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9 avril 2011 6 09 /04 /avril /2011 10:33

Acides gras alimentaires, flore intestinale et cancer

 

Catherine Juste , UEPSD (Unité d’écologie et de physiologie du système digestif), INRA, Domaine de Vilvert, 78352 Jouy-en-Josas Cedex.

 

 

Bulletin du Cancer. Volume 92, Numéro 7, 708-21, Juillet - Août 2005, Dossier thématique

 

 

 

Résumé : Cette revue présente les interactions connues entre acides gras (AG) alimentaires et bactéries de l’écosystème intestinal ainsi que leurs répercussions possibles sur les cancers coliques et mammaires.

Les AG libres ou estérifiés présents dans le côlon, d’origine alimentaire, endogène et microbienne, varient en quantité et en qualité avec la nature du régime lipidique. Certains AG mais pas tous sont de puissants bactéricides et toutes les bactéries n’ont pas la même sensibilité à ces AG.

Tout est donc réuni pour que les AG alimentaires influent sur l’équilibre de l’écosystème intestinal et, par voie de conséquence, sur ses fonctions.

Inversement, les bactéries transforment les lipides présents dans le côlon et plusieurs études sont en faveur d’un effet des AG alimentaires sur la nature des métabolites formés.

Certains de ces métabolites comme les AG hydroxylés ou les sn-1,2-diglycérides, ont des activités biologiques reconnues, soit en tant que simples surfactants, soit en tant que messagers intracellulaires.

Les bactéries elles-mêmes représentent un apport substantiel d’AG dans le côlon dont certains sont peu communs et pourraient être dotés d’activités biologiques particulières qui restent à explorer.

Les AG alimentaires peuvent aussi modifier les flux, les concentrations ainsi que les métabolites bactériens des stérols neutres et acides dans le côlon, molécules incriminées dans le risque de cancer colorectal.

Enfin, la flore est riche en hydrolases (glucuronidases, sulfatases, déméthylases) qui favorisent la réactivation et le recyclage entérohépatique de substances éliminées par voie biliaire.

Par ce biais, la flore pourrait être impliquée dans les cancers hormonodépendants, cancer du sein notamment. Quelques exemples sont en faveur d’un effet des AG alimentaires sur les β-glucuronidases bactériennes, alors que l’effet du régime lipidique sur d’autres enzymes du métabolisme des endobiotiques et des xénobiotiques n’est pas connu.

En conclusion, énormément d’indices permettent de penser qu’il existe une relation forte entre AG alimentaires, écosystème intestinal et risque de cancer.

En même temps, les données sont encore trop fragmentaires pour prédire l’effet du régime lipidique sur la biodiversité et l’ensemble des fonctions de la flore. Quelques pistes d’investigations sont proposées.

 

ARTICLE

 

Chez l’homme, le côlon est le seul compartiment digestif qui héberge une population bactérienne abondante (environ 1011bactéries/ml de contenu colique), très diversifiée (plus de 500 espèces différentes) et dotée de très nombreuses activités métaboliques dont plusieurs opèrent sur des substrats lipidiques.

 

La flore du côlon est pour l’essentiel constituée de bactéries anaérobies strictes. Leurs substrats sont à la fois d’origine alimentaire (résidus de la digestion-absorption en amont), endogène (mucus, sécrétions digestives et cellules de desquamation) et bactérienne. Dans l’estomac et l’intestin grêle, les niveaux de population ne dépassent pas 106bactéries/ml.

 

À cela s’ajoutent des conditions physicochimiques et des vitesses de transit peu propices au développement d’un métabolisme bactérien intense. Cependant, il est possible d’accroître le nombre de bactéries vivantes et potentiellement actives dans l’intestin grêle de l’homme et des monogastriques par ingestion de produits alimentaires en contenant.

 

Quand ces bactéries exercent des effets positifs sur la santé de l’hôte, on parle de probiotiques.

Il existe par ailleurs des situations pathologiques où des niveaux anormalement élevés de micro-organismes s’installent dans l’estomac ou l’intestin grêle.En conditions physiologiques, le côlon est donc le compartiment digestif essentiel où vont se jouer les interactions aliment-flore intestinales et, de ce fait, le premier organe exposé à la résultante de ces interactions.

Toutefois, les métabolites bactériens générés dans le côlon peuvent être réabsorbés à ce niveau du tractus digestif et exercer des effets sur d’autres cibles, glande mammaire notamment.

Cette revue est donc consacrée aux interactions connues entre acides gras (AG) alimentaires et flore intestinale ainsi qu’à leurs répercussions possibles sur les cancers coliques et mammaires. À notre connaissance, ce sujet n’a fait l’objet d’aucune synthèse bibliographique en dehors d’un très intéressant mais court éditorial [1].

 

Sources et nature des acides gras dans le côlon

 

Chez l’homme, la quantité de lipides totaux qui entrent dans le côlon en conditions physiologiques a été évaluée entre 5 et 8 g/j [2, 3], ce chiffre pouvant être considérablement augmenté en situations pathologiques (insuffisance pancréatique, mucoviscidose, cholestase, résections intestinales…).

À cela s’ajoutent les lipides bactériens et ceux provenant de la desquamation des colonocytes. Les AG présents dans le côlon ont donc une origine alimentaire, endogène et microbienne.

 

Origine alimentaire

 

L’efficacité de la digestion-absorption des lipides alimentaires et, par voie de conséquence, la fraction résiduelle qui entre dans le côlon dépendent de la nature et de la position des trois AG qui estérifient le glycérol.

Chez le rat, l’absorption lymphatique de différents triglycérides (TG) alimentaires est la plus faible pour le beurre de cacao, l’huile de poisson et l’huile de palme et la plus élevée pour l’huile d’olive et une huile de colza pauvre en acide α-linolénique (18:3 n-3). Le beurre, l’huile de colza riche en α-linolénique, le saindoux et l’huile de maïs donnent des résultats intermédiaires [4].

D’autres mesures vont dans le même sens, indiquant que l’huile de poisson est moins bien absorbée que l’huile de maïs chez le rat [5] et que les esters d’acides gras poly-insaturés (AGPI) d’origine marine, riches en acide éicosapentaénoïque (EPA) et docosahexaénoïque (DHA), sont relativement résistants à l’hydrolyse pancréatique [6].

La même raison pourrait expliquer la meilleure absorption de l’huile de colza pauvre en α-linolénique, comparativement à la même huile riche en cet AG.

La faible absorption du beurre de cacao se retrouve également dans d’autres études [7, 8] et s’explique par la forte proportion d’AG saturés (16:0 et 18:0) estérifiés en positions sn-1/3.

Par contre, l’estérification préférentielle des AG saturés en position sn-2, comme dans le saindoux et le beurre, est connue pour favoriser leur absorption intestinale sous forme de 2-monoglycérides [9-11].

Pour finir, la remarquable efficacité de l’absorption de l’huile d’olive a été associée à sa forte teneur en 18:1 n-9 [4] et se retrouve chez des volontaires sains [12].

