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2 juin 2012 6 02 /06 /juin /2012 11:22
La flore intestinale des prématurés est différente de celle des bébés nés à terme. Plus ils naissent précocement, plus ces différences sont prononcées et les fragilisent. Comment les aider à regagner le terrain perdu ? En 2008, en France, 58 100 enfants sont nés prématurés, à moins de 35 semaines de grossesse (soit 37 semaines d'aménorrhée * ), alors que la durée théorique est de 38 semaines de grossesse révolues. Parmi eux, 15 000 sont nés avant 31 semaines de grossesse. Pour ces grands prématurés, dont le développement est loin d'être achevé, la venue au monde représente un défi particulier, et leurs premières semaines de vie, dans les services de médecine néonatale, sont décisives. Beaucoup franchissent cette période sans dommages, mais d'autres sont confrontés à des pathologies dont certaines leur sont spécifiques. L'une des plus dangereuses, qui ne frappe presque jamais les bébés nés à terme, est l'entérocolite ulcéro-nécrosante (ou ECUN). Cette pathologie touche 2 % à 5 % des grands prématurés, et son incidence est inversement proportionnelle à la durée de la grossesse [1] . Elle est d'autant plus difficile à accepter pour l'entourage qu'elle se déclare à retardement, en général lors de la troisième semaine de vie, sans que rien ne laisse prévoir sa venue. Il s'agit d'une urgence gastro-intestinale caractérisée, dans les cas graves, par de multiples zones nécrosées le long de l'intestin grêle et du côlon. Parfois fatale (son taux de mortalité varie de 10 % à 50 %), elle peut laisser des séquelles, même lorsque les médecins parviennent à la contrer. Prévenir la survenue de cette maladie est donc une nécessité de santé publique dans le domaine de la périnatalogie. Aujourd'hui, une piste se dessine : manipuler la flore intestinale des nourrissons. En effet, celle des grands prématurés diffère de celle des enfants nés à terme, et il semble que l'ECUN trouve en partie sa source dans ces différences. Médecins et biologistes tentent donc de mieux connaître la flore des enfants non prématurés et prématurés, pour instaurer une flore normale chez ces derniers. Tri sélectif Comment cette flore - aujourd'hui appelée microbiote - se met-elle en place ? Jusqu'à la rupture de la poche des eaux, l'enfant est stérile. Il n'y a pas une bactérie sur sa peau, dans sa bouche, ou dans son tube digestif. Mais dès que les membranes foetales se rompent, la colonisation bactérienne commence. La dynamique de ce phénomène complexe commence à être bien connue chez les bébés nés à terme, via l'analyse de leurs selles [2] . Dans un premier temps, le tube digestif est colonisé de façon massive et rapide par un microbiote peu diversifié. De fait, tout se passe comme si l'organisme effectuait un tri parmi les nombreuses espèces bactériennes auxquelles il est exposé, qu'il s'agisse des bactéries maternelles (vaginales ou fécales), ou des bactéries de l'environnement au sens large. Les premières bactéries qui s'implantent sont des staphylocoques, des entérocoques et des entérobactéries. Il s'agit de bactéries dites aérobies-anaérobies facultatives, c'est-à-dire des bactéries consommatrices d'oxygène mais néanmoins capables de vivre en son absence. Elles prolifèrent abondamment en seulement quelques jours, faisant du tube digestif un environnement « réducteur », où l'oxygène disparaît sitôt introduit. D'autres bactéries s'implantent alors : des bactéries anaérobies strictes, qui ne peuvent se développer qu'en l'absence d'oxygène. Parmi elles figurent en particulier des bactéries des genres Bifidobacterium, Bacteroides et Clostridium. Puis l'enfant, continuellement exposé à de nouvelles bactéries par l'intermédiaire de l'environnement, de l'alimentation et de la flore cutanée des adultes (par les tétées, les baisers ou encore