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9 novembre 2014 7 09 /11 /novembre /2014 16:54
La maladie de Lyme et les maladies associées à tiques: les défis mondiaux dans le contexte d'une menace de santé publique
 
Christian Perronne *
 
Unité des maladies infectieuses, Hôpitaux Universitaires Paris-Ile de France-Ouest, l'Assistance Publique - Hôpitaux de Paris, Université de Versailles - Saint Quentin en Yvelines, Garches, France
La maladie de Lyme, causée par Borrelia burgdorferi et transmise par les tiques, a d'abord été considéré comme un phénomène récent, rare et régional.  
Nous avons maintenant la preuve que les bactéries très similairesont  infecté des humains en Europe au cours de l'âge de glace (Keller et al., 2012). Les données probantes sont limitées donc de nombreux aspects de la maladie restent controversés (Auwaerter et al, 2011;. Lee et Vielmeyer, 2011; Perronne, 2012), mais en 2013, les Centers for Disease Control and Prevention (CDC) ont révisé leurs estimations annuelles à partir de 30 000 cas à 300 000 cas aux Etats-Unis seuls.
Ayant considérablement augmenté leur nombre, la CDC appellent maintenant la maladie de Lyme "un problème de santé publique énorme aux Etats-Unis» (CDC, 2011).
 
L'absence d'un étalon-or pour le diagnostic fait produire des statistiques précises difficile.  
Certaines souches pathogènes appartenant à la B. burgdorferi stricto sensu ont une distribution dans le monde entier, mais sont rarement prises en compte ou contrôlées pour (Varela et al., 2004;. Lopes de Carvalho et al, 2009; Rudenko et al, 2009;. Stanek et Reiter, 2011; Branda et Rosenberg, 2013;. Clark et al, 2013; Lee et al, 2014;.. Margos et al, 2014).
Miyamotoi Borrelia, par exemple, phylogénétiquement proches de fièvre récurrente Borrelia, est maintenant reconnue comme une cause de la maladie de Lyme, la fièvre récurrente et comme en Asie, en Europe et en Amérique du Nord. Il n'a généralement pas de réaction croisée avec B. burgdorferi essais (Branda et Rosenberg, 2013;. Lee et al, 2014). Un nouvel isolât de Borrelia a été isolé par PCR dans un sérum provenant d'un patient atteint de la maladie de Lyme neurlogique post-traitement (Lee et al., 2014).
 
Ces données historiques, géographiques et microbiennes récentes devraient inciter la communauté médicale à réaliser que les cas de persistance de soumettre syndromes piqûre de tique sont probablement dues à des agents pathogènes multiples et que ces infections occultes auront besoin d'une nouvelle approche si pas un réel changement de paradigme.
Les pièges diagnostiques en routine
 
Les formes classiques de la maladie de Lyme sont généralement faciles à gérer, mais ces conditions médicales présentant des symptômes polymorphes non spécifiques peuvent se révéler source de confusion pour les médecins (Strle et Stanek, 2009). La maladie de Lyme peut imiter des maladies inflammatoires ou dégénératives chroniques, y compris un large éventail de maladies auto-immunes.  
Bien que les pratiquants de toutes les spécialités médicales sont susceptibles d'avoir rencontré des cas de maladie de Lyme, ils ont peut-être manqué de le reconnaître, peu importe comment ils sont qualifiés.  
Un obstacle majeur est que seulement 30% des patients rapportent une histoire de morsure de tique et seulement 70-80% présente avec un primaire d'érythème migrant, la lésion initiale pathognomonique. Cette lésion peut passer inaperçue ou être pris pour un "piqûre d'insecte" ou une "éruption allergique." Migrans Mini-érythème sont moins susceptibles d'être diagnostiqués.  
Erythema migrans secondaires sont observés chez environ 50% des cas.  
Analogies bactériologiques et pathologiques ont été signalés entre neuroborréliose tertiaire et  neurosyphilis tertiaire (Miklossy, 2012).  
La syphilis, une fois reconnue comme une grande imitatrice, nous donne un bon modèle historique pour le concept de l'infection occulte.
Infections occultes et leur rôle dans la physiopathologie de certaines maladies d'étiologie imprécise
Charles Nicolle, a travaillé à l'Institut Pasteur de Tunis et lauréat du prix Nobel en 1928, a montré un grand intérêt pour le concept des infections occultes («Les infections de inapparentes») comme le typhus, la syphilis et la fièvre récurrente (Borrelia recurrentis) (Nicolle, 1993) .  
Fièvre récurrente due à une autre espèce de Borrelia (B. crocidurae) est encore un problème de santé publique dans certaines régions d'Afrique, et le récemment découvert B. miyamotoi peut aussi devenir un problème similaire en Asie, en Europe et en Amérique (Schwan et al., 2012; Branda et Rosenberg, 2013;. Lee et al, 2014). Ulcère gastro-duodénal est un autre exemple du lien caché entre une infection occulte avec une autre bactérie en forme de spirale, Helicobacter pylori, et une maladie chronique. B. burgdorferi peut persister dans les tissus, même après des traitements antibiotiques, comme des modèles animaux ont montré (Straubinger et al., 1997; Straubinger, 2000; Hodzic et al, 2008;. Yrjänäinen et al, 2010;.. Embers et al, 2012) .  
En fait les cellules  persistent et   des bactéries dormantes de genres différents peuvent échapper à l'effet bactéricide des antibiotiques et être responsables d'infections latentes (Phillips et al., 1998; Hunfeld et al., 2005; Lewis, 2007; Lee et al, 2014.).  
Les cliniciens n'ont pas de tests de diagnostic pour vérifier la persistance de Borrelia direct. B. burgdorferi, ayant une structure génétique complexe, est un organisme hautement adaptable capable d'échapper à la réponse immunitaire grâce à différents procédés 
Elle peut survivre sous forme extracellulaire et intracellulaire (Brorson et Brorson, 1998; Murgia et Cinco, 2004).
La complexité de la maladie de Lyme nécessite des méthodes diagnostiques de haute qualité, mais la sérologie est le seul outil de diagnostic largement utilisé.
Sérologie, la principale méthode actuelle de diagnostic
 