 

Origine endogène

 

Les lipides endogènes proviennent essentiellement de la bile et du renouvellement cellulaire de l’épithélium intestinal.

Ils sont donc riches en cholestérol et phospholipides.

Les phospholipides biliaires sont probablement absorbés en grande partie dans le grêle après hydrolyse par la phospholipase pancréatique A2.

En revanche, les phospholipides des cellules mortes eucaryotes et procaryotes [13], dont la composition en AG reflète dans une certaine mesure celle de l’aliment [14, 15] ainsi que le cholestérol d’origine endogène ou alimentaire, représentent un apport lipidique substantiel pour le côlon.

 

Origine bactérienne

 

L’excrétion fécale lipidique est 30 % plus élevée et de nature beaucoup plus complexe chez des rats conventionnels en régime lipido-prive que chez leurs homologues axéniques (sans germes) [16] et, selon Chen et al [17], plus de la moitié des lipides totaux éliminés dans les selles humaines seraient d’origine bactérienne.

Il semble donc que la flore soit une source substantielle d’AG, dont certains sont peu communs.

 

Les bactéries, contrairement aux cellules eucaryotes, n’ont généralement pas de TG de réserve [18] et leurs AG sont essentiellement ceux des phospholipides (PL) et lipopolysaccharides (LPS) membranaires.

 

Le spectre des AG bactériens est bien connu et comprend des AG saturés, des insaturés (surtout mono-insaturés) de géométrie cis ou trans, des cyclopropanes et des méthyl-branchés [19].

 

Leur nombre de carbones est habituellement compris entre 12 et 24, avec une proportion non négligeable d’AG à nombre impair de carbones. Chez les bactéries, il est fréquent que la proportion d’AG de configuration trans dépasse celle des isomères cis.

 

 

Effets des acides gras sur la flore intestinale

 

Les études portant sur l’effet des lipides alimentaires ou de leurs AG constituants sur la flore intestinale sont rares et le plus souvent partielles, dans la mesure où elles visent certaines espèces microbiennes sans prendre en compte l’écosystème intestinal dans son ensemble.

 

Les contraintes et les limites techniques de la culture anaérobie ont forcément freiné les investigations dans ce domaine.

 

Compte tenu de ces limites, deux effets des AG sur la flore intestinale sont actuellement connus : leur effet bactéricide et leur répercussion sur la composition des membranes bactériennes.

 

In vitro, les AGPI, à de très faibles concentrations de l’ordre de 10-5 mol, exercent un puissant effet bactéricide sur une flore colique totale en culture [20] ou encore sur Bacteroides fragilis en culture pure [21].

 

L’EPA sous sa forme éthyl-ester (EPA-EE, 7 g/l) inhibe la croissance de Bacteroides thetaiotaomicron, espèce dominante de la flore colique de l’homme sain, alors que E. coli résiste à 100 g/l d’EPA-EE [22].

 

Ces résultats coïncident assez bien avec des études in vivo.

Chez l’homme, de fortes doses d’EPA et d’EPA-EE exercent un effet antibactérien et laxatif [23] avec des signes d’altération des fermentations anaérobies dans le côlon [22].

Chez le rat traité à l’azoxyméthane, l’activité bactérienne β-glucuronidase (associée au risque de cancer) est plus faible avec 10 g d’huile de poisson dans le régime qu’avec la même quantité d’huile de tournesol.

 

Par contre, la concentration de butyrate, témoin de la fermentation des glucides non digestibles, est plus élevée dans le groupe huile de poisson [24].

 

Chez la souris, les Bacteroides fécaux seraient moins abondants avec un régime à base d’huile de poisson comparativement à un régime apportant la même quantité de suif de bœuf [25]. Du fait de leurs propriétés bactéricides, les AGPI peuvent aussi compromettre les effets bénéfiques attendus des probiotiques.

Ainsi, les acides linoléique, α-linolénique, docosahexaénoïque, γ-linolénique et arachidonique, à des concentrations physiologiques de 20 à 40 μg/ml, inhibent la croissance et l’adhésion au mucus intestinal de trois bactéries Gram-positives (Lactobacillus rhamnosus GG, Lactobacillus delbrueckii ssp. bulgaricus et Lactobacillus casei Shirota) utilisées dans la fabrication des laits fermentés [26].

 

La plus grande sensibilité des bactéries Gram-positives aux AGPI, comparativement aux Gram-négatives, est bien connue et a fait l’objet de nombreuses études dans le domaine des bactéries pathogènes [27-32]. Elle s’explique par le fait que la membrane externe des Gram-négatives, riche en LPS, protège ces bactéries contre les surfactants [33].

D’autres travaux ont montré que la composition en AG à chaînes longues de Bacteroides fragilis en culture pure [34] ou de flores complexes de rumen in vivo [35, 36] était affectée par la nature des AG apportés dans le milieu de culture ou dans l’alimentation. Ces modifications de la composition lipidique des membranes entraînent, chez les procaryotes [19] comme chez les eucaryotes [37], des modifications structurales et fonctionnelles. La perméabilité membranaire [38], les transporteurs ainsi que les enzymes liées aux membranes pourraient être les premiers affectés.

La compilation de ces études serait donc en faveur d’un effet bactéricide de certains AG, notamment ceux à très longues chaînes, abondants dans les huiles de poisson. De plus, on peut s’attendre à un effet différentiel sur les bactéries Gram-positives et Gram-négatives, ces dernières étant les plus résistantes. L’équilibre de la flore pourrait donc être globalement modifié en présence de certains AG dans le côlon. À cela s’ajoute un effet des lipides alimentaires sur la composition des membranes bactériennes. Au final, il est fort probable que les fonctions de la flore soient affectées à l’issue de sa restructuration en termes de biodiversité et de composition membranaire.

 

Transformations des lipides luminaux par la flore

Si les acides gras influent sur la flore, inversement, la flore modifie les lipides présents dans le côlon. Les bactéries possèdent des lipases. Elles peuvent aussi oxyder (en réalité, déshydrogéner en l’absence d’oxygène) [39], réduire [40] et hydroxyler [41, 42] des AG de longueur de chaîne variable.

 

Hydrolyse des triglycérides

 

De nombreuses espèces bactériennes sont capables d’hydrolyser les triglycérides à chaînes longues [43]. Le fait que, en cas d’insuffisance pancréatique (compromettant l’hydrolyse et l’absorption des lipides alimentaires dans l’intestin grêle), les lipides fécaux soient en majorité des AG libres tend à prouver que cette activité lipolytique opère également in vivo [44]. Les gènes codant pour ces lipases bactériennes ont été clonés [45, 46] et proposés comme source d’enzymes recombinantes pour le traitement des insuffisances pancréatiques [47, 48].

 

Bio-hydrogénation

 

La bio-hydrogénation (ou la réduction) des AG insaturés par la flore colique est connue de longue date, révélée par le fait qu’une forte proportion des AG dosés dans les selles est saturée. Chez le rat axénique, cette proportion est nettement plus faible que chez le rat conventionnel [16]. En réalité, plusieurs études in vitro [49-51] et in vivo [13, 52, 53] s’accordent à montrer que les AG insaturés à 18 carbones sont réduits par la flore, alors que les AG à 20 ou 22 carbones ne le seraient pas ou du moins de façon bien moins efficace.

