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12 juin 2012 2 12 /06 /juin /2012 07:17
L’ADN fœtal libre représente 13 % environ de l’ADN non cellulaire de la circulation maternelle et son analyse est prometteuse pour le développement de méthodes non-invasives de diagnostic génétique prénatal des maladies génétiques d’hérédité mendélienne. Elle se heurte néanmoins à plusieurs obstacles techniques, notamment la prédominance de l’ADN maternel qui complique la détermination de variations héritées de la mère à des sites individuels du génome fœtal, ainsi que celle apparues de novo, et la difficulté de détecter des allèles paternels de faible fréquence. Les études antérieures ont été limitées à la détection de trisomies fœtales, à des mutations spécifiques héritées du père, ou au génotypage de polymorphismes communs en utilisant du matériel obtenu de façon invasive. Dans leur étude Jacob Kitzman (Université de Washington, Seattle, USA) et ses collègues ont cherché à prédire la séquence du génome entier d'un foetus dans deux trios mère-père-enfant (un premier à 18,5 semaines de gestation et un second à 8,2 semaines), puis ont concentré leurs efforts sur le premier trio pour lequel des données de séquences beaucoup plus nombreuses ont été générées. Pour déterminer de manière non invasive la séquence du génome fœtal, les chercheurs combinent l’haplotypage du génome entier maternel à partir d’un prélèvement de sang, le séquençage du génome paternel à partir d’un échantillon de salive, ce qui ne permet pas de caractériser les haplotypes, et le séquençage de l'ADN plasmatique maternel, mélange d’ADN fœtal et maternel. La précision de la détermination du génome fœtal est vérifiée après la naissance de l’enfant à partir d’ADN de sang de cordon. L’analyse comprend 4 parties : la prédiction des variants hétérozygotes uniquement maternels transmis au fœtus, celle des variants hétérozygotes uniquement paternels transmis, celle des variants hétérozygotes des 2 parents, et celle des mutations apparues de novo dans le génome fœtal. L’héritage des variants hétérozygotes parentaux est prédit avec une précision de 98,1 % pour 2,8 X 106 sites. En addition 39 des mutations ponctuelles de novo sont détectées sur 44 présentes dans le génome du fœtus, mais avec une spécificité limitée. Plusieurs points importants demeurent cependant à améliorer. Il reste ainsi 7,5 X 105 sites parentaux hétérozygotes pour lesquels il n’y a pas eu de prévision dont 6,3 X 105 partagés par les 2 parents pour lesquels la transmission paternelle n’a pas pu être déterminée, et la spécificité de détection des mutations de novo est faible. Les analyses ont ciblé uniquement les variations d’un seul nucléotide, les plus fréquentes, mais l’application clinique du séquençage fœtal non invasif demanderait de pouvoir détecter d’autres formes de variations. Trois mille cinq cent maladies d’origine mendélienne de base moléculaire connue affectent environ 1 % des naissances. Peu d’entre elles sont recherchées pendant la grossesse, ce qui requiert en général des procédés invasifs tels qu’amniocentèse ou prélèvement des villosités choriales. Prédire les variations génétiques fœtales sans méthode invasive est techniquement faisable et pourrait faciliter le diagnostic prénatal des maladies à hérédité mendélienne récessive ou dominante dans un proche avenir. Dominique Monnier 08/06/2012 Kitzman JO et coll. : Noninvasive Whole-Genome Sequencing of a Human Fetus Sci Transl Med., 2012; 21: 137ra76.

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Published by Chronimed - dans Concept
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