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12 janvier 2017 4 12 /01 /janvier /2017 07:32

Cellectis, la pépite française anticancer.

Par Yann Verdo;solveig Godeluck

La biotech fondée par André Choulika est à la pointe des thérapies géniques contre le cancer. Une maladie dont on devrait cesser de mourir d'ici une quinzaine d'années.

Le génial biologiste publie un livre passionnant: «Réécrire la vie, la fin du destin génétique».

Il y raconte comment, depuis 1999, Cellectis rebondit à chaque évolution scientifique.

En novembre 2015, lorsque le visage de la petite britannique Layla Richards, un an, est apparu au journal télévisé, André Choulika n'a pu retenir ses larmes.

La thérapie génique mise au point par sa société Cellectis venait de sauver la jeune patiente, atteinte d'un cancer dont aucun traitement n'était venu à bout, une leucémie lymphoblastique aiguë.

Une première mondiale, et la consécration de tous ses efforts. «Depuis le début, mon objectif est de sauver des gens», s'émeut cet ancien chercheur de l'Institut Pasteur, qui a abandonné paillasse et pipettes pour se consacrer aux applications de l'édition du génome.

Autrement dit, l'ensemble des techniques de réécriture du patrimoine génétique mises au point à partir des années 90, après la découverte d'un mécanisme naturel de restauration de l'ADN: la recombinaison homologue.

«La génétique a connu des avancées formidables en termes de recherche, mais sur le plan thérapeutique les applications sont encore rares.

Avec ses globules blancs génétiquement modifiés pour combattre les leucémies,

Cellectis est à l'épicentre des concrétisations médicales de la génétique de pointe», salue de son côté Laurent Alexandre, chirurgien et prospectiviste, qui a investi massivement de sa fortune dans l'entreprise.

Que de chemin parcouru aussi pour ce petit-fils de réfugiés de la révolution russe, né au Liban et naturalisé Français en 1992.

Avant de devenir l'un des principaux porte-drapeau de la biotech française, André Choulika a connu la guerre. À l'âge de 17 ans, son père l'a forcé à fuirle Liban, seul, après le coucher du soleil, sur un petit bateau à moteur.

Transbordé sur un navire marchand jusqu'en Egypte, puis en avion pour la Suisse, son périple l'a mené jusqu'à Sofia Antipolis, où il a enfin pu retourner au lycée.

Fasciné par l'ADN, ce grand collectionneur de tableaux de Gerhard Richter ou Frank Stella a un moment hésité entre la biologie et une carrière d'artiste. Il s'était même inscrit à l'école Penningen à Paris...

Le jeune André a finalement décroché une bourse à l'Institut Pasteur. Dans les années 90, il a rejoint le laboratoire du professeur Richard Mulligan aux États-Unis.

Et c'est là, dans l'euphorie de l'effort mondial pour cartographier le génome humain, qu'il s'est fait sa religion: il deviendrait entrepreneur.

Avec son ami le virologue David Sourdive, ils ont fondé leur entreprise en 1999.

L'année suivante, les deux chercheurs entrepreneurs amorcent la pompe grâce à un prix scientifique de 3 millions de francs décroché par André Choulika.

Dix-sept ans après sa création, la biotech française est cotée au Nasdaq et sa capitalisation boursière dépasse les 840 millions de dollars.

Elle affiche pourtant un modeste chiffre d'affaires de 56 millions d'euros, certes en hausse de 132% sur un an, et une perte opérationnelle de 28 millions d'euros.

«Quand on nous demande à quel moment Cellectis sera rentable, je réponds:

«Si c'est votre objectif, alors surtout n'investissez pas chez nous»», s'amuse André Choulika.

À l'heure où les médias s'émerveillent de la découverte de nouveaux «ciseaux» moléculaires qui permettent aux chercheurs de modifier l'ADN à peu de frais - des outils répondant au doux nom de Crispr-Cas9 -, les marchés se prennent de passion pour les entreprises pionnières dans les travaux pratiques sur le génome.

