Overblog Suivre ce blog
Editer l'article Administration Créer mon blog
2 janvier 2013 3 02 /01 /janvier /2013 23:10
Le cerveau des malades d’Alzheimer se caractérise notamment par l’accumulation extracellulaire de formes insolubles des peptides amyloïdes β. On sait qu’il existe naturellement chez ces malades et chez les sujets sains des anticorps anti-amyloïde β qui ont des rôles possibles dans la neurodégénérescence, ce qui a suggéré la possibilité de stratégies d’immunothérapie contre la maladie.
L’ankyrine G (ankG) est une protéine du cytosquelette qui restreint la diffusion des canaux ioniques et d’autres protéines au segment initial de l’axone. Des données récentes lui accordent un rôle indispensable à la neurogenèse, et le polymorphisme de son gène ANK3 a été associé à la forme la plus fréquente de la maladie d’Alzheimer (MA), d’apparition tardive.
Dans cette nouvelle étude, une équipe suisse explore tout le spectre des anticorps sériques dirigés contre des antigènes cérébraux chez des malades d’Alzheimer d’au moins 65 ans. Les chercheurs observent chez ces patients des taux élevés d’anticorps dirigés contre l’ankG [présence d’IgGs contre ankG chez 54,84 % des patients Alzheimer (n = 31) vs 24,24 % des contrôles sains (n= 33) ; p = 0,001]. Leurs données suggèrent que la présence de ces anticorps chez les patients représente un mécanisme protecteur qui ralentit la progression de la maladie.
En effet, les malades immuno-positifs pour ces IgGs présentent des fonctions cognitives stables, voire même améliorées sur une période de 2 ans (test MMSE) par rapport à des patients immuno-négatifs, et le nombre de patients stables ou améliorés est plus élevé dans le groupe immunopositif (p = 0,03 par rapport aux patients immunonégatifs).
L’étude de la distribution de l’ankG par immunohistochimie, chez les malades d’Alzheimer et dans un modèle murin de la maladie (souris arcAβ doublement mutées pour la protéine précurseur de l’amyloïde APP humaine), suggère que les concentrations cérébrales en ankG augmentent avec le développement de la pathologie amyloïde. On observe une redistribution de la protéine ankG cytosolique des neurones vers l’espace extracellulaire via un processus impliquant les exosomes, et une accumulation dans les plaques de β-amyloïde.
Dans le modèle animal, une immunisation active par une protéine ankG recombinante, une fois par mois pendant 3 mois, augmente progressivement le taux d’IgGs contre ankG. Elle réduit la taille et le nombre des plaques amyloïdes cérébrales chez les souris arcAβ et augmente les concentrations en peptide Aβ42 soluble. L’efficacité de cette vaccination est aussi vérifiée dans un second modèle murin porteur d’une seule mutation de APP. Selon le mécanisme proposé par les auteurs, les anticorps cibleraient préférentiellement l’ankG extracellulaire dont celle liée aux plaques amyloïdes permettant ainsi leur interaction avec la microglie qui favoriserait l’élimination des peptides Aβ.
De façon très intéressante, ex vivo sur des coupes d’hippocampe de souris arcAβ, les anticorps anti ankG atténuent la perte des épines dendritiques, bourgeonnements sur les dendrites des neurones qui forment la partie post-synaptique de la synapse. Ce qui prend un relief particulier à un moment où de plus en plus d’études sont en faveur d’un modèle explicatif de l’Alzheimer basé sur une hypothèse synaptique bêta amyloïde où l’on considère comme centrale la toxicité synaptique des oligomères bêta-amyloïdes. La dégénérescence des épines dendritiques liée à des anomalies de la plasticité synaptique et donc de la mémoire est une des étapes très précoce de la MA (1).
L’ankG devient une cible d’avenir pour une vaccination contre la MA, et d’autres pathologies neurodégénératives. La présence d’anticorps cérébraux serait liée chez les patients à un ralentissement de l’évolution de la maladie. Ils présentent les avantages de favoriser l’élimination des plaques amyloïdes cérébrales in vivo dans des modèles murins de la maladie et de quasi réverser la disparition des épines dendritiques ex vivo chez la souris.
(1) Wendou Yu et Bingwei Lu : Synapses and Dendritic Spines as Pathogenic Targets in Alzheimer’s Disease. Neural Plasticity 2012 (2012).doi:10.1155/2012/247150 http://www.hindawi.com/journals/np/2012/247150/


Dominique Monnier 29/12/2012

Santuccione AC et coll. : Active vaccination with ankyrin G reduces β-amyloid pathology in APP transgenic mice. Mol Psychiatry 2012. Publication avancée en ligne le 12 juin 2012. doi: 10.1038/mp.2012.70.

Partager cet article

Repost 0
Published by Chronimed - dans Concept
commenter cet article

commentaires

mutuelles moins cheres 08/01/2013 13:01

Cette disparition des épines dendritiques aura t il le même effet chez les souris?. J'ai su que les chercheurs sont encore en phase d'essai concernant le vaccin.