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9 avril 2011 6 09 /04 /avril /2011 09:49

Dépendance en méthionine des cellules cancéreuses : une nouvelle approche thérapeutique ?

 

Bulletin du Cancer. Volume 95, Numéro 1, 69-76, janvier 2008, synthèse

 

Xavier Durando, Emilie Thivat, Pierre Gimbergues, Eric Cellarier, Catherine Abrial, Mathilde Dib, Olivier Tacca, Philippe Chollet , Département d’oncologie médicale, Centre Jean Perrin, 58, rue Montalembert, 63011 Clermont-Ferrand, Unité de recherche clinique, Centre Jean Perrin, 58, rue Montalembert, 63011 Clermont-Ferrand, Inserm U484, Centre Jean Perrin, 58, rue Montalembert, 63011 Clermont-Ferrand, Département de chirurgie, Centre Jean Perrin, 58, rue Montalembert, 63011 Clermont-Ferrand.

 

Résumé : Les anomalies métaboliques des cellules tumorales offrent des opportunités de ciblage thérapeutique. Contrairement aux cellules saines, la plupart des cellules tumorales ont besoin d’un apport exogène en méthionine, un acide aminé essentiel. les mécanismes moléculaires permettant d’expliquer leur dépendance à la méthionine sont nombreux. In vivo, différentes approches ont été réalisées afin de carencer en méthionine. La principale source de méthionine étant l’alimentation, des régimes alimentaires synthétiques carencés en Met ont été largement utilisés. Les autres alternatives ont consisté à utiliser des inhibiteurs du métabolisme de la méthionine ou une dégradation enzymatique grâce à la méthioninase. Chez l’animal, la carence en méthionine permet de limiter la croissance tumorale et de réduire la taille de certaines tumeurs. Certaines études ont cependant montré un effet limité dans le temps avec une reprise de la croissance tumorale après interruption de la carence. Ces différentes modifications ont suggéré l’utilisation d’une carence en méthionine dans les cellules tumorales en association aux chimiothérapies conventionnelles.

De nombreuses études précliniques ont montré un effet synergique de l’association d’une carence en Met et de différents agents cytotoxiques. Actuellement très peu d’investigations cliniques ont été réalisées afin d’explorer cette stratégie thérapeutique.

 

ARTICLE

 

Les tumeurs malignes sont caractérisées par un fort taux de croissance. Les cellules tumorales drainent les substrats énergétiques de l’hôte, en particulier le glucose mais aussi les acides aminés. Ces données ont inspiré diverses stratégies thérapeutiques nutritionnelles. Parmi ces stratégies, une a consisté à carencer l’organisme en certains acides aminés. Depuis le début des années 1970, des études ont révélé que de nombreuses cellules tumorales humaines ont la particularité d’être incapables de proliférer lorsque la méthionine (Met) est remplacée par son précurseur immédiat, l’homocystéine (Hcy), tandis que les cellules normales ont la capacité de croître dans un tel milieu (Met-, Hcy+) [1, 2]. On parle alors de dépendance à la méthionine pour décrire les cellules cancéreuses possédant ce phénotype particulier. Cette dépendance a été observée dans de nombreuses lignées tumorales humaines (sein, poumon, côlon, rein, vessie, mélanome, glioblastome…) [1, 3, 4] et dans des cultures primaires de cellules provenant de tumeurs solides humaines (côlon, sein, ovaire, prostate et mélanome) [5]. Elle a été très étudiée et ouvre des perspectives intéressantes.

Dans cette revue, nous ferons le point sur les mécanismes moléculaires permettant d’expliquer la dépendance à la méthionine de la majorité des cellules tumorales. Nous décrirons ensuite l’avancée des thérapeutiques antitumorales basées sur la carence en méthionine.

Bases biochimiques de la dépendance en méthionine des cellules tumorales

Les bases biochimiques de cette dépendance ne sont pas encore complètement élucidées (figure 1).

Met-synthase et dépendance à la méthionine

Une déficience fonctionnelle de l’activité Met-synthase a été évoquée pour expliquer la dépendance à la méthionine des cellules tumorales. La synthèse de méthionine est catalysée principalement par la Met-synthase (figure 1, réaction 10) ou par la bétaïne homocystéine méthyltransférase, réaction uniquement hépatique (figure 1, réaction 8). Certains auteurs ont rapporté des activités Met-synthase faibles dans certaines lignées tumorales Met-dépendantes [6-8]. Pour d’autres auteurs, la dépendance en méthionine pourrait résulter d’un défaut du métabolisme, de la cobalamine ou des folates, cofacteurs de la Met-synthase [9, 10].

