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22 février 2012 3 22 /02 /février /2012 19:12

La forme sporadique de la maladie d’Alzheimer (MA) est caractérisée par l’accumulation cérébrale de formes insolubles de peptide β-amyloïde (Aβ) dans le milieu extracellulaire qui, selon une hypothèse, seraient au cœur de la pathogenèse. Le reste du processus a été proposé résulter d'un déséquilibre entre la production et l’élimination de Aβ. Bon nombre de preuves récentes suggèrent que la neurotoxicité serait due principalement à des formes solubles de Aβ.

Le gène de l’apolipoprotéine E (ApoE) a une forte influence sur le risque de MA. L’ApoE interviendrait dans la dégradation protéolytique de Aβ, les peptides étant éliminés après complexation à des lipoprotéines contenant de l’APoE. 

L’allèle ε4 du gène de l’ApoE est considérée comme un facteur de risque majeur de la MA sporadique, lié à une diminution de l’élimination de Aβ.

L’expression de l’ApoE est régulée transcriptionnellement par les récepteurs PPARγ (peroxisome proliferator-activated receptor gamma), et LXRs (liver X receptors), qui forment des hétérodimères avec les récepteurs RXRs (retinoid X receptors). Les paires PPARγ :RXR et LXR :RXR induisent l’expression de l’apoE, de ses transporteurs lipidiques ABCA1 et ABCG1 ainsi que les récepteurs nucléaires eux-mêmes, et leurs agonistes agissent aussi sur les macrophages et la microglie, notamment pour promouvoir la phagocytose. Des travaux antérieurs ont montré des effets positifs de l’administration chronique d’agonistes de PPARγ et de LXR sur les taux d’Aβ et les fonctions cognitives dans des modèles murins de la MA.

Des agonistes de RXR pourraient augmenter l’élimination de Aβ. Partant de cette hypothèse, une équipe américaine étudie l’efficacité, in vitro et in vivo dans des modèles murins de la MA, d’un agoniste sélectif de RXR qui passe la barrière hémato-encéphalique, le bexarotène, anticancéreux utilisé dans le traitement des lymphomes cutanés T avec un bon profil d’innocuité. 

Les chercheurs observent notamment que le bexarotène stimule l’expression des gènes cibles de LXR in vitro et in vivo (ABCA1, ABCG1 et apoE), et augmente l’élimination intracellulaire de Aβ de façon Apo-E dépendante via les actions de LXR et PPARγ. 

Un traitement oral à court terme par le bexarotène chez des souris porteuses de mutations des gènes APP/PS1 (modèle d’amyloïdose cérébrale) permet de réduire les concentrations en Aβ40 et Aβ42 solubles et insolubles à des stades précoce ou plus tardif de la maladie. 

En administration chronique le bexarotène permet aussi de diminuer les taux de Aβ soluble et insoluble dans un modèle plus agressif d’amyloïdose.

De plus, ces modèles murins et celui de souris transgéniques Tg2576 (exprimant APP mutée) ont été soumis à plusieurs tests pharmacologiques. 

Globalement, ils montrent que le traitement par le bexarotène restaure rapidement les performances cognitives et comportementales des animaux, et améliore la mémoire spatiale (fonction de l’hippocampe) ainsi que les troubles olfactifs (déficit précoce impliquant le système noradrénergique). 

Les améliorations comportementales sont corrélées à une diminution d’environ 30 % des taux de Aβ soluble.

Ces résultats sont en accord avec le rôle du peptide Aβ soluble dans la MA. 

Ils suggèrent que des agonistes de RXR pourraient avoir une utilité thérapeutique dans le traitement de la MA et de ses phases les plus précoces. Il reste un enjeu d’importance, celui du passage à des essais chez l’homme. A suivre donc…

 

 

Dominique Monnier Publié le 22/02/2012

 

Cramer PE et coll. : ApoE-Directed Therapeutics Rapidly Clear β-Amyloid and Reverse Deficits in AD Mouse Models. Science 2012. Publication avancée en ligne le 9 février. doi:10.1126/science.1217697.

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Published by Chronimed - dans Concept
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