Les géants du médicament aussi.

Le laboratoire Servier a ainsi investi 7,55 millions d'euros dans Cellectis en 2014, suivi par Pfizer avec 80 millions de dollars, plus une prise de participation de 10% pour 35 millions.

«Nous avons 300 millions de dollars de cash, mais nous sommes encore sous-financés», assure André Choulika, comparant son pactole avec les sommes colosalles dont bénéficient ses concurrents américains Juno, Kite, Bluebird bio ou le géant suisse Novartis.

Mais le pétillant quinqua, grand et sec, a de l'enthousiasme à revendre... et du recul.

Car Cellectis est une très vieille start-up.

Elle a connu de nombreuses vies et plusieurs cycles économiques. «Quand on crée son entreprise, il faut aimer se «castagner»», philosophe l'ex-karateka, désormais adepte du yoga.

Le dernier grand coup de volant remonte à 2013. Les Talen, la technologie de découpage du génome sur laquelle avait misé Choulika, a soudain été ringardisée par Crispr - avec une certaine injustice.

De plus, le projet un peu fou de stocker des cellules-souches prélevées sur de riches clients n'a pas convaincu.

Il a été finalement plus compliqué que prévu de convaincre des personnes encore en bonne santé de débourser 60000 dollars dans l'espoir que l'on soit, un jour, capable de leur fabriquer des organes de rechange, grâce à l'utilisation conjointe des cellules-souches et de l'impression 3D de tissus biologiques.

Pour couronner le tout, cette activité n'a jamais eu droit de cité en France, où seules sont autorisées les banques biologiques qui font pot commun avec les cellules de tout le monde.

Dans un livre à paraître le 22 septembre, Réécrire la vie, la fin du destin génétique, André Choulika raconte cette année terrible: «La vague de la technologie low cost Crispr, accessible pour 50 euros, a failli nous emporter.

En quatre mois, tout notre marché était par terre. Il nous a fallu nous couper un bras, celui de la recherche, sans anesthésie.»

De 255 salariés, Cellectis passe à 68. Sa valeur boursière s'écroule en dessous de 50 millions d'euros.

En 2014, il faut dire adieu au business hasardeux des biobanques.

L'avenir est dans les CAR-T, des cellules humaines génétiquement modifiées pour isoler et détruire des tumeurs liquides avec une redoutable efficacité (lire encadré page suivante).

Rodney Rothstein, codécouvreur du mécanisme de la recombinaison homologue au début des années 80, admire la réactivité du Français:

«C'est impressionnant de voir comment André a réussi à éviter que sa société n'implose. Il a eu l'intelligence de reconnaître que le marché était dans les cellules CAR-T, puis de signer des partenariats avec Servier et Pfizer, en attendant d'être suffisamment fort pour voler de ses propres ailes.»

Selon André Choulika, le chercheur américain, membre du conseil scientifique de Cellectis jusqu'en 2014, mérite le prix Nobel plus encore que Jennifer Doudna et Emmanuelle Charpentier, les vedettes de Crispr.

Un parfum de revanche André Choulika a tout de suite compris qu'une thérapie génique ne pourrait se vendre à grande échelle qu'à condition d'être produite en série, comme un médicament chimique.

Elle doit donc être fabriquée avec des cellules humaines anonymes.

C'est une révolution car à l'époque toutes les start-up du secteur font du sur-mesure en prélevant les propres cellules sanguines du malade pour élaborer le remède, ce qui est long, coûteux, et parfois impossible.

Dans le laboratoire de Cellectis dans le XIIIe arrondissement de Paris, où l'on navigue entre hottes stériles, frigos, machines trieuses de cellules et ordinateurs, les salariés commandent des poches de globules blancs, puis réexpédient des cellules tueuses de cancer aux hôpitaux partenaires.

