagnent du terrain me permet de penser que la science est réactionnaire, mais, heureusement, pas totalement. " 28 décembre 2016

Personnellement, je reste sceptique quant à l’aspect aléatoire. Kupiec écrit: il faut « Introduire le hasard dans le déclenchement des gènes » et « Un phénomène fondé sur le hasard peut être reproductible selon les lois de la statistique « (http://next.liberation.fr/guide/2001/09/08/la-biologie-n-a-plus-besoin-d-une-theorie-de-notaire_376523).

Pour moi, tout est question d’énergie qui permet le maintien d’un état d’équilibre et je ne crois pas que l’expression des gènes soit « simplement » aléatoire, lié au hasard.

Je ne crois pas au dessein intelligent, et c’est à mon sens un déséquilibre énergétique qui va déclencher la machine…pour établir un nouvel état d’équilibre…différent du premier…et qui lui-même aboutira à nouveau à un déséquilibre…qui déclenchera à nouveau une machine…pour rétablir un nouvel état d’équilibre…différent du deuxième…et ainsi de suite…

La vie quoi!

Et quand le système n’est plus capable de rétablir et maintenir un équilibre qui fait suite à un déséquilibre, alors il meurt…La considération de l’aspect énergétique réfute le simple hasard… Alors on peut imaginer que tout se met en route comme le propose Kupiec, ça part dans tous les sens au début et finalement, seul ce qui peut aboutir à quelque chose subsiste.

Ce serait alors similaire à la théorie de Stephen Hawking expliquant notre univers, mais adaptée à la matière vivante…

Mais Hawking intègre lui des considérations d’ordre énergétique, notamment autour de la force nucléaire forte de l’atome d’hydrogène qui ne pourrait pas supporter de variation…On passe par toutes sortes d’univers, avec des masses variables pour l’atome d’hydrogène et seul celui compatible subsiste…

Bon, Kupiec est génial parce que sa vision est originale et confortée par l’expérimentation…qui ne tient pas compte des aspects énergétiques…

Quand je lis: « Le résultat est net. La variabilité de l’expression des gènes augmente aux débuts du processus, ainsi que la variabilité de la taille des cellules. Les auteurs de l’article écrivent que ce résultat est «complètement compatible avec l’idée que la différenciation (cellulaire, note de SH) n’est pas un « simple programme » que toutes les cellules exécutent de manière identique, mais résulte d’un comportement dynamique du réseau moléculaire sous-jacent». OK! mais au delà du hasard, de l’aléatoire, les considérations d’ordre énergétique (enthalpie, entropie…) gouvernent l’évolution du système…

Mais l’idée de Kupiec, que ce n’est pas un simple programme, est géniale.

Et cette idée est parfaitement compatible avec l’épigénétique, qui nous explique comment l’environnement influence l’expression de ces gènes, qui conforte l’idée que leur expression n’obéit pas à un simple programme…

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Published by Jean-Pierre LABLANCHY - CHRONIMED - dans Concept
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