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16 mai 2012 3 16 /05 /mai /2012 18:41

Accumulation cérébrale de formes insolubles des peptides beta-amyloïdes Abeta 1-40et Abeta 1-42dans le milieu extracellulaire et agrégation anormale de la protéine tau sous forme de neurofibrilles intracellulaires seraient au coeur de la pathogenèse de la maladie d'Alzheimer.

 

Comment reconstituer le puzzle des connaissances que l'on a de cette pathologie ? Une étude germano-américaine a le mérite de proposer une explication cohérente réconciliant un ensemble de faits que l'on pourrait considérer comme épars.

 

 

On sait que les oligomères sont regardés comme la principale forme toxique de peptide beta-amyloïde. Il est établi par ailleurs que la dégénérescence neurofibrillaire débute dans le cortex entorhinal, puis s'étend à l'hippocampe et à d'autres régions cérébrales par un mécanisme prion-like.

Il a été montré précédemment que les taux de peptides amyloïdes pyroglutaminés (pE-Abeta), qui résultent de la modification du glutamate catalysée par la glutaminyl cyclase, sont très augmentés dans la maladie d'Alzheimer, et ils ont été proposés comme initiateurs de la pathologie, mais les mécanismes en cause ne sont pas élucidés.

Pour explorer cette question JM Nussbaum et coll. étudient l'oligomérisation de Abeta3(pE)-42, un des 3 types principaux de pE-Abeta observés in vivo, ainsi que l'activité cytotoxique obtenue sur des cultures primaires de neurones et de cellules gliales.

Ils montrent in vitro que des oligomères de beta-amyloïde mixtes peuvent être générés par des petites quantités de Abeta 3(pE)-42en présence d'un excès de peptide Abeta 1-42. Ces oligomères de faible poids moléculaire sont stables et se propagent via un processus prion-like impliquant un mauvais repliement des protéines, et ils sont hyper-toxiques dans des cultures de cellules cérébrales.

Dans une seconde étape, des oligomères contenant Abeta 3(pE)-42sont identifiés dans trois échantillons de cerveau de malade d'Alzheimer.

Chez la souris l'accumulation de petites quantités cérébrales de tels oligomères forme des agrégats intra-neuronaux et est associée à une perte neuronale massive au niveau de l'hippocampe et à une gliose.

La délétion de la protéine tau chez les animaux permet une protection quasi complète contre la perte neuronale et l'activation gliale.

Au final, le peptide amyloïde pyroglutaminé Abeta 3(pE)-42forme avec Abeta 1-42des oligomères qui sont beaucoup plus toxiques que ceux fabriqués à partir de A beta1-42seul, la protéine tau étant nécessaire in vivo pour une telle toxicité.

Cette étude fondamentale et chez le rongeur soulève l'espoir d'une stratégie médicamenteuse efficace contre la maladie d'Alzheimer ciblant certains oligomères du peptide beta-amyloïde d'autant plus que des premières données valident l'existence de ces oligomères particuliers dans le cerveau humain.

Nussbaum JM et coll. : Prion-like behaviour and tau-dependent cytotoxicity of pyroglutamylated amyloid-beta. Nature 2012. Publié en édition avancée en ligne le 2 mai. doi:10.1038/nature11060

 

16/05/12  (JIM)  Dominique Monnier

 


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Published by Chronimed - dans Concept
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