La bio-hydrogénation des AGPI n’est pas directe mais implique toute une série d’intermédiaires qui diffèrent par la position de leurs doubles liaisons et leur stéréochimie cis-trans. Dans tous les cas, ces isomères intermédiaires ne sont pas les produits finals habituels de ce métabolisme. Ils s’accumuleraient uniquement lorsque les étapes ultérieures de la bio-hydrogénation sont inhibées par une lyse bactérienne, par la présence d’oxygène ou encore par des concentrations importantes d’AGPI [54].

 

Bio-hydratation

 

La bio-hydratation (ou hydroxylation) de l’acide oléique en acide 10-hydroxy-stéarique a été la première étudiée et consiste en la simple addition d’une molécule d’eau sur la double liaison de l’acide oléique. Dès 1961, James et al. [55] montrent que l’acide 10-hydroxy-stéarique est le principal AG hydroxylé présent dans les selles de sujets humains souffrant de stéatorrhée. Kim et Spritz [41, 42] ont confirmé chez le chien l’origine bactérienne des AG fécaux hydroxylés, ainsi que leur implication dans les diarrhées associées aux stéatorrhées. Thomas [56] puis Pearson et al. [57] ont isolé plusieurs souches d’origine intestinale humaine, capables d’hydroxyler les AG.

 

Hydrolyse des phospholipides

 

De nombreux micro-organismes, notamment des bactéries Gram-positives [58], ont des activités phospholipasiques. Il existe des phospholipases bactériennes A (PLA), B (PLB), C (PLC), D (PLD) et des sphingomyélinases [59-61], qui diffèrent par la spécificité de leurs substrats et par leurs produits d’hydrolyse [60, 61]. Les PLA (PLA1et PLA2) et PLB clivent les liaisons esters de la partie hydrophobe (diglycéride) des phospholipides pour donner des lysophospholipides et des AG libres, parmi lesquels l’acide arachidonique, précurseur des prostaglandines et des leucotriènes. Les PLC et PLD hydrolysent l’extrémité polaire des phospholipides soit au niveau de la liaison glycérol-acide phosphorique avec libération de sn-1,2-diglycérides (sn-1,2-DG) (cas des PLC), soit au niveau de la liaison acide phosphorique-alcool aminé avec libération d’un acide phosphatidique (cas des PLD). Trois gènes codant respectivement pour la PLC de Clostridium perfringens (Cpa), Clostridium bifermentans (Cbp) et Clostridium sordellii (Csp) [62, 63] ont été clonés. Les activités enzymatiques et biologiques des trois PLC correspondantes ont été comparées in vitro et in vivo et sont apparues très différentes les unes des autres [62].

Les phospholipases bactériennes peuvent interférer avec les cellules de l’hôte de deux façons. On connaît des situations pathologiques où elles vont attaquer directement les phospholipides du mucus de protection et ceux des membranes eucaryotes. C’est le cas par exemple des PLA et PLC de Helicobacter pylori dans l’estomac [61] ou de l’α-toxine de Clostridium perfringens, PLC bactérienne la plus toxique caractérisée à ce jour [64]. Par ailleurs, les produits d’hydrolyse des phospholipases bactériennes, comme les diglycérides et inositol triphosphates, peuvent, après pénétration dans les cellules de l’hôte, agir comme messagers intracellulaires, en particulier au sein des voies de signalisation qui contrôlent l’expression des gènes. Cet aspect a fait l’objet de plusieurs revues dont celle de Bereziat [65].

Morotomi et al. [66] sont les premiers à avoir attiré l’attention sur l’importance des phospholipases bactériennes en conditions physiologiques. Les selles humaines et les fèces de rats contiennent des quantités appréciables de sn-1,2-DG [66-69] et, si l’on cultive des dilutions fécales de volontaires sains en présence de phosphatidylcholine marquée, on retrouve le marquage sur les di et monoglycérides et sur les AG libres [66]. Il est intéressant de noter que le taux de conversion de la phosphatidylcholine en sn-1,2-DG par ces cultures de selles humaines, ainsi que la concentration de sn-1,2-DG dans les selles brutes, sont extrêmement variables d’un individu à l’autre mais relativement stables dans le temps pour un même individu [66]. Par ailleurs, la production de sn-1,2-DG est strictement dépendante de l’addition de certains sels biliaires dans les cultures de selles humaines et, parmi les sels biliaires testés (cholate, désoxycholate, chénodésoxycholate et tauro-chénodésoxycholate), le désoxycholate est le meilleur stimulant de l’hydrolyse de la phosphatidylcholine en sn-1,2-DG et AG libres [66]. Ce même sel biliaire est également un décapant des muqueuses et pourrait favoriser la perméabilité passive de la muqueuse colique aux sn-1,2-DG. Le désoxycholate pourrait donc à la fois favoriser la production de sn-1,2-DG en augmentant l’activité PLC bactérienne et favoriser ensuite l’entrée des produits d’hydrolyse dans la muqueuse.

En résumé, une quantité substantielle de lipides d’origines alimentaire, endogène et bactérienne est présente dans le côlon et exposée à la flore intestinale qui est dotée d’un énorme potentiel métabolique vis-à-vis de ces lipides. Il existe plusieurs preuves en faveur d’un effet des lipides alimentaires sur la quantité et la nature des lipides présents dans le côlon ainsi que sur la composition et les fonctions de la flore. Inversement, les bactéries opèrent un grand nombre de transformations sur les lipides luminaux et certains métabolites produits ont des activités biologiques reconnues sur l’épithélium intestinal de l’hôte. Cet ensemble de données va dans le sens d’une relation étroite entre lipides alimentaires, écosystème intestinal et santé de l’hôte.

 

Acides gras alimentaires, flore intestinale et cancer colorectal

 

Il existe de nombreuses preuves en faveur du rôle de la flore dans l’étiologie des cancers. Ainsi, les animaux axéniques résistent mieux que leurs homologues conventionnels ou rendus conventionnels à l’induction de cancers [70, 71] et certains antibiotiques à large spectre empêchent l’induction d’inflammations chroniques du côlon et de lésions associées [72]. En réalité, la différenciation des cellules épithéliales est complètement dépendante d’interactions entre l’hôte et sa flore et un des rôles essentiels de la flore est son effet trophique sur l’épithélium intestinal [73]. Par ailleurs, la composition de la flore (biodiversité) pourrait présenter certaines spécificités chez les populations à forte incidence ou à haut risque. Ainsi, certains groupes ou espèces de bactéries ont été associés à une augmentation ou, au contraire, à une diminution du risque de cancer colorectal [74-77]. En particulier, Moore et Moore [75] ont isolé et identifié 5350 clones à partir des flores fécales de 18 porteurs de polypes du côlon et de 54 volontaires sains ayant, de par leur origine ethnique et leur mode de vie, un risque de cancer très faible à élevé. Les auteurs ont ainsi désigné 15 taxons associés au risque de cancer colorectal, les trois meilleurs indicateurs de risque étant Bacteroides vulgatus, Eubacterium rectale et Ruminococcus torques. À l’inverse, un Lactobacillus, un Fusobacterium et un Eubacterium aerofaciens étaient fortement associés à un faible risque de cancer. Enfin, d’autres études montrent une association entre certaines activités enzymatiques bactériennes ou encore certains métabolites bactériens et le risque de cancer colorectal, et cela a fait l’objet de nombreuses revues [73, 78-84]. Les activités bactériennes β-glucuronidase, nitro et azo-réductases, β-glucosidases et 7 α-déshydroxylase, ainsi que les métabolites qu’elles génèrent sont le plus souvent associés à un risque accru de cancer.

