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4 septembre 2011 7 04 /09 /septembre /2011 09:03
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Le rôle inattendu du cholestérol dans le développement cérébral

Vers une meilleure compréhension des maladies neurodégénératives


Micrographie en fluorescence mettant en évidence les constituants synaptiques d'un neurone en culture.
© Unité « Neurotransmission et sécrétion neuroendocrine »
Frank W. Pfrieger est le responsable du projet CNRS-Société Max-Planck « Développement des synapses dans le système nerveux central »1 du Centre de neurochimie de Strasbourg. Son équipe a mis en évidence le rôle du cholestérol dans l'établissement de connexions entre les neurones.
Pouvez-vous nous expliquer les circonstances qui vous ont permis de mettre en évidence l'action du cholestérol sur le développement du cerveau ?
Frank W. Pfrieger. Au départ, nous étions à la recherche des mécanismes moléculaires qui dirigent un processus fondamental pour le fonctionnement du cerveau que l'on appelle la synaptogénèse. Comme son nom l'indique, il s'agit de l'établissement de synapses2 entre les neurones, une étape importante pendant le développement ainsi que pour l'apprentissage et la formation de la mémoire. Nous savions déjà qu'il existait un facteur qui intervenait dans la synaptogénèse. Contre toute attente, nos travaux ont montré que ce facteur est le cholestérol.

D'où vient le cholestérol qui stimule la synaptogénèse ?
F. W. P. Le cholestérol est une substance très hydrophobe, non soluble directement dans le sang. Son transport se fait grâce à une substance : la lipoprotéine. Mais cette molécule est trop grosse pour traverser la barrière cérébrale. Conséquence : le cholestérol du sang, produit dans le foie ou issu de l'alimentation, ne passe pas, ou très peu, dans le cerveau. Le cholestérol qui stimule la synaptogénèse est donc forcément synthétisé dans le cerveau. La grande question est de savoir par quelles cellules.
Une expérience in vitro a montré que si l'on ajoute du cholestérol extérieur dans des cultures de neurones, les connexions synaptiques se multiplient. Ce qui laisse supposer qu'une source de cholestérol autre que les neurones est nécessaire à ce processus. Or, certaines cellules gliales3, les astrocytes, sont connues pour libérer des lipoprotéines. Donc, selon notre hypothèse, les astrocytes fabriquent le cholestérol nécessaire à la synaptogénèse et le livrent aux neurones par les lipoprotéines.

Vos travaux ont été menés sur des rongeurs. Néanmoins ouvrent-ils de nouvelles perspectives pour mieux comprendre des pathologies qui touchent le cerveau humain ?
F. W. P. La plupart des mécanismes que nous avons décrits sont assez fondamentaux et peuvent donc être transposés à l'Homme. Et, en effet, nos travaux fournissent de nouvelles hypothèses pour comprendre certaines maladies neurodégénératives, et en particulier la maladie d'Alzheimer. Il a été constaté, chez certaines personnes âgées, un lien entre le développement de cette pathologie et une mutation dans une protéine constitutive des lipoprotéines (l'apolipoprotéine E). La dégénérescence cérébrale dans la maladie d'Alzheimer est donc peut-être due à un problème de transport de cholestérol vers les neurones.
D'autres maladies dégénératives pourraient bénéficier des travaux menés sur le cholestérol, comme la maladie de Niemann-Pick de type C, une maladie génétique très rare qui touche les enfants. En effet, des chercheurs ont trouvé que le gène muté intervient dans le transport du cholestérol intracellulaire. Bref, grâce à ce résultat, ce sont plusieurs voies de recherche qui s'ouvrent à nous et que nous allons suivre.

1/ Il s'agit de promouvoir de jeunes équipes scientifiques dans le cadre du programme ATIPE (action thématique et incitative sur programme) du CNRS et des « Nachwuchs-gruppen » de la Max Planck Gesellschaft. Une des équipes est mise en place en Allemagne, l'autre en France dans une unité de recherche du CNRS.
2/ Synapses : connexions intercellulaires qui permettent la transmission du signal électrique généré par les neurones.
3/ Cellules gliales : cellules du cerveau qui occupent plusieurs fonctions. Les astrocytes, les oligodendrocytes et les cellules de la microglie font partie de la famille des cellules gliales.

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Published by Chronimed
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