Les médecins doivent être conscients que, en présence de l'érythème migrant primaire, la sérologie est souvent négative donc diagnostic doit être clinique (Wormser, 2006).  
Cependant, de nombreux pratiquants sont encore dans la fausse idée que une sérologie positive est nécessaire pour le diagnostic à un stade précoce.  
Pour les étapes ultérieures de la sérologie de la maladie reste le principal outil de diagnostic. L'Infectious Diseases Society of America (IDSA) et l'action concertée européenne sur la maladie de Lyme (EUCALB) recommandent une approche de test à deux niveaux, la première étape étant un ELISA utilisant sonicat ensemble de la tique dérivé cultivé la souche B31 in vitro de Borrelia burgdorferi (EUCALB., 1997; Wormser et al, 2006). Si elle est positive, la confirmation par des tests immunoblot IgG et IgM est nécessaire. Selon ces directives, immunoblot ne doit pas être effectuée si le test ELISA est négatif. Cependant, en 2011, la CDC a modifié sa définition de cas et inclus à palier unique IgG immunoblot séropositivité comme critère diagnostique pour la maladie de Lyme (CDC, 2013). Mais la plupart des praticiens utilisent encore le système à deux vitesses malgré la mauvaise sensibilité des tests ELISA, de 34 à 70.5 (Marangoni et al., 2005; Aguero-Rosenfeld, 2008; Ang et al, 2011;. Wojciechowska-Koszko et al. , 2011).La Calibration des tests est une question cruciale.
 
