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17 décembre 2016 6 17 /12 /décembre /2016 22:27

oncotarget impact revues, llc

La doxycycline: : nouvelles astuces pour un vieux medicament.

david a. barbie et brian k. kennedy

Depuis leur découverte en 1948, les tétracyclines sont des antibiotiques qui ont eu un impact majeur sur la santé humaine en biologie moléculaire [1].

Au-delà de leur efficacité contre un variété de maladies infectieuses, du fait de l'apparition de résistances et de la découverte du système represent des tétracyclines a donné un inestimable outil pour le contrôle l'expression de gènes inductibles.

Bien que initialement caractérisés comme des inhibiteurs sélectifs du monde bactérien et ses 30s ribosomales sous-unités [2], les tetracyclines paraissent aussi avoir des cibles moléculaires supplémentaires dans les tissus humains et sont efficaces dans le traitement de certaines maladies de peau comme l'acné et la couperose, ce qui s'étend bien au-delà d'un effet direct antimicrobien [3].

Trois publications récentes caractérisent "ces cibles", dans le détail, suggérant que la doxycycline pourrait être repensée comme un traitement anti-cancer.

Pulvino et al. ont utilisé la carte connective [4] à la recherche de composés pouvant inverser la voie nf-κb et sa signature dans les cellules hl60, à identifier parmi les multiples membres de la famille des tétracycline, y compris la doxycycline [5].

Compatible avec cette observation, ils ont traité plusieurs lignées cellulaires avec doxycycline (diffus grand b cellule lymphome (dlbcl) Les auteurs ont observé l'inhibition de nf-κb, signalisation associée une diminution de la prolifération cellulaire et de sa survie.

La doxycycline a aussi perturbé l'activation de stat3 et erk et a réduit le niveaux de multiples protéines comme hsp90 dans ces cellules.

Les auteurs explorent ses effets sur l'activité de hsp90. De façon intéressante, doxycycline a augmenté l'ubiquitination de hsp90 et sa dégradation, et plus généralement augmenté la neddylation d'un protéine protéasome-dépendante .

Par un série d'élégantes études, ils alors déterminé si ces effets ont été médiées par inhibition directe de la famille du jamm ou metalloproteinase csn5.

Notamment, la doxycycline a été aussi efficace pour inhiber le croissance de greffe de cellules dlbcl (xenografts).

Réalisées a des doses physiologiques, conclusions qui ont poussé à un essai clinique avec pour seul agent thérapeutique la doxycycline dans des cas de rechute / réfractaire chez des patients présentant un lymphome non-hodgkins.

Deux autres études caractérisent un effet distinct mais liés au rôle de la doxycycline qui inhibe mcf7 dans le cancer du sein ( formation de cellules mammospheres) [6, 7].

de Luca et al. ont déterminé que ces mammospheres mcf7 sont particulièrement sensibles à la perturbation des fonctions mitochondriales [7].

Également compatible avec cette observation,la sur-expression de la transcription du facteur foxm1, qui promeut la racine des phenotypes, a augmenté la formation des mammospheres de concert avec l'upregulation de multiples protéines mitochondriales.

Le récent travail de ce groupe a aussi démontré que la doxycycline pourrait supprimer la formation de la sphère tumorale par ciblage mitochondrial des ribosomes, ils ont testé la capacité de doxycycline à inverser foxm1 à l'origine de la spherogenèse.

La doxycycline a en effet empêché foxm1 de promouvoir les mammospheres, quoique à de très haut concentrations.

Agneau et al. ont de plus déterminé que traitement par doxycycline peut inhiber la formation de mammospheres dans les cas cancer primaire du sein, et effectué l'analyse protéomique de cellules mcf7 pour déterminer l'effet putatif de doxycycline sur les cibles.

Ils ont noté une décroissance marquée de dna-pk par le traitement doxycycline, et déterminé que ce shrna-médiation dna-pk suppression ou inhibition directe pharmacologique par la doxycycline, qui perturber la formation des mammosphere mcf7 .