Il est donc clair que la présence de certaines bactéries ou encore la libération de certains métabolites bactériens dans la lumière intestinale ou dans le microenvironnement qui jouxte l’épithélium intestinal représente un potentiel toxique pour l’hôte et certaines données incitent à penser que ce potentiel toxique peut être affecté par les AG alimentaires via différents mécanismes.

 

Rôle des sn-1,2-diglycérides d’origine bactérienne

Les sn-1,2-DG, produits de l’hydrolyse des phospholipides luminaux par les PLC bactériennes acides biliaires-dépendantes, sont un des facteurs qui pourraient légitimer la relation lipides-flore-cancer. Cette hypothèse a été formulée pour la première fois par Morotomi et al. en 1990 [66]. En 1991, la même équipe [69] montre que des sn-1,2-DG marqués, perfusés dans un segment de côlon de rat in situ, peuvent effectivement pénétrer tels quels dans la muqueuse colique.

Ensuite, on connaît le rôle majeur que ces messagers lipidiques vont exercer dans les voies de signalisation intracellulaires, notamment sur l’activation des protéines kinases C (PKC) [85, 86]. D’autres études sur cultures cellulaires d’adénomes ou de carcinomes de côlon humain [87, 88] ou sur modèles animaux [89] sont en faveur d’une activité biologique des sn-1,2-DG d’origine extracellulaire.

De plus, chez des patients ayant subi un court-circuit intestinal, l’excrétion fécale de sn-1,2-DG est très élevée et s’accompagne d’une hyperprolifération au niveau du rectum. Ces deux anomalies peuvent être en partie corrigées par un traitement oral au calcium [68], ce qui pourrait être lié au fait que le calcium précipite les phospholipides et les acides biliaires, respectivement substrats et activateurs des PLC bactériennes acides biliaires-dépendantes.

Si l’on retient l’idée que les sn-1,2-DG issus de l’hydrolyse bactérienne des phospholipides luminaux peuvent interagir avec les voies de signalisation des cellules de l’hôte, la question est de savoir si l’alimentation lipidique peut modifier la production de sn-1,2-DG par la flore. En fait, la nature des lipides ingérés serait sans effet sur la concentration de sn-1,2-DG totaux dosés dans les fèces, aussi bien chez l’homme [90] que chez le rat [91, 92]. Par contre, une étude indique que la composition en AG des sn-1,2-DG fécaux chez le rat varie en fonction de la nature des lipides ingérés, avec davantage d’AGPI n-3 (20:5 n-3, 22:5 n-3 et 22:6 n-3) et moins de 18:2 n-6 en régime huile de poisson qu’en régime huile de maïs [92]. Les fèces du groupe huile de poisson contiennent également des sn-1,2-DG comprenant un AG saturé inhabituel (17:0) vraisemblablement d’origine bactérienne. Parallèlement, le nombre de cryptes aberrantes est réduit dans le groupe huile de poisson, comparativement au groupe huile de maïs, après traitement à l’azoxyméthane [92]. Une dernière étude montre que l’activité bactérienne phosphatidylinositol-phospholipase C (PI-PLC), dosée dans les contenus cæcaux de rats, est plus élevée avec un régime riche en AG n-6 (23,5 % d’huile de maïs) qu’avec un régime riche en AG n-3 (20,5 % d’huile de poisson + 3 % d’huile de maïs) ou un régime pauvre en lipides (5 % d’huile de maïs). Parallèlement, les activités DG kinase et PKC dosées dans la muqueuse colique sont davantage augmentées, en réponse à un traitement à l’azoxyméthane, dans le groupe huile de maïs que dans les deux autres groupes [93].

Plusieurs études montrent que la composition en AGPI (20:5 n-3 versus 22:6 n-3 versus 20:4 n-6) des sn-1,2-DGs interfère avec leur activité biologique sur les PKC dans des systèmes enzymatiques in vitro [94, 95], en culture de cellules de muscle cardiaque [96] ou encore dans l’épiderme in vivo [97]. Les sn-1,2-DG contenant des AG saturés communs n’activent généralement pas les PKC [98], mais on ne sait rien de l’activité biologique d’AG saturés à nombre impair de carbones ou de lipides en contenant.

En résumé, la flore intestinale a une activité PLC acides biliaires-dépendante qui pourrait être modulée par la nature des AG alimentaires. Les sn-1,2-DG générés pourraient pénétrer dans les cellules épithéliales et interférer avec l’activité PKC, au même titre que les sn-1,2-DG produits dans l’épithélium. La composition en AG des sn-1,2-DG analysés dans les selles varie selon la nature des AG alimentaires, ce qui n’est pas étonnant puisque les molécules parentales (phospholipides endogènes pour l’essentiel) reflètent elles-mêmes la composition des AG alimentaires. Pour finir, l’activité biologique des sn-1,2-DG dans les voies de signalisation intracellulaires varie selon leur composition en AG. Cet ensemble de faits incite fortement à continuer d’explorer la relation AG alimentaires-flore-sn-1,2-DG-cancer.

 

Rôle des métabolites bactériens des acides biliaires et stérols neutres

 

