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11 novembre 2014 2 11 /11 /novembre /2014 08:33
Les recherches sur le mode d'action du lithium et des thymostabilisateurs sont toujours très actives. Derrière, il y a la compréhension du mécanisme biologique de la régulation de l'humeur, un enjeu de taille, et il y a aussi le développement de nouveaux thymostabilisateurs, autre enjeu non négligeable. Thymostabilisateurs et inositol Même si elle est toujours sujette à de nombreuses discussions, la théorie de la déplétion en inositol est la théorie la plus largement acceptée pour expliquer l'effet thérapeutique du lithium. Selon cette théorie, le lithium bloquerait le cycle des phosphatidyl-inositol, ce qui aurait pour effet de diminuer l'accumulation de calcium dans la cellule ; cette diminution de calcium affaiblirait l'excitabilité cellulaire, l'effet du lithium étant finalement de réduire l'excitabilité cellulaire, c'est-à-dire la transmission neuronale, dans certaines structures clés du cerveau, clés parce qu'anormalement excitées, ou excitables, au cours des variations pathologiques de l'humeur. Bebchuk et Manji ont cherché à vérifier cette hypothèse in vivo, chez des maniaco-dépressifs. Il est en effet possible d'apprécier la teneur cérébrale en myo-inositol en utilisant la spectroscopie par résonance magnétique. Ils ont recherché, par cette technique, la concentration en myo-inositol dans les cortex frontal et occipital de patients bipolaires avant traitement, puis environ une semaine, et ensuite un mois, après le début du traitement. Ils ont observé que le myo-inositol est significativement et durablement diminué par le lithium dans le cortex frontal des patients, et pas dans leur cortex occipital. Ces résultats (qui sont différents de ceux que l'on observe chez l'animal, où la teneur en inositol ne change pas dans le cortex frontal, mais seulement dans l'hypothalamus, après lithium) demandent à être corrélés à l'amélioration clinique, ce que les auteurs se sont proposés de faire. Une autre équipe de chercheurs, Gomez et coll, ont utilisé une méthode très originale pour tester la sensibilité au lithium chez les malades bipolaires ; sachant que le cycle de l'inositol est le second messager des neurones olfactifs, ils ont prélevé des neurones olfactifs (biopsie très facile à faire dans la cavité nasale) chez des bipolaires et des contrôles, et ont testé l'effet du lithium sur la sensibilité de ces neurones à différents principes odorants. Les neurones prélevés chez des sujets sains se sont révélés insensibles au lithium, alors que la réponse aux odorants a été sensibilisée par le lithium dans 50 % des neurones des bipolaires. Étant donné les liens entre le cycle des inositols et la production de calcium, les auteurs ont conclu que le lithium agit bien en modifiant la teneur en calcium intracellulaire ; ils pensent aussi que les neurones olfactifs, facilement accessibles, constituent un matériel technique unique pour étudier les bases biologiques des troubles de l'humeur. Une autre façon originale d'approcher le rôle de la déplétion en inositol pour expliquer le mode d'action du lithium, a été la découverte que le L-fucose, qui est un inhibiteur du recaptage de l'inositol, est capable de potentialiser l'effet du lithium. Cette voie de recherche a été utilisée par Einat et coll qui ont montré que le L-fucose potentialise l'effet du lithium sur un modèle d'épilepsie. Ces résultats ne sont obtenus qu'avec une injection intracérébrale d'une très forte dose de fucose, mais pas en chronique, ni avec des doses plus faibles. Même partiels, ces résultats apportent un nouvel argument à la théorie de la déplétion en inositol. Selon d'autres expériences, les liens entre lithium et inositol sont plus complexes que le voudrait la simple théorie de la déplétion en inositol. Talpalar et coll ont étudié, in vitro, l'excitabilité de différentes populations de neurones hippocampiques, et l'effet du lithium, ou de l'inositol, ou des deux, sur ces excitabilités. Il est apparu que le lithium a des effets très différents d'un neurone à l'autre, et d'une population neuronale à l'autre, excitateurs dans certains cas, inhibiteurs dans d'autres, alors que l'inositol (même en présence de lithium) a des effets inhibiteurs de l'excitabilité dans tous les cas. Pour les auteurs, ces résultats montrent que la théorie de la simple déplétion en inositol est plus complexe qu'il n'y parait, l'effet du lithium dépendant probablement d'autres facteurs que de son effet sur l'inositol. En fait, la théorie de la déplétion en inositol est surtout