La Calibration de la sérologie
 
Lorsque la sérologie de Lyme a été développée, aucune méthode fiable était disponible pour être utilisée comme un étalon-or pour la comparaison. Comme la plupart des signes et symptômes ne sont pas spécifiques, pas de score de diagnostic clinique fiable n'a pu être établi. Le faible rendement de la culture et de la difficulté à l'aide de la technique étaient systématiquement un autre obstacle majeur. Un niveau de coupure pragmatique pour les tests sérologiques devait être déterminé arbitrairement sur les donneurs de sang (EUCALB, 1997; Assous, 2007). À la fin des années soixante-dix, quand la maladie de Lyme a été découveret, il a été naturel de penser que c'était un phénomène rare et régional.  
Par conséquent, un faible taux de prévalence a été défini et les experts craignaient que les sérologies ne produisent trop de faux diagnostics positifs (EUCALB, 1997; Assous, 2007).
Les patients et les populations de contrôle sont mal définis avec une grande variabilité dans les valeurs prédictives positives et négatives d'un test à l'autre. Culture de B. burgdorferi ou une détection de son génome par réaction en chaîne par polymérase (PCR) peut à l'occasion confirmer le diagnostic clinique chez les patients séronégatifs, mais aucune de ces méthodes est assez sensible pour être considérée comme méthode de diagnostic fiables, en particulier dans la pratique de routine (Schutzer et al ., 1990; Nields et Kveton, 1991; Chmielewska-Badora et al., 2006; Brunner, 2006; Assous, 2007; Holl-Wieden et al, 2007;. Aguero-Rosenfeld, 2008; Dietrich et al, 2008;. Porte-monnaie et al., 2008). En conséquence, de nombreux patients souffrant des signes et des symptômes compatibles avec la maladie de Lyme, mais dont le test est négatif, sont en train de tomber en dehors du critère diagnostic.
Conséquences cliniques et épidémiologiques de la sérologie négative
La pratique médicale moderne attend à s'appuyer sur des preuves. La plupart des médecins ne considèrent pas le diagnostic de la maladie de Lyme sans preuve sérologique. Pourtant, l'échec à diagnostiquer les cas de neuroborréliose séronégatives, en particulier les formes aiguës ou graves, peut avoir des conséquences désastreuses, notamment les séquelles neurologique chronique ou même la mort.  
Une revue de la littérature montre que le diagnostic de Lyme-neuroborréliose est souvent difficile à prouver (Blanc et al, 2007;. Bennet et al, 2008;. Tveitnes et al, 2009;.. Makhani et al, 2011). La sensibilité de l'index d'anticorps intrathécal (mesure des anticorps spécifiques dans le liquide céphalo-rachidien) va de 55 à 80%.  
Dans une étude suédoise, les anticorps étaient présents dans le sérum de seulement 23% des enfants atteints neuroborréliose (Bennet et al., 2008). Les tests cognitifs ou SPECT imagerie cérébrale peut aider à fournir des preuves objectives (Tager et al, 2001;. Roche-Lanquetot et al, 2008;. Fallon et al, 2009;. Donta et al, 2012)..Des Critères diagnostiques pragmatiques dont la réponse au traitement antibiotique empirique sont utilisés pour diagnostiquer la  neuroborréliose (Blanc et al., 2007). Si cette stratégie est recommandée dans d'autres présentations cliniques.  
En fait, certains cliniciens n'hésitent pas à classer comme des cas de maladie de Lyme, les patients séronégatifs avec un tableau clinique très compatible, à condition d'autres diagnostics aient été écartées. Dans un essai clinique majeur sur la maladie de Lyme, 40% des patients inclus étaient séronégatifs.  
Ces patients avaient des antécédents d'érythème migrant, neurologiques ou des symptômes cardiaques, l'arthrite ou radiculoneuropathy (Klempner et al., 2001). Les cliniciens, qui ignorent souvent les difficultés rencontrées dans le diagnostic de la maladie de Lyme, retomberont sur  d'autres diagnostics («viral», «idiopathiques», «auto-immune», «dégénérative», «inflammatoires» ou «psychosomatique») (Kennedy, 2013). De nouvelles techniques sont nécessaires pour évaluer avec précision ces patients. Cette sur-dépendance actuelle sur les procédures d'analyse imprécises non seulement des défauts le diagnostic des patients individuels, mais il a également des conséquences épidémiologiques d'autant plus que de nouvelles espèces et variantes continuent d'être identifié sur tous les continents (Hao et al, 2011;.. Rudenko et al, 2011 ).
Les causes possibles de séronégativité
 
Plusieurs facteurs conduisant à la séronégativité ont été identifiés dans les cas confirmés de la maladie de Lyme: (i) le niveau de coupure arbitraire de tests, (ii) la mise sous séquestre d'anticorps dans des complexes immuns, (iii) la grande variété d'espèces et sous-espèces de Borrelia qui co-existent dans différentes parties du monde, et (iv) les co-infections avec d'autres agents pathogènes qui peuvent être responsables d'une partie ou de la totalité des symptômes ou qui peuvent modifier la réponse immunitaire (Schutzer et al., 1990; Brunner, 2006).  
Le complexe B. burgdorferi stricto sensu comprend    : le B. burgdorferi syticto sensu (y compris la diversité génétique), B. afzelii, B. garinii (plusieurs sérotypes) et d'autres espèces isolées dans différentes parties du monde (Rudenko et al. , 2009, 2011;. Ogden et al, 2011). Certaines de ces espèces ont été isolées chez les patients symptomatiques (Varela et al., 2004;. Lopes de Carvalho et al, 2009; Rudenko et al, 2009;. Stanek et Reiter, 2011; Branda et Rosenberg, 2013; Clark et al. , 2013; Lee et al, 2014;.. Margos et al, 2014). B. spielmanii peut causer une maladie précoce de la peau (Stanek et Reiter, 2011). B. bavariensis, B. bisettii, B. valaisiana, B. americana, B. andersonii, B. lonestari et, plus récemment, B. kurtenbachii ont été isolés à partir de patients atteints de maladies de Lyme comme (Varela et al., 2004; Rudenko et al ., 2009;. Rizzoli et al, 2011; Stanek et Reiter, 2011;. Clark et al, 2013). Le rôle pathogène de B. lusitaniae, isolé dans un cas de vascularite, reste à être étayée (Rudenko et al., 2009). Malgré une telle diversité dans les souches, la plupart des tests disponibles dans le commerce reposent toujours sur l'original 1982 Massachusetts B31 isolât de B. burgdorferi.  
Aucun outil de diagnostic n'est disponible pour la détection de routine de B. miyamotoi (Branda et Rosenberg, 2013; Lee et al, 2014.). Les co-infections avec d'autres microbes ajoutent à la complexité de ces maladies (tableau 1). Parmi les patients atteints de la maladie de Lyme précoce aux Etats-Unis, 2-12% ont été trouvés à avoir aussi l'anaplasmose granulocytaire humaine, et 2-40% de la babésiose (Wormser et al., 2006). Au Brésil, un syndrome semblable à la Lyme, en raison de la tique Amblyomma, a été décrit et spirochètes mobiles non cultivables pourrait être visualisé dans le sang des patients à l'aide d'un microscope à fond noir (Mantovani et al., 2007). Une nouvelle bactérie pathogène tiques, Candidatus Neoehrlichia mikurensis, a été signalé en Suisse (Fehr et al., 2010). Une illustration des limites de la sérologie est l'exemple écossais: (. Mavin et al, 2007, 2009), la sensibilité de l'immunoblot a été améliorée en utilisant des souches locales écossaises de Borrelia. 
          