Voie de sauvegarde ou récupération de la méthionine

D’autres équipes se sont intéressées à la seconde voie de synthèse de la méthionine dénommée « voie de sauvegarde » (figure 1, voie e) [11]. L’absence d’expression de l’enzyme clé pour la formation de la méthionine et de l’adénine, la méthylthioadénosine phosphorylase (MTAP), (figure 1, réaction 16), a été observée dans de nombreuses tumeurs, notamment dans les cancers pulmonaires non à petites cellules [12], les leucémies aiguës non lymphoïdes [13], les gliomes [14], les adénocarcinomes rectaux et les mélanomes [15].

Surconsommation en méthionine et dépendance

Une autre hypothèse serait que la dépendance en méthionine résulterait non pas d’un déficit de production mais plutôt d’une surconsommation relative de cet acide aminé. En effet, les exigences en méthionine des cellules tumorales sont plus importantes que celles des cellules normales en raison de l’augmentation des réactions de transméthylation [8] et d’une synthèse protéique accrue (transfert de méthyle) [16]. En imagerie médicale, cette propriété est utilisée dans la tomographie à émission de positons (TEP) à la méthionine marquée au [11C]. De récentes études ont montré que la consommation en méthionine des gliomes est corrélée à la classification histologique [17], à la prolifération des oligodendrogliomes [18] et que les valeurs avant traitement constituent un facteur pronostique [19]. De plus, une diminution de la consommation en méthionine de la tumeur est associée à l’efficacité de la radiothérapie ou de la chimiothérapie dans le traitement des gliomes [19].

Les altérations métaboliques qui sont à l’origine du phénotype de dépendance à la méthionine ne sont pas univoques et restent très discutées. Il est probable que ces mécanismes sont imbriqués et qu’éventuellement ils se potentialisent, avec d’un côté des anomalies enzymatiques patentes et de l’autre une carence en méthionine induite par une surconsommation. De plus, les anomalies métaboliques acquises par les cellules tumorales sont variables au sein d’une même population tumorale et dans le temps. Cette hétérogénéité pourrait expliquer la sensibilité variable des cellules tumorales à la carence en méthionine [8].

Approche in vivo de la dépendance en méthionine

La méthionine étant un acide aminé essentiel, un apport exogène alimentaire est indispensable. L’endosynthèse est quantitativement insuffisante pour couvrir les besoins.

Carence alimentaire

Chez l’animal, les régimes carencés en méthionine permettent d’inhiber la croissance tumorale ; cependant, les animaux perdent rapidement du poids et finissent par mourir par altération de leur état général [20]. Pour maintenir un statut nutritionnel adéquat, plusieurs équipes ont utilisé des régimes synthétiques carencés en méthionine qui fournissent une ration hautement calorique avec un contrôle nutritionnel précis [1, 2, 21, 22]. La composition chimique et la durée d’administration de ces régimes ont fait l’objet de nombreuses investigations afin d’optimiser leur efficacité. Ainsi, pour des études dont la durée de carence est relativement longue, il a été ajouté de l’homocystéine dans la composition des régimes. La croissance des tumeurs gliales humaines (SNB19), de cancer de prostate et de côlon implantées chez la souris nude est réduite par un régime où l’homocystéine est substituée à la méthionine (Met- Hcy+) sans perte de poids significative [3]. En revanche, les rats nourris avec un régime (Met- Hcy-) subissent une perte de poids dès le 14e jour et meurent plus rapidement que les rats nourris avec un régime standard ou avec un régime Met- Hcy+ [21]. Cependant, même si à long terme la tolérance d’un tel régime (Met- Hcy-) n’est pas acceptable, les résultats indiquent que l’efficacité antitumorale (diminution du nombre de métastases) est plus importante avec ce régime par rapport à un régime Met- Hcy+ chez des rats porteurs de rhabdomyosarcome [21].

Guo et al. [2] ont montré que des régimes Met- Hcy- administré à des souris porteuses d’un sarcomes de Yoshida sur une période relativement longue (jusqu’à 30 jours) entraînent une régression tumorale et une augmentation de survie. Les animaux conservent un poids relativement constant pendant la période de régression tumorale et un bon état général, suggérant une toxicité relativement faible.