en mesure d'expliquer l'effet antimaniaque du lithium, alors que l'inositol aurait un effet plutôt antidépresseur. D'où l'idée des auteurs que le lithium a plutôt un effet dépressogène (Talpalar fait partie du groupe de Belmaker, qui défend depuis longtemps cette idée). Les propriétés potentiellement antidépressives de l'inositol ont été étudiées par Kofman et coll (qui ont rappelé que l'inositol a été proposé dans le traitement de la dépression, des TOC et des attaques de panique) ; ils ont ajouté du myo-inositol à l'alimentation habituelle de rats, ce qui a eu pour effet d'augmenter significativement leur activité locomotrice, sans modifier leur comportement à des tests prédictifs d'une activité, tels que le test de Porsolt ; les effets qualifiés d'antidépresseurs de l'inositol pourraient donc être seulement liés à ses propriétés psychostimulantes. Thymostabilisateurs et neuroplasticité Une des conséquences du blocage du cycle des inositols par le lithium est que l'inositol monophosphate inutilisé s'accumule dans les neurones, de même que son métabolite, le DAG (diacyl-glycérol), et l'activité de la PKC (protéine kinase C, enzyme de dégradation du DAG) va être très modifiée. Pour beaucoup d'auteurs, l'effet du lithium tient beaucoup à cette modification d'activité de la PKC. Il semble assez bien établi aujourd'hui qu'un traitement chronique par le lithium, en modulant l'activité de la PKC, modifie très spécifiquement l'activité transcriptionnelle ou post-translationnelle de certains gènes cibles. Certains de ces gènes codent pour des protéines qui interviennent dans la plasticité neuronale. Plusieurs auteurs ont ainsi recherché si les effets du lithium sur la PKC auraient pour conséquence des modifications de la plasticité cérébrale. Osada et coll ont montré qu'un traitement chronique par le lithium produit une translocation de la PKC cytosolique vers la membrane, et une augmentation de la phosphorylation de la protéine GAP-43. Cette protéine est un substrat de la PKC, et l'augmentation de sa phosphorylation témoignerait d'une augmentation d'activité de la PKC (ce sur quoi, il faut le dire, tous les auteurs ne s'accordent pas) ; mais l'important est d'avoir montré que le lithium active la protéine GAP-43 qui est un facteur neurotrophique essentiel dans le développement et la plasticité des neurones du cortex (de très nombreuses communications du congrès étaient consacrées aux propriétés neurotrophiques de cette protéine). Un autre substrat de la PKC est la protéine MARCKS (myristoylated alanin-rich C kinase substrate), protéine qui a des propriétés neurotrophiques et à laquelle se sont intéressés certains chercheurs ces dernières années (voir Dépression N° 7). Watterson et coll ont étudié in vitro les effets de l'acide valproique sur l'expression des protéines GAP-43 et MARCKS sur des cellules immortelles d'hippocampe. L'acide valproique diminue l'expression de la protéine MARCKS et augmente celle de GAP-43, des effets situés au niveau de la membrane des neurones et accompagnés par des changements morphologiques de ces neurones (augmentation de la longueur et du nombre des prolongements neuritiques, avec diminution de la vitesse de croissance neuronale). Il est donc clair que le valproate a des effets neurotrophiques, et ces effets semblent proches de ceux du lithium. Deux chercheurs de la même équipe, Watson et Lenox, ont montré que le lithium diminue la teneur en protéine MARCKS dans ces mêmes cultures de cellules hippocampiques immortalisées ; ils ont aussi montré que dans ces cellules, le lithium produit une accumulation de DAG/CMP-PA, et que cette accumulation est bloquée par l'apport d'inositol ou d'un antagoniste cholinergique. Cette intervention de l'acétylcholine conduit les auteurs à penser que l'action du lithium ne se fait que dans certaines régions critiques du cerveau, et lorsque sont activés les récepteurs liés au cycle des l'inositol dans ces régions ; le lithium agirait alors en modifiant l'expression de la protéine MARCKS, ce qui produirait des changements neuroplastiques tels que la circuiterie synaptique se trouverait modifiée. De leur côté, Chen et Manji ont étudié les effets du lithium et du valproate sur la voie qui passe par le PKC et la modulation de l'activité des facteurs de transcription, tels que ceux de l'AP-1 ; ils ont observé que le valproate exerce des effets modulateurs de l'AP-1 en présence d'un inhibiteur de la PKC, ce qui démontre que le valproate agit par un mécanisme indépendant de la PKC. Les auteurs ont alors étudié les effets du lithium et du valproate sur un