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12 juillet 2012 4 12 /07 /juillet /2012 07:28
L’hypercholestérolémie familiale hétérozygote est une maladie génétique qui s’accompagne, dès la naissance, d’une diminution de la capacité de clairance du LDL cholestérol (LDL-C) circulant, donc d’une augmentation de son taux ; elle expose à l’apparition précoce d’une maladie cardiovasculaire (CV), avant 50 ans chez l’homme, 60 ans chez la femme. Malgré les progrès de ces dernières 25 années (statines, ézétimibe, nouvelles formes galéniques de séquestrants des acides biliaires, niacine à libération prolongée) on ne parvient pas toujours à obtenir un taux optimal de LDL-C. C’est en 2003 que fut découverte une nouvelle protéase sérique, la PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9), qui détruit les récepteurs hépatiques des LDL, augmentant de ce fait le taux du LDL-C et le risque CV. Des mutations génétiques peuvent augmenter (gain in function) ou réduire (loss of function) l’activité de la PCSK9. Des essais préliminaires de phase 1 avaient montré que l’inhibition de la PCSK9 diminuait fortement le taux du LDL-C. Un nouveau pas vient d’être franchi par l’étude de phase 2 de Stein et coll. conçue pour évaluer l’efficacité et la sécurité d’emploi de REGN 727, anticorps humain monoclonal du PCSK9, capable de s’opposer à la destruction des récepteurs hépatiques du LDL par la PCSK9. L’essai multicentrique (16 centres aux Etats Unis et au Canada), randomisé, contrôlé vs placebo a été conduit en 2011 chez 77 patients présentant une hypercholestérolémie hétérozygote familiale (certains d’entre eux avaient une maladie coronaire) et un taux de LDL-C ≥ 2,6 mmol/l (1 g/l) malgré un traitement optimal. Après randomisation, les patients ont reçu, en sus de leur traitement hypolipidémiant, du REGN 727 administré par voie sous-cutanée vs placebo. A la 12e semaine, le REGN 727 injecté toutes les 4 semaines, a diminué le taux moyen du LDL-C par rapport à l’état basal (critère principal) de 28,9 % à la posologie de 150 mg (p=0,0113), de 31,54 % pour 200 mg (p=0,0035) de 42,53 % pour 300 mg (p<0,0001) enfin, de 67,90 % pour 150 mg injectés toutes les 2 semaines (p<0,0001) (vs -10,65 % sous placebo). Un trouble gastro-intestinal sévère est survenu sous placebo. Il n’a pas été noté d’élévation > 3 fois la limite normale supérieure des taux de transaminases hépatiques ou de CK. L’effet secondaire le plus fréquent a été une réaction au site de l’injection, responsable de l’arrêt du traitement chez un patient assigné au REGN 727 300 mg. En conclusion, une nouvelle voie semble bien s’ouvrir dans le traitement des hypercholestérolémies familiales hétérozygotes ; chez ces patients déjà sous traitement hypolipidémiant optimal, l’administration sous-cutanée de REGN 727 (150 à 300 mg) s’est avérée sûre et efficace, réduisant significativement de 30 à 65 % voire plus, le taux du LDL-C. Reste à déterminer si la bonne tolérance et l’efficacité du REGN 727 se maintiendront au long cours et si elles s’accompagneront d’une amélioration du pronostic CV. Dr. Robert Haïat Stein EA et coll.: Effect of a monoclonal antibody to PCSK9, REGN727/ SAR236553, to reduce low-density lipoprotein cholesterol in patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia on stable statin dose with or without ezetimibe therapy: a phase 2 randomised controlled trial. Lancet 2012; 380: 29–36

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Published by Chronimed - dans Concept
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