D’autres auteurs ont obtenu des résultats similaires avec une administration de ces régimes par voie parentérale. Chez des chiens, une nutrition parentérale dépourvue en méthionine peut être administrée pour une durée de 2 à 3 semaines, sans entraîner de malnutrition importante [23]. Cette nutrition parentérale a également permis de réduire le volume tumoral chez des rats porteurs de cellules d’hépatomes [23].

Komninou et al. [24] ont montré qu’une restriction alimentaire en méthionine inhibe le développement de tumeurs coliques induites par azoxyméthane chez des rats.

Pour Kokkinakis et al. [25], un régime (Met- Hcy- Chol-) limite la croissance de certaines xénogreffes de tumeurs gliales humaines (SWB77) (glioblastomes) implantées chez la souris athymique. Toutefois, la croissance tumorale d’autres types de tumeur gliale (SWB40) (astrocytomes anaplasiques) n’est réduite que par une carence en méthionine profonde obtenue avec l’utilisation d’enzyme dégradant la méthionine.

Déplétion enzymatique

Le catabolisme protéique et la synthèse endogène de méthionine à partir de l’homocystéine limite les possibilités d’obtention d’une carence complète par un régime seul. Une réduction plus importante des taux de méthionine circulante peut être obtenue à partir d’une enzyme : la L-méthionine-α-déamino-γ-mercaptométhane lyase ou méthioninase. Cette enzyme dégrade spécifiquement la méthionine en α-kétobutyrate, méthanethiol et ammoniaque.

La première approche thérapeutique par dégradation enzymatique de la méthionine a été décrite en 1973 [26]. La méthioninase, qui était initialement isolée à partir de Clostridium sporogène [27] puis à partir de Pseudomonas putida, a permis d’inhiber la croissance du carcinosarcome de Walker chez le rat [26] et de tumeurs humaines de poumon greffées chez des souris nude [28]. Son gène, isolé à partir de Pseudomonas putida, a été transfecté dans Escherichia coli dans le but de produire des quantités suffisantes à une utilisation plus large. Elle a montré une efficacité antitumorale chez des souris porteuses de tumeurs cérébrales humaines sans perte de poids significative [4, 22]. Son association à un régime carencé en méthionine (Met- Chol- Hcy-) s’est montrée synergique en inhibant la croissance de 100 % des tumeurs humaines de médulloblastome (Daoy) greffées chez la souris athymique après 4 jours de traitement. Un tiers des animaux ont présenté une diminution de la masse tumorale après 10 jours de traitement. De même, une régression tumorale importante d’astrocytomes et de glioblastomes humains greffés chez la souris a été rapportée [25].

Dans des essais cliniques de phase I, cette méthioninase recombinante a été testée à différentes doses en administration unique chez des patients cancéreux [28, 29]. Ces essais révèlent que l’administration par voie intraveineuse de méthioninase n’entraîne pas de toxicité clinique majeure et que les taux de méthionine plasmatique chutent de façon spectaculaire. Les expérimentations d’escalade de dose et d’administrations répétées de la méthioninase ont été réalisées chez les singes [30]. De nombreuses toxicités ont été rapportées dans cette étude : perte de poids, vomissement et fatigue chez tous les animaux ayant reçu la méthioninase 3 fois par jour pendant 14 jours, diarrhée, anémie, leucopénie et un choc anaphylactique chez les deux animaux ayant reçu une autre administration à J28. Afin de limiter les effets immunogènes des administrations répétées, un groupement polyéthylène glycol a été conjugué à la méthioninase [31]. Chez le singe, la pégylation de cette molécule a permis d’éviter les réactions immunologiques (choc anaphylactique) lors d’administrations répétées ; cependant, une perte de poids, une leucopénie et une anémie ont été retrouvées lors de cette étude expérimentale [32].

Une approche prometteuse de thérapie génique impliquant le gène de la méthioninase issue de Pseudomonas putida a été mise en œuvre récemment. Ce gène a été transfecté avec succès dans des cellules tumorales de poumon humain en utilisant un vecteur rétroviral. Par ailleurs, des souris traitées par la méthioninase et porteuses de tumeurs transfectées ont présenté une survie prolongée par rapport aux animaux traités uniquement par l’enzyme [33]. La déplétion en méthionine, enzymatique, extracellulaire et intracellulaire par transfection pourrait expliquer cette action synergique.