Conclusion et perspectives
Les nombreuses complexités de la maladie de Lyme en font une maladie extrêmement difficile à comprendre pleinement. Il reste un défi diagnostique, même pour les mieux informés des cliniciens. L'absence d'un étalon-or pour le diagnostic rend la gestion des patients difficiles et entrave sérieusement notre capacité à produire des statistiques précises, notamment des syndromes comme très semblables pourraient être dues à d'autres espèces de Borrelia. Chez certains patients souffrant de syndromes d'origine incertaine, après morsure de tique, d'autres agents microbiens pourraient également jouer un rôle. La maladie de Lyme est maintenant entrée dans le débat politique, comme indiqué par l'amendement (article 54,1 à 2963,2) voté en 2013 par l'État de Virginie, Etats-Unis, qui oblige les médecins à informer leurs patients que le test "de laboratoire courant pour la maladie de Lyme peut être problématique. "le fait que les hommes politiques sont appelés à se prononcer sur ces questions devrait inciter les scientifiques à reprendre le contrôle de la situation.
Les politiciens devraient plutôt prendre conscience de la nécessité de financer la recherche et de faciliter la mise en place de groupes de travail internationaux indépendants. UnTest fiable est essentiel à développer pour les nombreux syndromes d'origine incertaine qui peuvent imiter de nombreux autres troubles médicaux. La recherche fondamentale et clinique appropriée est urgente et ce serait le moyen le plus rentable d'assurer que les patients soient correctement diagnostiqués et que les meilleures stratégies thérapeutiques soient décidées (Stricker et Johnson, 2014). le développement de nouvelles méthodes de diagnostic est absolument nécessaire. Méthodes de PCR nouveaux et de nouvelles techniques génomiques, telles que le séquençage à haut débit, pourraient se révéler prometteur pour identifier le mélange complexe d'agents microbiens qui sont probablement impliqués (Vayssier-Taussat et al, 2013;. Lee et al, 2014.). Le Séquençage de prochaine génération a permis l'identification de diverses bactéries de tiques Ixodes ricinus en France: Anaplasma phagocytophilum, Bartonella henselae, B. grahamii, Borrelia afzelii, B. garinii, B. burgdorferi, B. miyamotoi, Candidatus Neoerlichia mikurensis, canadensis Rickettsia canis Ehrlichia , et R. helvetica de R. (Vayssier-Taussat et al., 2013). Ces nouvelles techniques devraient être appliquées à des échantillons humains. D'autres variables, telles que les facteurs génétiques, environnementaux, ou auto-immunes devraient également être étudiées.
Le nom de «maladie de Lyme» est trop restrictif car il se concentre et alimente la controverse. Un nouveau terme doit être convenu pour ces syndromes avec la participation éventuelle infectieuse, souvent après des morsures de tiques. Une collaboration plus étroite entre les épidémiologistes, des microbiologistes, immunologistes, généticiens, spécialistes de l'environnement, des vétérinaires, entomologistes et des cliniciens est nécessaire d'identifier les principaux agents qui pourraient être à l'origine de ces infections occultes et de déterminer la souche pathogène. Une nouvelle approche multidirectionnelle est cruciale afin d'élargir le champ de la recherche et à aller de l'avant.

Déclaration de conflit d'intérêt
L'auteur déclare que la recherche a été menée en l'absence de relations commerciales ou financières qui pourraient être interprétées comme un conflit d'intérêts potentiel.
Remerciements
L'auteur remercie Nelly Pointis pour son aide pour l'édition.

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Published by Jean-Pierre LABLANCHY - CHRONIMED - dans Infections froides
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