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14 avril 2011 4 14 /04 /avril /2011 09:51

Une avancée considérable dans l’étude des maladies mentales vient d’être accomplie par des chercheurs de l’Université de Californie et du laboratoire Spring Harbor de New York (Etats-Unis), qui ont travaillé avec des outils totalement inédits : des cellules de la peau de malades schizophrènes transformées en neurones », selon un article publié dans Nature par Fred Gage et son équipe.

Les chercheurs « ont pu mettre en évidence sur ces cultures des troubles importants de la connexion neuronale, mettant le doigt sur les mécanismes biologiques de la maladie. Ils ont également testé des médicaments antipsychotiques sur ces cultures et montré que l’un d’entre eux améliorait les connections entre neurones ».

« Une nouvelle ère s’ouvre dans la recherche en psychiatrie, qui devrait déboucher sur une meilleure compréhension de ces maladies, trop longtemps considérées par certains psychanalystes comme la conséquence de mauvaises interactions «parents-enfants», et sur une meilleure évaluation des médicaments ».

« Les chercheurs ont d’abord prélevé des cellules de la peau de 4 malades schizophrènes. Grâce à certaines alchimies, ils les ont transformées en cellules souches pluripotentes, ces dernières étant transformées ensuite en neurones. […] Des neurones spécifiques de chacun de ces malades ont pu être créés. Des neurones de personnes «témoins» en bonne santé ont été produits de la même manière ».

« Les chercheurs ont examiné ces cultures et découvert que les neurones produits à partir des malades étaient différents de ceux issus de personnes saines. En particulier, ils développent bien moins de connexions entre eux que les «normaux». Ils ont aussi mis en évidence des prolongements synaptiques moins développés chez les malades ».

Les chercheurs « ont ensuite testé 5 différents médicaments utilisés dans la schizophrénie sur ces cultures et pu constater que l’un d’entre eux (la loxapine) améliorait les connexions neuronales. Par ailleurs, l’analyse génétique a permis d’identifier 600 gènes dérégulés dans ces neurones, dont 25% avaient déjà été impliqués dans la schizophrénie antérieurement ».

Le Pr Marion Leboyer, spécialiste de la génétique des maladies mentales, groupe hospitalier Chenevier-Mondor, remarque que « ces travaux sont passionnants », et « s’indigne du manque de moyens dédiés en France à la recherche sur les maladies mentales ». De son côté, le Pr Marc Peschanski relève que « ces résultats méritent une validation sur de plus grands effectifs ».

 Laurent Frichet

 

Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Feb 15;108(7):3005-10. Epub 2011 Jan 28.

Investigating synapse formation and function using human pluripotent stem cell-derived neurons.

Kim JEO'Sullivan MLSanchez CAHwang MIsrael MABrennand KDeerinck TJGoldstein LSGage FHEllisman MHGhosh A.

Neurobiology Section, Division of Biological Sciences, University of California at San Diego, La Jolla, CA 92093, USA.

A major goal of stem-cell research is to identify conditions that reliably regulate their differentiation into specific cell types.

This goal is particularly important for human stem cells if they are to be used for in vivo transplantation or as a platform for drug development.

Here we describe the establishment of procedures to direct the differentiation of human embryonic stem cells and human induced pluripotent stem cells into forebrain neurons that are capable of forming synaptic connections. In addition, HEK293T cells expressing Neuroligin (NLGN) 3 and NLGN4, but not those containing autism-associated mutations, are able to induce presynaptic differentiation in human induced pluripotent stem cell-derived neurons.

We show that a mutant NLGN4 containing an in-frame deletion is unable to localize correctly to the cell surface when overexpressed and fails to enhance synapse formation in human induced pluripotent stem cell-derived neurons. These findings establish human pluripotent stem cell-derived neurons as a viable model for the study of synaptic differentiation and function under normal and disorder-associated conditions.

PMID: 21278334 [PubMed - in process]PMCID: PMC3041068 [Available on 2011/8/15]

 

Hum Mol Genet. 2010 Apr 15;19(R1):R71-6. Epub 2010 Apr 23.

Pluripotent stem cells in neurodegenerative and neurodevelopmental diseases.

Marchetto MCWinner BGage FH.

The Salk Institute for Biological Studies, La Jolla, CA 92037, USA.

Most of our current knowledge about cellular phenotypes in neurodevelopmental and neurodegenerative diseases in humans was gathered from studies in postmortem brain tissues.

These samples often represent the end-stage of the disease and therefore are not always a fair representation of how the disease developed. Moreover, under these circumstances, the pathology observed could be a secondary effect rather than the authentic disease cellular phenotype. Likewise, the rodent models available do not always recapitulate the pathology from human diseases.

In this review, we will examine recent literature on the use of induced pluripotent stem cells to model neurodegenerative and neurodevelopmental diseases. We highlight the characteristics of diseases like spinal muscular atrophy and familial dysautonomia that allowed partial modeling of the disease phenotype.

We review human stem cell literature on common neurodegenerative late-onset diseases such as Parkinson's disease and amyotrophic lateral sclerosis where patients' cells have been successfully reprogrammed but a disease phenotype has not yet been described.

So far, the technique is of great interest for early onset monogenetic neurodevelopmental diseases. We speculate about potential further experimental requirements and settings for reprogrammed neurons for in vitro disease modeling and drug discovery.

PMID: 20418487 [PubMed - indexed for MEDLINE]PMCID: PMC2875052 [Available on 2011/4/15]

 


 


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Published by Chronimed - dans Concept
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