autre modulateur de l'AP-1, une enzyme appelée GSK-3 (glycogène synthétase kinase 3, une protéine qui, outre son rôle dans la phosphorylation des facteurs de transcription, agit sur la plasticité neuronale en favorisant les contacts entre les neurones par l'intermédiaire de molécules appelées cadhérines) ; ils ont montré que le lithium et le valproate ont en commun d'inhiber la GSK-3. Hope et Perry ont aussi mis en évidence, par une technique différente, un effet inhibiteur du lithium sur la GSK-3. En conclusion, la théorie initiale qui voulait que les thymostabilisateurs agissent en modifiant l'excitabilité neuronale (en diminuant le calcium) tend aujourd'hui à être remplacée par une théorie qui voudrait que l'action de ces molécules passe par des modifications plastiques des réseaux neuronaux. Toutefois, concernant plus spécifiquement les effets du lithium et du valproate sur l'AP-1, tous les auteurs ne s'accordent pas sur le mode d'action de ces deux molécules. Ainsi, Asghari et coll ont observé que si le lithium et le valproate augmentent bien le binding de l'AP-1 en aigu, le valproate est le seul à l'augmenter en chronique ; l'effet du valproate en chronique est aussi différent de celui du lithium pour ce qui est de l'induction de c-fos et celui des FRAs (fos-related antigens). Ces résultats montrent donc que le valproate a un effet sur les propriétés inductrices de la PKC, mais peut-être par un mécanisme différent de celui du lithium. Des chercheurs de l'équipe de Manji, Yuan et coll, ont retrouvé des similarités d'effets dans l'action du lithium et du valproate sur les facteurs de transcription de l'AP-1. Ils ont montré que quand existe une mutation de l'AP-1, les deux molécules perdent leur capacité commune d'augmenter l'expression d'un gène reporter (produit par l'AP-1). Ils ont aussi montré que le lithium et le valproate augmentent l'expression du gène de la tyrosine hydroxylase, et celui de la prodynorphine. Les auteurs ont proposé que les thymostabilisateurs agissent en coordonnant l'expression de différents ensembles de gènes, parmi lesquels celui de l'AP-1 aurait un rôle critique. D'autres cibles des thymostabilisateurs ont aussi été proposées pour expliquer leurs propriétés plastiques. Deux communications de l'équipe de Manji ont proposé de nouvelles voies à explorer. Ikonomov et coll ont étudié les effets du lithium sur deux gènes très impliqués dans la différenciation neuronale, les gènes de la gépyrine, et de l'ETO. Ils ont observé que 5 semaines de traitement par le lithium diminuent l'expression du gène de la géphyrine, et augmentent celui de l'ETO, dans le cortex frontal du rat. Manji et coll ont aussi isolé un fragment d'ADN dont l'expression est très augmentée par le lithium dans le cortex. Ils ont identifié ce gène comme homologue à celui d'un facteur de transcription connu chez la souris, le PEBP2 (polyomavirus enhancer binding protein 2), qui a un rôle essentiel dans le développement neuronal et l'apoptose ; l'expression de ce gène est aussi augmentée in vitro par le valproate. A côté de ces mécanismes qui passent pas les seconds messagers et les gènes, les thymostabilisateurs ont d'autres effets sur la plasticité cérébrale. Terry et coll ont montré que le valproate modifie l'expression de la protéine NCAM, qui est une molécule de la différenciation cellulaire active durant le développement du système nerveux. L'expression de la NCAM est très diminuée par le valproate dans le tube neural embryonnaire, ce qui retarde la différenciation neuroblastique. On peut se demander si ce type d'effet, tout comme certains effets sur la plasticité neuronale décrits précédemment, ont un rapport avec les propriétés thymostabilisatrices de ces molécules, ou s'ils ne seraient pas plutôt en rapport avec les effets tératogènes connus du lithium et du valproate. D'un autre côté, le lithium et la valproate paraissent avoir de réelles propriétés neuroprotectrices sur certains modèles. Par exemple, Nonaka et coll ont étudié les effets neuroprotecteurs du lithium contre la toxicité du glutamate sur des cellules de cervelet de rats nouveau-nés. Il est apparu que le lithium, donné de façon chronique (et pas en aigu), protège les neurones contre la toxicité du glutamate. Cet effet protecteur est indépendant de la présence d'inositol, ce qui oblige à rechercher un mécanisme d'action autre que celui qui est habituellement reconnu au lithium. Le lithium ne modifie pas le nombre de récepteurs au glutamate. En revanche, il diminue la teneur en calcium des neurones en réponse à une stimulation par le glutamate. Les