Les acides biliaires ainsi que leur précurseur cholestérol sont intimement associés à la digestion, à l’absorption et au métabolisme des lipides. D’après des études réalisées chez le porc, 15 à 20 % des acides biliaires totaux sécrétés dans le duodénum arrivent en amont de la valvule iléo-cæcale [99], ce qui correspondrait à environ 3 mmol/j chez l’homme. Dans le côlon, ils sont très activement métabolisés par la flore en acides biliaires dits « secondaires » pour les distinguer des acides biliaires primaires synthétisés par le foie. Chez l’homme, les deux principaux acides biliaires secondaires sont les acides désoxycholique et lithocholique, produits de la 7 α-déshydroxylation bactérienne des molécules parentales respectives, acides cholique et chénodésoxycholique. La 7 α-déshydroxylation des acides biliaires requiert au préalable leur déconjugaison par des cholylglycine hydrolases bactériennes et ces deux activités apparaissent tout à fait synchronisées [100]. L’idée d’une association entre acides biliaires secondaires et risque de cancer colorectal remonte au début des années 1970 [101, 102] et, depuis, un nombre considérable d’études expérimentales in vitro [103] et in vivo [104, 105], épidémiologiques [106-108] et cliniques [109], sont venues conforter cette relation qui a fait l’objet de plusieurs revues [110-112]. Les mécanismes ne sont pas encore complètement élucidés et continuent de faire l’objet d’études tout à fait d’actualité [113-120] ou d’hypothèses de travail [121]. Brièvement, les acides biliaires les plus hydrophobes (lithocholique, désoxycholique et chénodésoxycholique) sont toujours considérés comme les plus cytotoxiques. Ce sont de puissants détergents qui peuvent altérer la perméabilité membranaire et permettre la diffusion de substances toxiques à l’intérieur des cellules épithéliales. Les acides lithocholique et désoxycholique sont considérés comme promoteurs de tumeurs colorectales [122]. Ils sont inducteurs d’un stress oxydatif dans les cellules coliques [113, 115]. L’acide désoxycholique potentialiserait l’effet stimulant de FGF (fibroblast growth factor) sur la formation des sn-1,2-DG dans des cellules Swiss 3T3 et pourrait par ce biais favoriser l’activation des PKC. Au contraire, l’acide ursodésoxycholique, acide biliaire secondaire très hydrophile généralement mineur chez l’homme, n’a pas d’effet cytotoxique connu. Il protège les cellules contre d’autres molécules toxiques, acides biliaires hydrophobes notamment [118, 123]. Il est associé à une diminution du risque de cancer [124-126]. Les cellules en gobelet de la muqueuse intestinale répondent aux agressions par la co-sécrétion de mucines et de peptides bioactifs qui jouent un rôle important dans la protection et la cicatrisation de la paroi intestinale [127-129]. Les acides biliaires les plus hydrophobes sont les plus sécrétagogues [130-132]. Si les agressions débordent les capacités de protection et de cicatrisation de la muqueuse, ils peuvent pénétrer et s’accumuler dans les cellules épithéliales [133] et y créer des dégâts mitochondriaux et/ou des dommages à l’ADN.

L’idée que des régimes riches en lipides ou que certains types de lipide alimentaire pourraient promouvoir le développement de cancers via les acides biliaires présents dans le côlon est ancienne [134]. On a longtemps pensé [135], et l’idée persiste encore [75, 121], que la sécrétion d’acides biliaires dans le duodénum était augmentée en réponse aux régimes de type occidental, riches en viande et en graisses animales, et qu’il s’ensuivait une augmentation de la quantité d’acides biliaires parvenant dans le côlon et métabolisés par la flore. En réalité, l’expérimentation montre que la sécrétion d’acides biliaires dans la lumière duodénale n’est pas toujours augmentée en réponse à une augmentation de l’apport alimentaire lipidique. Elle l’est chez l’animal, en réponse à l’enrichissement en matières grasses d’un régime en contenant initialement peu ou pas du tout. Par contre, elle ne l’est pas lorsqu’un apport lipidique déjà substantiel (7-10 %) est encore augmenté (15-20 %) [136]. Cela rejoint d’autres résultats montrant que l’excrétion fécale d’acides biliaires chez le rat est extrêmement stable en réponse à différentes quantités de beurre ingérées (10 ou 20 g/100 g d’aliment) et qu’il faut descendre à 5 % de beurre dans la ration pour mesurer une diminution significative de la concentration d’acides biliaires totaux et d’acide désoxycholique dans les fèces ainsi qu’une diminution de la prolifération cellulaire dans le côlon [137]. Par ailleurs, la nature des graisses alimentaires n’affecte généralement pas la quantité d’acides biliaires sécrétés dans la lumière duodénale chez l’homme ou différents modèles animaux [138-140]. Et quand elle l’affecte, ce sont les graisses poly-insaturées qui induisent les plus fortes sécrétions d’acides biliaires, comparativement aux lipides essentiellement saturés ou mono-insaturés [141-143]. Les rares données cliniques vont dans le même sens : chez la femme préménopausée en bonne santé, la réponse des acides biliaires sériques à un repas témoin contenant 50 g de lipides est plus importante pour une source lipidique riche en linoléate, comparativement à un apport riche en palmitate. Les sources oléate ou oléate + n-3 donnent des résultats intermédiaires [144]. Ainsi, contrairement aux idées reçues, une alimentation riche en graisses saturées d’origine animale n’augmente pas la sécrétion d’acides biliaires dans la lumière duodénale. Alors qu’en est-il des acides biliaires dans le côlon ?

En réalité, il est aujourd’hui impossible de répondre clairement à cette question. La majorité des études associant alimentation lipidique et stérols fécaux sont réalisées dans le cadre d’une prévention du risque cardiovasculaire. Dans ce contexte, les bilans stéroïdiens consistant à mesurer les pertes fécales de stérols totaux neutres et acides sont privilégiés et les profils métaboliques fécaux sont rarement disponibles. Or ces derniers sont précisément les plus intéressants quand on parle de risque de cancer, puisque l’activité biologique des acides biliaires est très variable d’une forme moléculaire à l’autre. Il faut aussi insister sur le fait que les résultats sont exprimés tantôt en quantités excrétées, tantôt en concentrations fécales, que les deux ne sont pas forcément corrélées et que l’expression la plus pertinente n’est pas évidente à désigner. Autrement dit, qu’est-ce qui est le plus redoutable pour la muqueuse intestinale : un flux important de molécules potentiellement toxiques ou un flux plus modéré mais plus concentré de ces mêmes molécules ? De plus en plus, une troisième approche consiste à mesurer la concentration et à étudier la nature des acides biliaires solubilisés dans les eaux fécales, partant du principe que cette fraction soluble est le principal facteur de risque (ou de protection) pour les muqueuses. Toutefois, cette approche n’a pas encore été mise en œuvre dans le cas particulier de l’alimentation lipidique. Il est également important de souligner que le profil des stérols fécaux n’est pas exactement celui des contenus coliques, car certains acides biliaires sont réabsorbés dans le côlon alors que d’autres ne le sont pas ou que très peu. Une autre source de complication concerne l’analyse des stérols neutres et acides et, surtout, la difficulté des extractions quantitatives qu’il est hasardeux de corriger par un traceur unique. De plus, les stérols fécaux neutres et acides sont analysés sous leurs formes libres (car volatilisables en chromatographie phase gazeuse), après hydrolyse chimique ou enzymatique des formes conjuguées. Or il existe des preuves directes in vitro [145, 146] et indirectes in vivo [147], indiquant que les formes libres sont plus toxiques que leurs homologues conjugués. L’analyse des stérols fécaux neutres et acides dans le cadre du risque de cancer devrait donc porter, toutes les fois que faire se peut, sur les contenus coliques et préserver au maximum les formes moléculaires réellement présentes dans les échantillons. Ajoutons que le métabolisme des acides biliaires diffère sensiblement dans le côlon droit et gauche de l’homme [148], ce qui mériterait également d’être pris en considération. Pour finir, les fibres, le calcium, les protéines et les stérols alimentaires d’origine animale et végétale sont connus pour interférer très fortement avec le cycle entérohépatique des acides biliaires, leur solubilité aqueuse et leur absorption intestinale et, par voie de conséquence, sur leur fuite dans le côlon, leur exposition au métabolisme bactérien et leur excrétion fécale. La formulation des régimes expérimentaux est donc extrêmement importante si l’on veut cibler le seul effet des AG alimentaires.