Inhibiteur du métabolisme de la méthionine

L’éthionine est un analogue structural de la méthionine où le groupement méthyle de la méthionine est substitué par un groupement éthyle. Elle est métabolisée en adénosyl-éthionine qui inhibe la synthèse endogène de méthionine à partir de l’homocystéine. Un effet antiprolifératif est obtenu en ajoutant aux analogues un milieu Met- Hcy+ [34]. Une réduction de la croissance et une augmentation de la survie ont pu être obtenues avec des xénogreffes de tumeur humaine de prostate [34], de gliome [35] sur la souris nude ou de sarcome de Yoshida greffé sur des rats [3, 36]. D’autres analogues, dont la sélénométhionine [37, 38], la trifluorométhylméthionine [35] et la 5’-déoxy-5’-S isobutyl-thioadénosine [39], ont aussi présenté des résultats encourageants chez l’animal.

Malgré leurs succès concernant l’inhibition de la croissance tumorale et la survie prolongée des animaux, les traitements diététiques, les traitements enzymatiques ou les leurres métaboliques ne permettent pas de diminuer suffisamment les taux de méthionine pour éradiquer les tumeurs. Une combinaison des méthodes de déplétion semble pouvoir réduire de façon plus importante les taux plasmatique [22]. Certaines études ont cependant montré un effet limité dans le temps avec une reprise de la croissance tumorale après interruption de la carence [4].

Effet de la déplétion en méthionine sur les cellules tumorales

Les effets de la carence en méthionine sur les cellules tumorales, antitumoraux, antiprolifératifs et proapoptotiques, ont été largement étudiés.

Sur une lignée CCRF-CEM humaine (human T lymphoblastic leukemia cell line), Machover et al. [40] ont montré qu’une déplétion enzymatique en méthionine diminuait le niveau de méthylation de l’ADN génomique et peut affecter l’expression de certains gènes impliqués dans le contrôle de la prolifération cellulaire, la différentiation de l’apoptose et la réparation de l’ADN.

In vivo, la déplétion en méthionine induit un blocage du cycle cellulaire en phase G2 des cellules de sarcomes de Yoshida [2] ou de médulloblastomes [22] implantées chez la souris nude. In vitro, les études réalisées sur différentes lignées tumorales (mélanomes, gliomes et cancer de la prostate) ont montré que l’absence de méthionine entraîne l’inhibition de la progression du cycle cellulaire à des niveaux différents selon la lignée étudiée, en bloquant soit la transition de la phase G1 à la phase S, soit le passage de la phase G2 à la phase M [35, 41-44]. La mitose est ainsi inhibée par une déplétion en méthionine, ce qui se manifeste par l’accumulation de cellules à noyaux multiples à chromatine décondensée [41-43]. Pavillard et al. [44] ont montré que le blocage du cycle cellulaire obtenu après une carence en méthionine était réversible par l’addition de méthionine dans le milieu de culture. Les récentes études portant sur l’impact d’une carence en méthionine sur l’expression de nombreux gènes ont montré que ces effets pourraient être liés à la diminution de l’expression de la cyclin-dependent kinase-1 (CDK1) et/ou à une inhibition de ses fonctions ainsi qu’à l’augmentation de différentes protéines dont p21, p27, GADD45 [41-43].

La déplétion en méthionine induit l’apoptose des cellules tumorales aussi bien in vitro qu’in vivo [22, 41-43, 45]. Les voies de signalisation impliquées, qui ne sont pas encore clairement élucidées, pourraient être liées à une surexpression du gène BAX et à une diminution de BCL2 [41-43].

Breillout et al. [1] ont montré que les cellules cultivées en milieu carencé en méthionine ont une capacité de migration très diminuée qui pourrait être due à une hypométhylation des phospholipides responsables de la mobilité cellulaires. In vivo, la carence en méthionine permet de ralentir la croissance tumorale du rhabdomyosarcome de rat mais aussi de limiter l’envahissement métastatique [39].