auteurs proposent donc que le lithium a des effets neuroprotecteurs en bloquant les flux calciques NMDA-dépendants (mais on verra plus loin qu'ils ne retrouvent pas ces effets anticalciques en chronique). Cet effet antagoniste du glutamate pourrait donc expliquer les effets thymostabilisateurs du lithium (mais rappelons que dans un travail précédent, les mêmes auteurs avaient montré qu'une autre molécule thymostabilisatrice, la carbamazépine, aggrave la toxicité du glutamate sur ce modèle). Plusieurs communications faisaient état d'interactions entre le lithium et la protéine tau, protéine synthétisée en excès dans la maladie d'Alzheimer, et dont l'accumulation est à l'origine des filaments hélicoïdaux caractéristiques de la maladie (on pense que l'hyperphosphorylation de tau diminue l'affinité de cette protéine pour les microtubules, inhibant ainsi leur assemblage). Un des agents de la phosphorylation de tau est une enzyme que l'on a citée précédemment, la GSK-3. A partir de ces données, et avec la notion que le lithium diminue l'activité de la GSK-3, il était intéressant de rechercher si le lithium réduit la phosphorylation de tau. C'est ce qu'ont montré plusieurs auteurs (Davis et coll ; Hong et Lee). Hong et Lee ont aussi montré que l'insuline et l'IGF-1 ont le même effet. Ces molécules favorisent aussi l'assemblage des microtubules. S'il est vrai qu'un défaut d'assemblage des microtubules est une des caractéristiques de la maladie d'Alzheimer, le lithium devrait avoir des effets protecteurs contre cette maladie (alors qu'on pense généralement le contraire). Lucas et coll ont montré que le lithium, en favorisant l'assemblage des microtubules, produit des extensions neuronales dans des neurones du cervelet en culture. Selon les auteurs, cet effet est lié aux propriétés inhibitrices du lithium sur la protéine GSK-3, ainsi que sur la capacité du lithium à mimer les effets d'un groupe de facteurs qui ont des propriétés neurotrophiques, les facteurs WNT. Autres effets des thymostabilisateurs A côté du cycle des inositol, il existe un autre système majeur de seconds messagers cytoplasmiques, c'est celui qui passe par l'AMP cyclique. Le lithium et d'autres thymostabilisateurs paraissent aussi agir sur ce système, même si l'action du lithium sur l'AMPc est généralement considérée comme moins importante que celle sur le cycle des inositols. Mori et coll ont étudié les effets du lithium sur la PKA (AMPc-dependant protein kinase A) dans diverses régions du cerveau ; ils ont trouvé qu'un traitement chronique par le lithium augmente très significativement l'AMPc dans le cortex frontal et l'hippocampe, avec des effets différents sur les différentes sous-unités de la PKA. Les auteurs pensent donc que la voie de l'AMPc est impliquée de façon importante dans le mode d'action du lithium. Plusieurs travaux étaient consacrés aux effets des thymostabilisateurs sur le calcium intracellulaire. Kagaya et coll ont comparé les effets du lithium à ceux de la clomipramine sur la teneur cellulaire en calcium ; les deux psychotropes sont capables d'atténuer l'augmentation du calcium intracellulaire après diverses stimulations, mais ces stimulations sont différentes pour chacun des deux : la clomipramine atténue la réponse calcique à une stimulation par la sérotonine, et pas à une stimulation par la thrombine, alors que c'est l'inverse pour le lithium. Les chercheurs de l'équipe japonaise dont on a parlé précédemment (qui ont étudié les effets neuroprotecteurs du lithium sur la toxicité induite par le glutamate) ont aussi recherché quel est l'effet du lithium sur la teneur cellulaire en calcium après une stimulation des récepteurs au NMDA par le glutamate (Hough et coll) ; ils ont observé que le lithium, en aigu, a un effet inhibiteur sur l'augmentation de la concentration cellulaire en calcium induite par le glutamate ; ils retrouvent le même effet avec la carbamazépine ; mais, en chronique, le lithium tend à augmenter la teneur cellulaire en calcium, ce qui soulève quelques questions sur le mécanisme des effets neuroprotecteurs du lithium dans ce modèle (puisqu'il est connu que la toxicité du glutamate sur les neurones se fait, au moins en partie, par une augmentation du calcium intracellulaire). Karkanias et coll ont étudié très attentivement les effets du lithium sur différents types de récepteurs au glutamate, et montré que tous sont sensibles au lithium. Mais, dans leur modèle (patch clamp), le lithium augmente ou diminue la conductance selon le type de récepteur. Concernant la carbamazépine, plusieurs travaux lui ont trouvés des