Compte tenu de toutes ces réserves, les AGPI n-6, comparativement aux graisses saturées, sont généralement associés à une augmentation des pertes fécales d’acides biliaires chez l’homme [149-155] ou chez le rat [141, 156, 157], mais jamais à une diminution. En revanche, si l’on prend comme critère les concentrations d’acides biliaires fécaux, les résultats sont globalement inversés : les plus fortes concentrations sont généralement associées aux régimes riches en graisses saturées [156, 158]. Les données relatives aux AG de la série n-3 sont peu nombreuses mais globalement assez cohérentes. Chez l’homme, le rat ou le hamster, la consommation d’huiles de poisson s’accompagne d’une excrétion fécale d’acides biliaires inférieure ou égale à celle mesurée avec des huiles végétales [93, 159-162] et supérieure ou égale à celle mesurée avec des graisses saturées [160, 163]. Les mêmes effets des huiles de poisson sont observés sur les stérols neutres fécaux [159, 161-163], également incriminés dans le risque de cancer colorectal [164-166]. Pour finir, une étude montre que l’activité 7 α-déshydroxylase est plus faible dans les contenus cæcaux de rats nourris d’huile de poisson comparativement à leurs homologues recevant de l’huile de maïs et que cela est assorti d’une plus faible excrétion fécale d’acides désoxycholique et lithocholique [93].

 

Rôle des enzymes du métabolisme des xénobiotiques (EMX)

 

La plupart des molécules d’origine exogène biologiquement actives (xénobiotiques) sont hydrophobes et non ionisées ou seulement partiellement ionisées aux pH physiologiques. L’addition de groupements polaires catalysée par des enzymes eucaryotes (sulfotransférases, UDP-glucuronosyltransférases, glutathion-S-transférases, méthyltransférases) abondantes dans le foie, le rein et l’intestin, diminue généralement leur activité biologique et augmente toujours leur hydrophilicité, facilitant ainsi leur élimination de l’organisme par la voie urinaire et/ou biliaire. Mais ces activités peuvent être contrées par des activités inverses de déconjugaison (glucuronidases, sulfatases, déméthylases) abondantes dans la flore intestinale et dont l’expression et/ou l’activité pourraient être modulées par l’alimentation lipidique. De cette façon, la flore intestinale peut considérablement modifier la biodisponibilité de cancérogènes et de substances protectrices.

Une forte activité β-glucuronidase est généralement associée à un risque élevé de cancer colique [167] et plusieurs études [168-170], mais pas toutes [171], témoignent d’une augmentation de cette activité enzymatique en réponse à une augmentation du volume ingéré lipidique. L’effet de la nature des AG alimentaires sur ces enzymes bactériennes est peu documenté. Chez le rat, l’addition de 35 % de suif de bœuf à un régime de base contenant 1 % d’huile de tournesol produit une augmentation de l’activité β-glucuronidase totale dosée dans les contenus cæcaux, alors que l’addition de la même quantité de beurre de cacao est sans effet [170]. Chez le rat traité à l’azoxyméthane, l’activité β-glucuronidase dosée dans les contenus cæcaux est plus faible avec un régime à base d’huile de poisson qu’avec un régime à base d’huile de tournesol et le nombre de foyers de cryptes aberrantes dans le côlon est également réduit [24].

 

Rôle des dérivés bactériens d’AGPI alimentaires et des AG bactériens

 

In vitro, la flore réduit les AGPI à 18 carbones, alors qu’il n’existe aucun signe de bio-hydrogénation des AGPI à 20 ou 22 carbones. In vivo, il semble également que les AG à très longues chaînes soient réfractaires à la bio-hydrogénation, comme en témoigne la forte proportion d’AGPI dans les fèces d’animaux nourris d’huile de poisson [13]. Cet aspect n’est pas pris en compte dans le cadre de l’effet protecteur probable des huiles marines riches en AGPI à très longues chaînes mais mériterait d’être exploré.

La bio-hydrogénation des AGPI par les bactéries passe par la production d’isomères trans mais il n’existe aucun signe d’accumulation de ces intermédiaires en conditions normales. En revanche, les membranes des bactéries sont riches, voire très riches en isomères trans. Le renouvellement de la flore pourrait donc représenter un apport substantiel d’AG trans en plus de ceux qu’apporte l’alimentation via les matières grasses végétales partiellement hydrogénées et les produits d’origine bovine et ovine [172]. L’effet éventuel des isomères trans dans l’étiologie des cancers est controversé [173-176], alors que les effets d’autres AG bactériens peu communs sur l’épithélium intestinal, voire au niveau systémique, n’ont pas été étudiés. Le fait que des extraits acétone de ferments lactiques aient des activités biologiques (activité anti-mutagène notamment) plus marquées que différentes fractions cellulaires des mêmes ferments [177, 178] suggère que les lipides bactériens pourraient avoir des effets biologiques importants. Mais les principes actifs des extraits en question n’ont pas été identifiés.

Enfin, la flore génère des AG saturés hydroxylés par bio-hydratation de l’acide oléique, voire d’autres AG insaturés. Ces AG hydroxylés agissent comme des détergents et sont toxiques pour la muqueuse colique, provoquant des lésions avec hyper-prolifération des colonocytes et risque de cancérisation [41, 42, 179]. À l’heure actuelle, aucun travail ne permet d’évaluer l’effet de la nature des AG alimentaires sur la production d’AG hydroxylés par la flore.

 

Rôle des lipopolysaccharides

 

Les lipopolysaccharides (LPS) des membranes externes des bactéries Gram-négatives sont bien connus pour leurs effets immunomodulateurs mais aussi, parfois, pro-inflammatoires. Leur partie très hydrophobe (lipide A) contient jusqu’à sept chaînes grasses dont la nature varie selon les bactéries et leur confère un pouvoir plus ou moins toxique [180]. Des travaux récents ont attiré l’attention sur l’implication probable des LPS des bactéries Gram-négatives de la flore intestinale dans la cancérisation du côlon [181-183]. Les LPS pourraient jouer un rôle crucial dans les métastases tumorales en induisant la libération de principes actifs solubles par les cellules tumorales circulantes, principes qui seraient ensuite capables de stimuler l’expression de molécules d’adhésion par les cellules endothéliales [181]. Si les AG alimentaires sont capables d’influer sur la composition de la flore, alors le potentiel toxique des LPS pourrait s’en trouver modifié. Nous ne connaissons aucune étude présentant une mesure du potentiel toxique global des LPS d’une flore complexe. Les techniques d’extraction des LPS à partir de cultures pures sont bien maîtrisées et la séparation des bactéries intestinales totales du reste des contenus intestinaux commence à être couramment mise en œuvre. On peut donc imaginer, dans l’avenir, des approches globales permettant d’estimer le potentiel toxique des LPS d’une flore totale sur différents modèles et dans différentes situations nutritionnelles.

