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8 janvier 2015 4 08 /01 /janvier /2015 08:22
Le Blocage de la PGE2 abroge la repopulation des cellules tumorales de la vessie avec réduction de la chimiorésistance au traitement du cancer Antonina V. Kurtova, Xiao Jing, Qianxing Mo, Senthil Pazhanisamy, Ross Krasnow, Seth P. Lerner, Fengju Chen, Terrence T. Roh, Erica Lay, Philippe Levy Ho & Keith Syson Nature 517, 209-213 (08 Janvier 2015) doi: 10.1038 / nature14034 La chimiothérapie cytotoxique est efficace dans la réduction de masses tumorales. Cependant, chez certains patients, les tumeurs deviennent progressivement insensibles à la chimiothérapie après plusieurs cycles de traitement. Des études antérieures ont démontré que les cellules souches du cancer (CCM) sont sélectivement activées après la chimiothérapie et leur survie améliorée. Ici, nous montrons un nouveau mécanisme par lequel les cellules souches du cancer de la vessie CSC contribuent activement à la résistance â la thérapeutique via une réponse proliférative inattendue pour le repeuplement à partir de tumeurs résiduelles entre les cycles de chimiothérapie, en utilisant des xénogreffes de cancer de la vessie humaine. D'autres analyses montrent que le recrutement d'une lignée de cellules souches au repos - des CSC dans la phase de division cellulaire ralentie en réponse à des dommages induits par la chimiothérapie, sont similaires à la mobilisation des cellules souches normales durant la réparation cellulaire d'une plaie Alors que la chimiothérapie induit efficacement l'apoptose, la prostaglandine associée E2 (PGE2) favorise la libération paradoxale de cellules souches cancéreuses SCC qui accélèrent le repeuplement des tissus voisins. Ce repeuplement peut être abrogé par l'usage d'un anticorps -le célécoxib- qui provoque le blocage de la signalisation médiée par la PGE2. Ce traitement neutralise l'activité de la PGE2. Lors de l'administration in vivo de la cyclo-oxygénase-2 (COX-2) -le célécoxib supprime efficacement la PGE2 et l'expression du gène de réponse de la plaie au médiateurs du COX2, et ainsi atténue manifestement la progression de la chimiorésistance dans des tumeurs de xénogreffe, y compris les xénogreffes primaires dérivées d'un patient qui est résistant à la chimiothérapie. Collectivement, ces résultats démontrent un nouveau mécanisme sous-jacent sur les modèles de développement de la progression de la chimiorésistance clinique, et impliquent que thérapie adjuvante pourra améliorer la réponse chimiothérapeutique des carcinomes endothéliaux de la vessie en abrogeant le repeuplement précoce des tumeurs par des cellules souches tumorales. Blocking PGE2-induced tumour repopulation abrogates bladder cancer chemoresistance Antonina V. Kurtova, Jing Xiao, Qianxing Mo, Senthil Pazhanisamy, Ross Krasnow, Seth P. Lerner, Fengju Chen, Terrence T. Roh, Erica Lay, Philip Levy Ho & Keith Syson Nature 517, 209–213 (08 January 2015) doi:10.1038/nature14034 Cytotoxic chemotherapy is effective in debulking tumour masses initially; however, in some patients tumours become progressively unresponsive after multiple treatment cycles. Previous studies have demonstrated that cancer stem cells (CSCs) are selectively enriched after chemotherapy through enhanced survival1, 2, 3. Here we reveal a new mechanism by which bladder CSCs actively contribute to therapeutic resistance via an unexpected proliferative response to repopulate residual tumours between chemotherapy cycles, using human bladder cancer xenografts. Further analyses demonstrate the recruitment of a quiescent label-retaining pool of CSCs into cell division in response to chemotherapy-induced damages, similar to mobilization of normal stem cells during wound repair4, 5, 6, 7. While chemotherapy effectively induces apoptosis, associated prostaglandin E2 (PGE2) release paradoxically promotes neighbouring CSC repopulation. This repopulation can be abrogated by a PGE2-neutralizing antibody and celecoxib drug-mediated blockade of PGE2 signalling. In vivo administration of the cyclooxygenase-2 (COX2) inhibitor celecoxib effectively abolishes a PGE2- and COX2-mediated wound response gene signature, and attenuates progressive manifestation of chemoresistance in xenograft tumours, including primary xenografts derived from a patient who was resistant to chemotherapy. Collectively, these findings uncover a new underlying mechanism that models the progressive development of clinical chemoresistance, and implicate an adjunctive therapy to enhance chemotherapeutic response of bladder urothelial carcinomas by abrogating early tumour repopulation.

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Published by Jean-Pierre LABLANCHY - CHRONIMED - dans Concept
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