Elle induit des modifications au niveau des protéines impliquées dans l’efficacité de certaines chimiothérapies. Le métabolisme de la méthionine interfère avec le métabolisme des folates ; certains auteurs se sont intéressés aux effets d’une carence en méthionine sur les activités des enzymes ayant comme cofacteur les folates. Lu et al. [46] ont rapporté une inhibition de l’activité thymidylate synthase (TS) dans des cellules de cancer de la prostate en réponse à une restriction en méthionine, enzyme clé dans la synthèse des nucléotides qui constitue la cible de l’action cytotoxique du 5-fluoro-uracil. De plus, in vitro, la carence en méthionine induit une diminution de l’activité de la protéine et de l’ARNm de la O6-méthylguanine-ADN méthyl transférase (MGMT) dans les cellules tumorales de mélanome [42] et de gliome [22], enzyme qui est fortement impliquée dans la chimiorésistance aux agents alkylants. In vitro et in vivo, elle réduit le contenu intracellulaire en glutathion (GSH) des cellules tumorales [3]. Le GSH ayant un rôle dans la détoxification cellulaire, elle permet ainsi de limiter ce processus de chimiorésistance.

Les modifications biologiques (arrêt du cycle cellulaire, apoptose, inhibition de certains mécanismes de chimiorésistance) induites par la carence en Met suggèrent qu’elle pourrait potentialiser les chimiothérapies.

Synergie entre la carence en méthionine et les agents chimiothérapeutiques

Le 5-fluoro-uracile

Le 5-fluoro-uracile (5FU), dont l’effet cytotoxique s’exerce par inhibition de la TS, a été particulièrement étudié en association à une restriction en méthionine. Des études précliniques ont mis en évidence un effet antitumoral plus important avec l’association régime et 5FU, comparé à chaque traitement administré séparément [47, 48]. Machover et al. [49] ont montré que la carence en méthionine réalisée à l’aide de la méthioninase augmentait l’efficacité cytotoxique du 5FU et de la combinaison 5FU et acide folinique sur une lignée humaine de leucémie lymphoblastique. Chez l’animal, l’activité antitumorale, mesurée par la durée de survie et le taux de croissance de la tumeur, est meilleure chez les animaux traités avec la combinaison 5FU et carence en méthionine, cette dernière étant réalisée soit par régime [47, 48], soit par méthioninase [50]. Un essai clinique contrôlé a également montré que des patients atteints de cancer gastrique et nourris par voie parentérale avaient une meilleure réponse histopathologique lorsqu’ils étaient traités avec l’association 5FU et régime carencé en méthionine [51]. En termes de modulation biochimique, dans la plupart des études, les auteurs ont observé une diminution plus marquée de l’activité de la TS avec la combinaison des traitements [49].

Les drogues cycles-dépendants

Le déficit en méthionine entraîne un blocage du cycle cellulaire en fin de phase G1 et/ou en phase G2 dans les cellules tumorales in vitro et in vivo. En général, les cellules maintenues en phase S, G2 ou M du cycle cellulaire sont non seulement susceptibles de mort cellulaire spontanée, mais aussi hypersensibles à de nombreux anticancéreux. Les chimiothérapies se répartissent en plusieurs classes en fonction de leur mécanisme d’action. En phases G1 et G2, ce sont principalement les intercalants et les alkylants qui vont pouvoir exercer leur cytotoxicité.

La doxorubicine, un intercalant, agit en bloquant la synthèse d’ADN avec un effet prépondérant lors des phases G1, S et G2. La déplétion en méthionine induit une diminution des taux de GSH et d’ATP reliée à l’efficacité des protéines de transports Pgp et MRP, qui sont impliquées dans la chimiorésistance à la doxorubicine, ce qui constitue un argument pour associer la carence en méthionine et la doxorubicine. Cette association induit une inhibition de la croissance des xénogreffes de tumeurs de poumon à petites cellules chimiorésistantes (MDR1+, MRP+ et GST+) implantées chez la souris nude et une survie prolongée, alors que la doxorubicine seule est quasiment inactive. Des résultats similaires ont été observés avec une déplétion en méthionine réalisée par thérapie génique (transfection de la méthioninase et sélénométhionine) [52]. L’effet synergique a aussi été confirmé sur des rats porteurs de sarcome de Yoshida [53]. In vitro, la mise en culture de trois lignées cellulaires de carcinome humain dans un milieu carencé en méthionine en présence de doxorubicine suivie d’une réplétion en méthionine et de l’ajout de vincristine, a permis l’inhibition totale de ces trois lignées cellulaires [54]. L’ajout de ces chimiothérapies aux mêmes doses est inefficace si le milieu de culture contient de la méthionine.

