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19 mai 2013 7 19 /05 /mai /2013 20:50
Les troubles du « spectre autistique » recouvrent toute une série de difficultés de communication, de difficultés sociales, de restrictions des centres d’intérêts et de comportements stéréotypés.

Ils incluent l'autisme vrai, le syndrome d'Asperger, l'autisme atypique et les troubles envahissants du développement non spécifiques. A côté des facteurs génétiques, de nombreux éléments environnementaux peuvent intervenir dans leur déclenchement ; parmi eux, est suspectée l'exposition prénatale au valproate, médicament utilisé dans le traitement de l'épilepsie et de divers troubles neuro- psychiatriques.

Une étude a été menée afin de préciser si l'exposition pré natale au valproate était vraiment responsable d'un risque accru d'autisme chez l'enfant.

Ce travail a tenu compte des autres facteurs connus pouvant majorer ce risque , également de la dose de valproate administrée, de la date d'exposition, d'une poly thérapie éventuelle, des malformations congénitales possiblement associées et des antécédents maternels d' épilepsie.

Tous les enfants nés au Danemark pendant 11 ans

Tous les enfants nés vivants au Danemark entre le 1er janvier 1996 et le 31 décembre 2006 ont été identifiés à l'aide du Système Danois d'Enregistrement Civil.

Le Registre National des Prescriptions a fourni, quant à lui, toutes les informations sur les prises médicamenteuses des futures mères (à l'exception des seuls traitements administrés en milieu hospitalier, non comptabilisés dans le registre).

L'exposition maternelle était définie comme la prise d’anti-épileptiques durant la période allant de 30 jours avant la conception jusqu'à la date de l’accouchement. Ont été considérées non seulement l'exposition au valproate mais aussi aux autres anti-épileptiques les plus communément utilisés (carbamazépine, clonazépam, lamotrigine et oxacarbazépine).

Pour chacune de ces molécules, la consommation a été estimée en fonction de la dose définie par jour (DDD) , élevée quand elle dépassait 50 % de la DDD, basse quand elle se situait à moins de 50 %. Parallèlement, le Registre Central Danois de Psychiatrie a permis d'identifier les enfants chez qui avait été porté, durant cette période, un premier diagnostic de troubles du spectre autistique ainsi que les possibles antécédents psychiatriques parentaux.

Les enfants ont été suivis depuis leur naissance jusqu' au 31 décembre 2010, sauf en cas de survenue d'une première manifestation d'autisme, de décès ou d'émigration.

L'objet principal de l'étude était d’apprécier le risque (Hazard Ratio [HR]) de troubles du spectre autistique chez l'enfant en cas d’administration de valproate chez la mère durant la période de conception et la grossesse, après ajustement pour les facteurs potentiels de confusion tels que âge des parents lors de la conception, âge gestationnel, poids de naissance, sexe, parité, malformations congénitales associées, antécédents épileptiques et/ou psychiatriques des parents.

Les enfants exposés au valproate ont été comparés aux enfants non exposés, chez lesquels l’incidence de l'autisme a été aussi examinée.

Dans un second temps, des analyses de sensibilité se sont attachés à déterminer le risque relatif de troubles autistiques pour les enfants dont la mère avait pris du valproate durant la période critique vs ceux dont la mère avait arrêté d'en consommer, à étudier l'impact des posologies forte ou faible, des associations médicamenteuses à d'autres anti-épileptiques, enfin l'importance du rôle du sexe eu égard à la prévalence plus élevée de l'autisme chez les garçons.

Un risque de troubles du spectre autistique plus que doublé en cas d’exposition au valproate

Après diverses exclusions, la cohorte d'enfants nés entre 1996 et 2006 regroupait 655 615 sujets, dont 428 400 issus de mères différentes. Quatre pour cent (n = 26 418) étaient issus de naissances multiples. A la fin du suivi, l'âge des enfants était en moyenne de 8,85 ans (4- 14).

Durant cette période ont été diagnostiqués 5 437 cas de troubles du spectre autistique, dont 2 067 autismes infantiles vrais ; 2644 enfants avaient été exposés à des drogues anti-épileptiques durant la grossesse, dont 508 au valproate.

Avec 14 ans de suivi, le risque absolu (incidence cumulée) de troubles du spectre autistique a été établi à 1,53 % (intervalle de confiance à 95 % [IC] : 1,47-1,58) et celui d’autisme vrai à 0,48 % (IC : 0,46-0, 51). L'exposition spécifique au valproate durant la grossesse, observé chez 508 enfants, accroît très considérablement le risque absolu, qui passe respectivement à 4,42 % (IC : 2,59- 7,46) et 2,5 % (IC : 1,30- 4,81), soit un HR de 2,3 (IC : 1,7- 4,9) et 5,2 (IC : 2,7- 10,0).

En ne prenant en compte que les enfants nés de mère épileptique (n= 6 584), le risque est, en cas d'exposition au valproate (n = 432), de 4,15 % pour l'ensemble des troubles du spectre autistique et de 2,95 % pour l'autisme vrai, soit un HR ajusté respectivement à 1,7 et 2,9, vs un risque de 2,44 et 1,02 pour les 6 152 enfants de mère épileptique non exposés au valproate. Ce risque est particulièrement accru chez les enfants de la cohorte dont la mère avait pris du valproate durant le premier trimestre de sa grossesse (HR à 2,9 et 4,7).

Il n’apparaît pas de différence notable selon que les posologies aient été supérieures à 750 mg/j ou plus basses. A contrario, le risque n’est pas notablement majoré par la prise des autres anti-épileptiques référencés dans ce travail.

Point important, l’excès de risque persiste même après exclusion des 25 619 enfants porteurs de malformations congénitales.

Que la mère soit épileptique ou non

Ainsi, cette large étude de cohorte, basée sur l'ensemble de la population danoise, montre-t-elle que les enfants nés de mère ayant consommé du valproate durant leur grossesse sont à haut risque de troubles du spectre autistique et d'autisme vrai.

Cette élévation du risque concerne aussi bien les enfants de mères épileptiques que ceux de mères indemnes de comitialité. Elle ne parait pas influencée par les posologies journalières forte ou faible.

Elle n'est pas retrouvée avec d'autres anti-épileptiques tels que la carbamazépine, le clonazépam, le lamotrigine ou l'oxacarbazépine en monothérapie. Elle persiste après exclusion des enfants porteurs de malformations congénitales.

Dans cette étude, le risque de biais de sélection a été très faible de par la durée du suivi et le faible pourcentage (< 3 %) d'enfants perdus de vue.

Il faut certes rappeler que les prescriptions purement hospitalières de valproate n’ont pas été prises en compte. De même, les registres utilisés n’ont pas permis de prendre en compte la survenue de crises épileptiques au cours des grossesses ni celles l’existence d’une intempérance éthylique ou d’une prise préventive de l'acide folique.

En conclusion, la prise maternelle de valproate durant une grossesse augmente notablement le risque d'autisme infantile, même après ajustement pour les autres facteurs tels qu’épilepsie ou pathologie psychiatrique parentale.

Cette notion doit être présente lors de l’appréciation du rapport bénéfices/risques, avant d'instituer un traitement par valproate chez une femme en âge de procréer.


Dr Pierre Margent Publié le 19/05/2013

Christensen J et coll. : Prenatal Valproate Exposure and Risk of Autism Spectrum Disorders and Childhood Autism. JAMA. 2013; 309: 1696- 1703.


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Published by Chronimed - dans Concept
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