Pour l'instant, il ne s'agit que d'essais cliniques non rémunérés. Mais Cellectis a 32 thérapies en préparation, pour éliminer des tumeurs liquides ou solides, dont 15 pour le compte de Pfizer, 5 pour Servier, et 12 en propre.

André Choulika a bon espoir de parvenir à commercialiser un premier traitement contre la leucémie avant 2020. Vu l'effort d'investissement, le traitement coûtera probablement aussi cher que les immunothérapies les plus récentes, soit des cures à 100000 dollars par an et par patient. Mais avec, en une seule injection, la promesse d'une guérison totale et définitive.

Pour l'entrepreneur français, ce retour en grâce a la saveur d'une revanche.

Lors de la crise de 2013, les médias ont enterré un peu vite Cellectis.

En fait, rarement on aura été si peu prophète en son pays.

Déjà à l'institut Pasteur, ses collègues le raillaient pour sa soif de technologies, alors que l'informatique et la robotique ont aujourd'hui envahi la biologie.

Avec les financiers du Vieux Continent, l'incompréhension a été pire.

André Choulika se souvient de ce capital-risqueur des débuts qui ne s'intéressait qu'à «l'equity»(la valorisation des parts sociales) et pas à l'activité elle-même: «Avec David Sourdive on s'est regardés et on a éclaté de rire: des «kwitis»?

On s'est promis de lui en trouver pour lui faire plaisir!»

Heureusement, en retraversant l'Atlantique André Choulika a trouvé des investisseurs qui avaient le bon goût de s'intéresser à la technologie: «Les Américains veulent tout savoir sur votre produit, mais se fichent de la rentabilité immédiate.

Ils te demandent juste si tu as assez d'argent pour tenir, et combien de temps.» «Il y a de très bons scientifiques en Europe, mais c'est vraiment difficile d'y trouver des investisseurs prêts à prendre des risques!» renchérit Rodney Rothstein, qui siège dans des conseils de biotechs de part et d'autre de l'Atlantique - dont Deinove en France.

Et c'est bien ce qui désole André Choulika: que l'Europe regarde passer le train alors qu'elle aurait pu mener la révolution du génome. «Si on refait l'histoire de l'édition de gène, on se souviendra que c'est une invention au départ européenne, faite à l'Institut Pasteur [...], écrit-il dans son livre. Il n'en reste pas moins qu'à l'exception de Cellectis, toutes les sociétés qui ont été montées dans ce domaine-là l'ont été aux Etats-Unis.»

Hélas, contre l'aversion au risque, on n'a pas encore trouvé la solution.

On attend avec impatience une thérapie pour le Vieux Continent. Les ciseaux moléculaires

Si l'ADN est un long ruban de 2 mètres entortillé dans le noyau de nos cellules, les enzymes appelées nucléases peuvent être vues comme des ciseaux de couturière permettant de le couper ici ou là.

Ce que la nature ne se prive pas de faire pour, par exemple, en ôter un bout correspondant à un gène défectueux.

Grâce aux avancées de la recherche, les généticiens ont appris dans les années 90 et 2000 à programmer ces ciseaux moléculaires.

On distingue quatre grandes familles de ces fameux ciseaux programmables: les méganucléases, les nucléases à doigt de zinc, les Talen et les Crispr.

Ces deux derniers, apparus respectivement en 2010 et 2012, sont actuellement les plus utilisés.Les Talen coupent avec une précision inégalée, de véritables scalpels.

Ce sont eux qui rendent aujourd'hui possibles les premières applications thérapeutiques de l'édition de génome.

Mais, dans les laboratoires de recherche, où on a avant tout besoin d'outils pratiques et bon marché, les Crispr s'y taillent donc la part du lion: ils sont si faciles à fabriquer que n'importe quel étudiant en biologie peut s'en procurer sur Internet!.

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Published by Jean-Pierre LABLANCHY - CHRONIMED - dans Concept
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