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3 février 2013 7 03 /02 /février /2013 18:24
Vers un renouveau des antipaludéens de synthèse ?

Par Eric Hachulla (CHRU de Lille)

Article commenté :
Re-evaluation of antimalarials in treating rheumatic diseases: re-appreciation and insights into new mechanisms of action.
Katz SJ, Russell AS.
Curr Opin Rheumatol. 2011;23:278-81

Cela fait maintenant plus de 50 ans que les antipaludéens (APS) sont utilisés en clinique, d’abord dans la polyarthrite rhumatoïde (PR) et le lupus systémique. Les mécanismes d’action des APS sont multiples. On sait qu’ils sont capables de pénétrer la cellule et particulièrement les lysosomes en augmentant l’environnement acide.
La modification du pH provoque des dysfonctions cellulaires particulièrement dans le processing protéique. Il en résulte une réduction de la production de cytokines et d’autres médiateurs immunologiques. Cette cascade entraîne une réduction de l’activité des lymphocytes et la production d’anticorps ainsi que de l’activité des cellules NK. La présentation de l’antigène via le CMH de classe II et le CD4 en est aussi modifiée.
Les APS ont montré aussi qu’ils diminuaient la sécrétion de certaines cytokines que le TNF, l’IL1, l’IL6 et l’interféron gamma, mais uniquement in vitro. Ces 10 dernières années, il y a eu un regain d’intérêt pour les APS après la découverte d’un nouveau mode d’action en interférant avec la reconnaissance par les tool like récepteurs (TLR) de matériel étranger capable d’activer la réponse immune innée. Les TLRs intracellulaires les plus incriminés sont TLR9 et à un moindre degré TLR7 et TLR8.
Les récepteurs TLR intracellulaires reconnaissent aussi des fragments nucléiques et des complexes immuns comme on les retrouve dans différentes maladies auto-immunes telles que le lupus systémique, la PR.
Il a aussi été récemment démontré que l’effet bénéfique de l’hydroxychloroquine (HCQ) dans le syndrome des antiphospholipides est lié au fait que les APS sont capables d’interférer avec l’annexine V fixé aux couches phospholipidiques.In vitro, il a été démontré que l’HCQ était capable de lever la fixation de l’annexine V sur les couches phospholipidiques.
D’autre part, les APS semblent aussi capables de diminuer le risque cardiovasculaire particulièrement le risque lié à l’hypercholestérolémie et au diabète. Les APS interagissent avec la synthèse du cholestérol, augmentent l’activité des récepteurs pour les LDL et augmentent l’activité de l’HGM co-A-reductase. Le blocage des TLR 9 semble aussi intervenir. Le bénéfice observé sur la glycorégulation pourrait aussi passer via les TLR 9.

Pour toutes ces raisons, il y a un regain d’intérêt à l’utilisation des APS dans différentes maladies systémiques rappelée dans le tableau ci-dessous :

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