 

Acides gras alimentaires, flore intestinale et cancer du sein

 

Les œstrogènes, comme d’autres endobiotiques et comme les xénobiotiques, sont conjugués dans différents tissus à des groupements polaires, ce qui favorise leur excrétion urinaire et biliaire. Les œstrogènes sulfo et glucuronoconjugués excrétés dans la bile semblent être partiellement réabsorbés dans l’intestin grêle [184, 185], soit sous forme conjuguée [186], soit après déconjugaison par des hydrolases de la muqueuse [187]. Dans le côlon, les œstrogènes conjugués sont hydrolysés par des sulfatases et β-glucuronidases bactériennes [188], ce qui leur confère à nouveau un caractère hydrophobe, favorisant leur absorption (vraisemblablement par diffusion passive) et leur recyclage entérohépatique. Des bactéries appartenant à plusieurs genres dominants de la flore intestinale humaine (Clostridium, Peptostreptococcus, Peptococcus et Eubacterium) sont actives en culture pure [189]. Chez le rat, un traitement à l’ampicilline diminue considérablement l’absorption de l’œstrone sulfoconjuguée dans le cæcocôlon. L’absorption de la forme glucuronoconjuguée est moins affectée, alors que l’absorption de la forme libre ne l’est pas du tout [184]. À l’inverse, l’association de rats sans germes ou de rats gnotoxéniques à des souches bactériennes capables de désulfater l’œstrone-3-sulfate conduit à une augmentation du recyclage entérohépatique de l’œstrone [190]. Ces études (toutes réalisées à l’aide de molécules marquées) montrent clairement que la flore intestinale, du fait de son activité hydrolytique, augmente le recyclage entérohépatique des œstrogènes, prolonge leur durée de vie dans l’organisme [190] et les renvoie en outre dans la circulation porte-hépatique puis systémique, sous leur forme biologiquement la plus active.

Quand on sait que l’exposition prolongée aux œstrogènes est un facteur favorisant le développement des cancers mammaires, on comprend toute l’importance de ce métabolisme bactérien, la situation pouvant être encore aggravée si les œstrogènes recyclés sont des dérivés génotoxiques, comme les catéchols, semi-quinones et quinones. De fait, des expériences de cancérogenèse mammaire chimiquement induite chez la rate font bien ressortir une relation positive entre l’incidence de tumeurs et l’activité β-glucuronidase totale dosée dans les contenus cæcaux [191] ou, encore, entre l’incidence de tumeurs et l’augmentation du recyclage entérohépatique des œstrogènes appréciée par une chute de leur excrétion fécale [192]. Mais, curieusement, les auteurs ne trouvent pas d’augmentation concomitante des taux d’œstrogènes circulants [191, 192], alors que les taux d’excrétion urinaire sont augmentés pour les uns [192] et non modifiés pour les autres [191]. Il est possible que le mode d’échantillonnage (prélèvements sanguins uniques et bilans fécaux et urinaires sur 24 heures seulement) n’ait pas permis de montrer des différences qui seraient apparues sur des périodes de prélèvement plus longues ou, encore, que les méthodes d’analyse (comportant plusieurs étapes d’extraction-purification et ne prenant pas en compte la totalité des métabolites potentiels) n’aient pas reflété les niveaux réels d’œstrogènes circulants et excrétés. Au final, il est également possible que les taux d’œstrogènes circulants (qui devraient pourtant être corrélés à l’activité β-glucuronidase) ne reflètent pas de façon satisfaisante leur activité biologique et que d’autres approches, comme par exemple la mesure de la capacité d’un mélange complexe à se fixer sur les récepteurs aux œstrogènes, rendent mieux compte de l’activité biologique globale du mélange. Des techniques d’analyse séduisantes sont actuellement développées dans ce sens [193]. Elles devraient permettre en outre de mieux comprendre comment les diverses substances œstrogéno-mimétiques présentes dans les plantes (phyto-œstrogènes), les champignons (myco-œstrogènes) ou l’environnement (polluants chimiques ou organiques) interfèrent avec les réponses endocrines.

Quoi qu’il en soit, l’influence suspectée de l’alimentation lipidique sur la déconjugaison bactérienne des œstrogènes est celle que nous avons signalée plus haut pour le métabolisme bactérien des xénobiotiques : on s’attend à une augmentation de l’activité β-glucuronidase (et donc du recyclage entérohépatique des œstrogènes) avec les régimes riches en lipides, suif de bœuf et huile de tournesol, alors que le beurre de cacao et l’huile de poisson ne seraient pas stimulants. On ignore si l’activité sulfatase est modulée de la même façon.

Le métabolisme bactérien des œstrogènes ne s’arrête pas aux déconjugaisons. Les bactéries sont également riches en déméthylases qui peuvent réactiver les œstrogènes méthoxylés en composés hautement toxiques [194] et favoriser leur recyclage entérohépatique. Les bactéries peuvent aussi opérer diverses transformations sur le noyau stéroïdien des œstrogènes déconjugués. Ainsi, Bacteroides fragilis, bactérie de la flore humaine dominante, réduit l’œstrone en œstradiol, alors que Streptococcus faecalis (autre bactérie de la flore humaine dominante) opère la réaction inverse [195]. De plus, S. faecalis convertit l’œstrone en 16 α-hydroxy-œstrone [195], molécule hautement réactive, à forte activité hormonale, potentiellement génotoxique et associée au risque de cancer du sein [196-198]. Enfin, des cultures mixtes de flore fécale humaine réduisent la 16 α-hydroxy-œstrone en œstriol [195]. Ce ne sont là que quelques exemples alors que nous sommes loin de connaître tout le potentiel métabolique de la flore vis-à-vis des œstrogènes ni ses interférences avec les réponses endocrines.

La flore est également capable de métaboliser les phyto-œstrogènes naturels en produits beaucoup plus actifs. Ainsi, l’équol, métabolite bactérien majeur de l’isoflavone daidzéine, serait un anti-œstrogène bien plus puissant que la molécule parentale. Il inhibe beaucoup plus efficacement la liaison de l’œstradiol aux récepteurs œstrogéniques de cellules cancéreuses mammaires MCF7 et diminue à court terme (2 jours) l’expression de pS2 en présence d’œstradiol, ce que ne fait la daidzéine qu’à plus long terme (6 jours) [199]. Des résultats épidémiologiques vont dans le même sens : dans une étude cas (144)-témoins (144), une réduction significative du risque de cancer du sein est associée à de fortes excrétions urinaires d’équol et d’entérolactone (métabolite bactérien des lignanes), alors que la réduction du risque associée à l’excrétion de daidzéine n’est pas significative [200]. D’autres auteurs [188, 201] ont attiré l’attention sur le fait que tous les sujets ne métabolisaient pas avec la même efficacité les phyto-œstrogènes, avec environ 35 % de forts convertisseurs chez lesquels les concentrations urinaires d’équol peuvent être jusqu’à 1000 fois