actions indépendantes du calcium ; ce serait notamment le cas de son action anticonvulsivante dans l'hippocampe (Schumacher et coll) et de sa capacité à stimuler la libération de sérotonine (Dailey et coll). Ces derniers auteurs pensent que les propriétés anticonvulsivantes de la carbamazépine sont en partie liées à son effet agoniste sérotoninergique. Ils ont observé une augmentation de 200 à 400 % de la sérotonine dans l'hippocampe, selon la dose de carbamazépine injectée et le mode d'injection. Yamamoto et coll ont étudié d'une façon très approfondie les effets du valproate sur les canaux sodiques et calciques. Il est apparu que le valproate augmente l'expression des canaux sodiques sur la surface des neurones, ce qui a pour effet d'activer des canaux calciques et d'augmenter l'entrée de calcium dans la cellule, ainsi que d'augmenter la libération de neurotransmetteurs catécholaminergiques. Quelques études concernaient la gabapentine et la lamotrigine, qui sont de nouveaux anticonvulsivants auxquels on commence aujourd'hui à trouver des propriétés thymostabilisatrices (surtout la lamotrigine). Whetzel et coll ont montré que la gabapentine a un effet inhibiteur sur la libération des monoamines cérébrales (dopamine, noradrénaline et sérotonine). Cet effet n'apparaît pas quand la gabapentine est donnée seule, mais elle inhibe la libération provoquée des monoamines (provoquée par une stimulation électrique, ou potassique, ou autre). Ces résultats sont intéressants puisqu'ils peuvent faire penser que la gabapentine a des effets anti-stress (une hypothèse que les auteurs n'évoquent pas, ils signalent seulement que la gabapentine augmente le turn-over du gaba, et interagit avec certains canaux calciques). Southam et coll ont étudié l'action pharmacologique de la lamotrigine. Ils ont observé qu'en dehors de son effet inhibiteur sur les canaux sodiques (son principal effet), la lamotrigine est un inhibiteur du recaptage de la sérotonine. Comparé à celui de la fluoxétine, cet effet apparaît assez faible (IC50 à 20-nanomolaire pour la fluoxétine et 480-micromolaire pour la lamotrigine), mais selon les auteurs, les deux molécules sont également capables d'inhiber le syndrome sérotoninergique produit par la paracholoroamphétamine. D'autre part, Bashkatova et coll ont rapporté que la lamotrigine (ainsi que la carbamazépine) sont capables de diminuer la production d'oxyde nitrique au moment des crises d'épilepsie ; reste à savoir si cette propriété a un intérêt dans leurs effets thymostabilisateurs. Les antagonistes calciques (parfois proposés comme thymostabilisateurs) restent aussi une préoccupation pour certains chercheurs, mais les travaux concernent moins leur mode d'action que des modèles de dépression ou d'anxiété. Ainsi, Saade et coll ont étudié les effets de la nimodipine sur la dépression comportementale observée chez le rat après des chocs électriques inévitables dans les pattes. La nimodipine réduit le comportement de fuite des animaux, ce que les auteurs ont un certain mal à expliquer (effet antidépresseur, ou anxiolytique, ou anti-ischémique ?). Matsumoto et coll ont étudié les effets du diltiazem, de la flunarizine, de la nicardipine et du vérapamil dans deux modèles, le test de Vogel (test de conflit) et le test de Porsolt (test de désespoir) ; les antagonistes calciques ont tous un effet anxiolytique au test de Vogel (le traitement par le diltiazem doit être prolongé une semaine pour produire un effet) ; le diltiazem est le seul à avoir un effet antidépresseur au test de Porsolt ; les auteurs concluent que les antagonistes calciques ont des propriétés anxiolytiques et antidépressives qu'il conviendrait d'étudier plus avant. Une étude clinique a été rapportée par Giannini et coll, qui ont montré que le vérapamil, dont on connaît les propriétés antimaniaques, a un effet antimaniaque fortement potentialisé par l'oxyde de magnésium : 80 mg de vérapamil, associé ou non à 250 mg de MgO, en double aveugle, avec 10 maniaques dans chaque groupe, traités pendant 2 mois ; dans le groupe associant les deux molécules, les items « irritabilité », « hostilité », « tension » et « excitation » de la BPRS étaient significativement plus améliorés que dans le groupe recevant le vérapamil seul ; aucune explication physiologique à ces résultats. COMPTE RENDU DU CONGRÈS ANNUEL DE LA SOCIÉTÉ AMÉRICAINE DES NEUROSCIENCES, 20-25 OCTOBRE 1997 Renaud de Beaurepaire

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Published by Jean-Pierre LABLANCHY - CHRONIMED - dans Concept
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