L'on sait que dna-pk est impliqué dans la radio-résistance, et ils ont aussi évalué si le traitement par doxycycline pourrait se synergiser avec un rayonnement à effet d'inhiber les mcf7 mammospheres, et observé la sensibilité de cette sous-population de cellules souches en monocouche. enfin et semblablement à pulvino et al. [5],

Agneau et al. ont trouvé que ce traitement par doxycycline réduit l'activité de mcf7 dans les cellules ainsi que de multiples autres voies de signalisation, y compris stat3 et nrf1 / 2 [6].

Prises ensemble, ces études suggérent que la doxycycline, un médicament qui a été utilisé sur 50 années comme un agent antimicrobien et plus récemment dans des maladies dermatologiques, pourrait aussi avoir une efficacité dans certain cancers.

Malgré cette promesse, plusieurs les obstacles restent avant qu'une traduction de ces conclusions se fasse en clinique.

Avant tout pulvino et al. ont soigneusement déterminé les concentrations de doxycycline utilisée dans leur expériences pré cliniques [5], cette phase n'a pas été entièrement explorée dans le cancer du sein [5, 7].

Ensuite, un relecture de l'efficacité de l'inhibition par doxycycline sur des tumeurs humaines sera nécessaire pour comprendre si les doses utilisées dans les essais cliniques sont assez fortes pour un rendement prolongé sur la suppression des voies tumorigènes. par exemple.

Il existe également de fortes preuve d'efficacité antitumorale de médicaments antipaludiques comme l'hydroxychloroquine dans des études préclinique, dans le traitement d'adénocarcinome du pancréas, mais ce traitement a été inefficace et associé avec inconsistante autophagie dans le sang périphérique [8].

Peut-être que le plus important, soit qu'un seul agent thérapeutique, surtout lors de rechutes agressives du cancer, est moins susceptible d'être efficace même avec des preuves d'inhibition de la cible.

Ainsi, des conclusions négatives dans le lymphome, par exemple, ne va pas faire forcément invalider doxycycline comme un agent efficace, mais suggérer le besoin de développer des approches combinatoires avec plusieurs traitements ciblant l'inhibition de btk, par exemple.

Enfin, la caractérisation de csn5 et dna-pk comme cibles putatives pour la doxycycline expliquerait ses activités anticancéreuses et soutient l'idée d'un développement d' inhibiteurs plus puissants et plus sélectifs contre ces enzymes, qui, selon leur fenêtre thérapeutique, pourraient avoir même un plus grand impact sur le cancer chez les patients.

figure 1 roman cellulaire activités pour doxycycline pertinent à cancer traitement stratégies oncotarget. 2015 août 14; 6 (23): 19336-19337.

publié en ligne 2015 août 6. doi: 10.18632 / oncotarget.5111 pmcid: pmc4637276 david a. barbie et brian k. kennedy département de médical oncologie, dana-farber cancer institut, harvard médical école, boston; et large institut de mit et harvard, cambridge, maman, usa correspondance à: david a. barbie, courrier électronique: gro.srentrap@eibrabd reçu 2015 juillet 26; accepté 2015 août 4. droit d'auteur: © 2015 barbie et kennedy cette est un ouvert-accès article distribué sous le termes du créatif les communes attribution licence, qui permis illimité utiliser, distribution, et reproduction dans tout moyen, pourvu que le original auteur et source sont crédité. cette article a été cité par autre articles dans pmc. articles de oncotarget sont pourvu que ici courtoisie de impact revues, llc références 1. nelson ml, impôt sb. ann n y acad sci. 2011; 1241: 17-32. [pubmed] 2. connamacher rh, mandel hg. biochem biophys res commun. 1965; 20: 98-103. [pubmed] 3. alikhan un, et al. suis j clin dermatol. 2010; 11: 79-87. [pubmed] 4. agneau j, et al. science. 2006; 313: 1929-1935. [pubmed] 5. pulvino m, et al. oncotarget. 2015; 6: 14796-14813. [pmc libre article] [pubmed] 6. de luca un, et al. oncotarget. 2015; 6: 14777-14795. [pmc libre article] [pubmed] 7. agneau r, et al. oncotarget. 2015; 6: 14005-14025. [pmc libre article] [pubmed] 8. wolpin bm, et al. oncologue. 2014; 19: 637-638. [pmc libre article] [pubmed]

Découverte des propriétés antitumorales de la Doxycycline.

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Published by Jean-Pierre LABLANCHY - CHRONIMED - dans Concept
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