supérieures à celles dosées chez les faibles convertisseurs. Le même schéma se retrouve pour la conversion des lignanes en entérolactone [188], pour la réduction bactérienne du cholestérol en coprostanol [202], ainsi que pour les bioconversions des polyphénols par la flore. On ne sait pas si ce schéma existe également pour certaines activités de la flore touchant les œstrogènes endogènes. On ne sait pas non plus quelle est la part de la génétique de l’hôte et celle de l’environnement (incluant l’alimentation) dans cette hétérogénéité fonctionnelle de la flore. L’aliment pourrait avoir une part de responsabilité, puisque Rowland et al [188] observent que les forts producteurs d’équol consomment moins de graisses que les faibles convertisseurs (26 % contre 35 %, en pourcentage de l’énergie totale ingérée) et davantage d’hydrates de carbone (55 % contre 47 % de l’énergie totale ingérée). Quoi qu’il en soit, il est clair que cette hétérogénéité fonctionnelle de la flore intestinale humaine complique considérablement les choses dans une démarche d’hormonothérapie substitutive ou de nutrition préventive, d’autant plus que l’activité œstrogénique intrinsèque d’une molécule est différente de son activité en présence d’autres molécules actives [199].

 

Conclusion et perspectives

 

Il est clair que les données disponibles sont encore très insuffisantes pour prédire l’effet des AG alimentaires sur la biodiversité et les fonctions de la flore intestinale. En même temps, la littérature nous fournit énormément d’indices permettant de penser qu’il existe une relation forte entre ces composantes avec, au-delà, des répercussions sur la santé de l’hôte.

Ainsi, la nature des matières grasses ingérées influe sur la digestion et l’absorption des lipides et, par voie de conséquence, sur les lipides qui parviennent au côlon. Certains AG mais pas tous sont de puissants bactéricides et toutes les bactéries n’ont pas la même sensibilité.

Tout est donc réuni pour que la nature des graisses alimentaires modifie la biodiversité de l’écosystème intestinal. Les techniques moléculaires, qui permettent de s’affranchir des contraintes et des limites de la culture anaérobie, ouvrent de nouvelles perspectives dans ce domaine.

La nature des AG alimentaires retentit aussi sur la composition lipidique des cellules procaryotes avec des modifications structurales et fonctionnelles concomitantes. Si les AG influent sur la flore, inversement les bactéries transforment les lipides présents dans le côlon et plusieurs études sont en faveur d’un effet des AG alimentaires sur la nature des métabolites formés.

Certains ont des activités biologiques reconnues sur les cellules de l’hôte, soit en tant que simples surfactants, soit en tant que messagers intracellulaires. Dans ce contexte, les effets biologiques d’AG bactériens peu communs ou encore des LPS ne sont pas connus et mériteraient également d’être étudiés, quand on sait que les lipides de la flore pourraient représenter plus de la moitié des lipides fécaux totaux et qu’ils sont vraisemblablement influencés par les lipides alimentaires.

Les lipides alimentaires peuvent influer sur la sécrétion de bile et d’acides biliaires ainsi que la quantité et/ou la concentration de stérols neutres et acides dans les fèces. Par contre, l’effet des lipides sur le métabolisme bactérien des stérols neutres et acides est mal documenté, alors que plusieurs produits de ce métabolisme ont des activités biologiques reconnues. Les études mériteraient d’être poursuivies dans ce domaine, avec une extrême vigilance sur la formulation des régimes, en travaillant de préférence sur les contenus cæcocoliques plutôt que sur les fèces et en préservant au maximum les molécules stéroïdiennes natives.

La flore est riche en enzymes de déconjugaison qui favorisent la réactivation et le recyclage entérohépatique de substances éliminées par voie biliaire. Les hormones sont tout particulièrement concernées et c’est par ce mécanisme que la flore pourrait être impliquée dans les cancers hormonodépendants, cancer du sein notamment. On connaît mal l’influence de l’alimentation lipidique sur ces enzymes de déconjugaison ou encore sur d’autres enzymes bactériennes (oxydoréductases notamment), qui peuvent continuer de transformer les produits de déconjugaison, modifiant encore leur activité biologique. Quelques exemples permettent de penser que les lipides, ou du moins certains d’entre eux, stimulent les β-glucuronidases. D’autres études attirent l’attention sur la grande disparité des individus pour la production de certains métabolites bactériens, des stéroïdes et polyphénols notamment. En réalité, les importances respectives de la génétique de l’hôte et de son environnement (incluant les habitudes alimentaires) ne sont pas connues. En cela, l’expérimentation sur animaux à flore contrôlée peut apporter une aide précieuse. Ensuite, il s’agit non seulement d’associer, mais surtout d’établir un lien de cause à effet entre les fonctions de la flore en réponse à une modification de l’aliment et les effets biologiques observés. Pour cela, les modèles simplifiés in vitro ou in situ sont incontournables.

Dans les études futures, on devra également s’interroger sur la meilleure stratégie d’investigation de la relation lipides-flore-cancer colique. Faut-il s’intéresser à la flore totale ou plus particulièrement aux populations bactériennes qui sont en contact étroit avec les muqueuses, c’est-à-dire à la flore d’adhésion ? Selon la théorie de Babbs [203], reprise par Graf et Eaton [204] et confortée par une étude d’Erhardt et al. [205], il existerait dans la zone oxygénée, en contact avec la muqueuse colique, des bactéries spécifiques qui génèrent des superoxydes, lesquels sont convertis en présence d’ions ferreux en radicaux hydroxyles très réactifs.

Ces radicaux hydroxyles pourraient, en réagissant avec les contenus coliques, transformer des substances non mutagènes en mutagènes.

Les acides biliaires et les pigments biliaires favoriseraient ce processus en augmentant la solubilisation des AG peroxydables et du fer, alors que le calcium et les phytates l’inhiberaient, le calcium en précipitant les AG et les phytates en piégeant le fer.

Dans ce contexte, une analyse fine des molécules présentes dans le micro-environnement qui jouxte la muqueuse peut se révéler plus pertinente et plus payante qu’une analyse portant sur la totalité des contenus. Les analyses d’eaux fécales vont dans ce sens.

Enfin, le temps d’exposition de la muqueuse aux agents toxiques est rarement pris en considération.

La multiplication des prises alimentaires et le grignotage peuvent être des facteurs aggravants qui vont augmenter l’exposition des constituants alimentaires et endogènes à la flore du côlon et l’exposition de l’épithélium aux substances qu’elle génère.

La cholécystectomie, qui supprime le stockage de la bile en périodes inter-digestives et accroît en conséquence l’exposition des acides biliaires au métabolisme bactérien et la muqueuse colique aux acides biliaires, semble être un facteur aggravant le risque de cancer colorectal chez l’homme [206].

Au contraire, les fibres alimentaires insolubles, dont l’effet protecteur contre les cancers coliques est à peu près certain, réduisent le temps de transit et augmentent le volume des selles, diminuant ainsi le temps de contact et la concentration des agents potentiellement toxiques pour l’épithélium intestinal [103].

 

 

 

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Published by chronimed - dans Nutrition
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