Après déplétion, l’addition de méthionine permet aux cellules de reprendre leur cycle et d’entrer de manière synchronisée en mitose, ce qui permet de favoriser l’action de la vincristine. Cet effet a été montré chez l’animal [55]. Les taxanes et les alcaloïdes de la pervenche pourraient bénéficier de cette synchronisation en phase M. In vitro, l’utilisation d’une période de carence suivie d’une réintroduction de la méthionine dans le milieu de culture permet de potentialiser l’action cytotoxique de la vincristine [54], de la vinblastine et du paclitaxel [56].

Agents alkylants et carence en méthionine

Dans des expérimentations précliniques, une autre famille de cytostatiques, les agents alkylants, a présenté, en association avec une déplétion en méthionine, une amélioration notable de leur indice thérapeutique.

Des études ont montré que le cisplatine affectait le métabolisme de la méthionine dans les cellules tumorales [57]. Sa réactivité, celles de son dérivé, de l’oxaliplatine ou de son métabolite vis-à-vis de la méthionine pourraient participer à l’action antitumorale en induisant un déficit en méthionine [58]. In vitro, Cao et al. [59] ont montré qu’une déplétion en méthionine augmentait la sensibilité des lignées humaines de cancer gastrique au cisplatine. De même, in vivo, le cisplatine et la carence en méthionine se sont montrés synergiques chez des souris nude porteuses de tumeurs coliques [3, 60] ou de tumeurs mammaires humaines [61]. La concentration intratumorale en platine semble être plus importante avec la combinaison déplétion en méthionine et cisplatine qu’avec le cisplatine seul [61], ce qui pourrait être dû à une diminution de la détoxification par le glutathion [3].

L’indice thérapeutique du témozolomide est également amélioré par une déplétion en méthionine chez des souris porteuses de xénogreffes de tumeurs cérébrales [4]. L’inhibition de la MGMT ne semble pas être le seul mécanisme permettant d’expliquer cet effet synergique [4]. L’utilisation d’un inhibiteur de la MGMT (BG) en association au témozolomide induit un effet synergique moins important que l’association du témozolomide et d’une déplétion en méthionine [4].

En outre, de nombreuses études ont montré que la carence en méthionine potentialise les chloroéthylnitroso-urées (CENU). Deux agents alkylants appartenant à la famille des CENU, la carmustine (BCNU®) et la nimustine (ACNU), ont été particulièrement étudiés [3, 4, 62]. La chimiorésistance aux CENU fait intervenir différentes protéines, principalement la MGMT. Kokkinakis et al. [22] ont observé une diminution de l’ARNm et de l’activité de la MGMT dans des lignées tumorales en culture, lorsque celles-ci sont privées de méthionine. Cette diminution de la MGMT rend les cellules environ 10 fois plus sensibles au BCNU, suggérant une synergie de la déplétion en méthionine et des agents alkylants [22]. In vivo, chez des souris porteuses de xénogreffes de tumeurs cérébrales (glioblastomes, médulloblastomes) résistantes au BCNU, on observe une réponse tumorale obtenue si le BCNU est administré à la fin d’une période de régime carencé en méthionine [3, 4]. Une forte synergie est également observée avec la nimustine chez des rats porteurs de carcinomes du poumon [62]. De même, dans un modèle syngénique de souris porteuses de mélanome B16, Morvan et al. [63] ont montré qu’un régime Met- Hcy- administré durant une semaine en association à un traitement par cystémustine potentialisait d’environ 45 % l’effet antitumoral de la cystémustine seule en termes d’inhibition de croissance et de régression de la tumeur. Cet effet de potentialisation est observé pendant près de 15 jours après l’arrêt du régime.

Ces résultats expérimentaux accumulés durant les trois dernières décennies suggèrent que la carence en méthionine peut devenir une stratégie thérapeutique antitumorale adjuvante. Elle constitue une approche intéressante afin de sensibiliser les cellules tumorales le plus souvent Met-dépendantes, en potentialisant de manière significative l’effet antitumoral de nombreux agents cytotoxiques, en particulier les CENU. Cependant, cette stratégie a été testée principalement in vitro et dans des modèles animaux. De rares essais cliniques [51, 64] réalisés grâce à l’utilisation d’une alimentation carencée en méthionine par voie parentérale vont dans le sens des résultats expérimentaux. Aussi, de plus amples investigations cliniques semblent nécessaires.

Essais cliniques de carence alimentaire en méthionine et chimiothérapie

La plupart des études cliniques concernant la carence alimentaire en méthionine ont été réalisées chez l’homme sain. Une étude chez des volontaires sains a exploré les besoins nutritionnels humains en acides aminés soufrés [65]. Elle montre qu’à partir du 2e jour, un régime carencé en méthionine entraîne une diminution de plus de 50 % du taux de méthionine plasmatique postprandial. Il est donc nécessaire dans un premier temps de caractériser la durée de la période de nutrition carencée en méthionine permettant de réduire au maximum le taux sanguin de méthionine chez les patients atteints de cancer.

La cystémustine est une CENU élaborée à l’unité Inserm U484 de Clermont-Ferrand [66-68]. Afin d’améliorer son indice thérapeutique dans les gliomes en rechute ou les mélanomes malins métastatiques, nous avons réalisé des essais cliniques évaluant l’association d’une carence alimentaire en méthionine avec l’administration de cystémustine. Cette approche consiste à traiter les patients par des cycles courts de carence concomitants à une chimiothérapie. Ainsi, nous avons réalisé un essai de phase I ayant pour objectif de déterminer la durée optimale de la période de déplétion et la faisabilité de ce schéma thérapeutique associé à la cystémustine. Les patients ont reçu 4 cycles d’alimentation carencée en méthionine, qui ont permis de tester 4 durées de 1, 2, 3 ou 4 jours consécutifs. L’évolution des taux de méthionine plasmatiques et urinaires a été mesurée en fonction de la durée du régime. L’état nutritionnel des patients a été suivi tout au long de l’étude. Comme il avait déjà été décrit dans la littérature, un seuil maximal de déplétion plasmatique d’environ 40 % a été retrouvé, et cela dès le premier jour de régime sans effet cumulatif de l’allongement de sa période. Une durée de 1 jour de régime a donc été retenue pour l’étude de phase II (en cours) visant à évaluer les taux de réponse d’une telle association. Nous avons observé une bonne observance des patients ainsi qu’une bonne tolérance de l’association sans effet délétère sur le statut nutritionnel des patients (IMC, albumine, métabolisme azoté) et une toxicité acceptable [69]. Sur une série de prélèvements réalisés sur les patients de cette étude, nous avons montré que l’activité MGMT des cellules mononucléées sanguines était diminuée par l’association du régime carencé en méthionine et de la cystémustine [70]. La diminution de l’activité MGMT n’est pas affectée par la durée de la période de régime carencé (1 à 4 jours), ce qui nous conforte dans notre choix de la durée optimale à une journée de régime.

Afin de vérifier notre hypothèse quant à un effet synergique de l’association d’un régime carencé en méthionine et de la cystémustine une étude de phase II avec une durée de déplétion de 1 jour a été réalisée. Ses résultats préliminaires sur 20 patients ont confirmé les résultats de la phase I quant à la bonne tolérance de cette association selon le point de vue nutritionnel. La toxicité de cette association est acceptable et reste comparable à celle retrouvée dans les essais testant l’administration de la cystémustine seule [71].

Dans la littérature, la dépendance en méthionine des cellules de cancer colorectal a été montrée [2, 5, 34] ainsi que l’effet synergique entre sa carence et le 5FU (essai clinique) [51] et l’association du 5FU et de l’acide folinique (in vitro) [49]. Sur cette base, nous avons mis en place un essai clinique de phases I-II visant à évaluer la faisabilité et l’efficacité de l’association du Folfox (5FU-acide folinique-oxaliplatine) à une courte période de régime carencé en méthionine en première ligne métastatique de traitement du cancer colorectal.

Ces études montrent la nécessité de poursuivre les investigations cliniques pour évaluer la stratégie de potentialisation des chimiothérapies par une carence en méthionine. Il serait notamment intéressant d’augmenter l’amplidude de la déplétion plasmatique en méthionine. Comme il a été montré lors d’études précliniques, la combinaison d’une carence alimentaire à une déplétion enzymatique (méthioninase) pourrait permettre de réduire de manière plus drastique le taux de méthionine ; cependant, de nombreuses étapes restent encore à franchir avant l’utilisation clinique de la méthioninase.

 

 

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Published by chronimed - dans Nutrition
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