les caresses), voit son microbiote se diversifier peu à peu. Et vers 2 ans, il possède un microbiote de type adulte, constitué de plusieurs centaines d'espèces appartenant à quatre grands genres principaux (voir « Le corps humain à la loupe », p. 35) De nombreux facteurs peuvent modifier cette dynamique d'implantation. Le mode d'alimentation a été le plus étudié (lire « Allaitement ou lait infantile ? »). En revanche, l'influence de facteurs tels que l'administration d'antibiotiques à la mère ou au bébé, le mode d'accouchement (par les voies naturelles ou par césarienne) ou encore la prématurité, ont fait l'objet de moins d'investigations. Notre équipe s'intéresse depuis plusieurs années aux bébés prématurés. Récemment, nous avons analysé, deux fois par semaine et pendant toute la durée de leur séjour à l'hôpital, les selles de 52 prématurés nés entre 28 à 33 semaines de grossesse. Chez ces nouveau-nés, le microbiote intestinal s'établit de façon très atypique. On observe un retard d'implantation de certains genres bactériens, entraînant un déséquilibre du microbiote. Ce retard touche certaines bactéries aérobies-anaérobies facultatives comme les entérobactéries : alors que, chez les bébés nés à terme, elles s'implantent dans les quelques jours suivant la naissance, certains prématurés en sont toujours dépourvus à 1 mois. Ce retard touche de façon encore plus importante des bactéries anaérobies strictes appartenant aux genres Bacteroides et Bifidobacterium. Il est d'autant plus prononcé que l'âge gestationnel est faible : certains nouveau-nés prématurissimes (nés avant 26 semaines de grossesse) ne sont pas encore colonisés après plusieurs semaines de vie alors qu'un nouveau-né à terme est colonisé en quelques jours. En revanche, la colonisation par des bactéries anaérobies strictes du genre Clostridium n'est pas rare. Et lorsqu'elle se produit, elle augmente avec la durée d'hospitalisation. Modèle animal Ce type de flore reflète une colonisation provenant plutôt de l'environnement que de la mère. Elle s'explique par le fait que les prématurés, fréquemment nés par césarienne, n'entrent pas en contact avec les bactéries vaginales et fécales de leur mère, qu'ils sont placés dans un environnement de soins intensifs très aseptisé et qu'ils sont éventuellement soumis à une antibiothérapie à large spectre. D'autres facteurs pourraient intervenir, comme une immaturité de la muqueuse intestinale empêchant l'implantation de certains genres bactériens (par exemple Bifidobacterium [3] ). Le degré de prématurité étant directement corrélé d'une part avec l'anormalité du microbiote, et d'autre part avec la survenue de l'ECUN, il semble logique d'envisager un lien de cause à effet entre microbiote et ECUN. Mais quel lien exactement ? Pour répondre à cette question, nous utilisons un modèle animal mis au point par une équipe de l'INRA de Jouy-en-Josas il y a déjà plusieurs années : des cailles dépourvues de microbiote [4] . Pourquoi des cailles ? Parce que ces oiseaux présentent une caractéristique intéressante pour qui s'intéresse au système digestif des bébés prématurés : ils sont naturellement dépourvus de lactase intestinale, l'enzyme qui digère le lactose du lait, ce qui mime la déficience partielle de cette enzyme chez le nouveau-né prématuré. Lorsqu'on introduit du lactose dans la nourriture de ces oiseaux, il n'est pas digéré au niveau de l'intestin grêle, ce qui mime la digestion incomplète chez le prématuré. En outre, la physiologie digestive particulière de ces oiseaux mime également la motilité intestinale anormalement faible du prématuré. Afin d'étudier l'influence de la flore intestinale dans le déclenchement de l'ECUN, nous faisons éclore les oeufs en milieu stérile. Les oisillons, qui naissent dépourvus de germes, sont par la suite mis sélectivement en contact avec telle ou telle bactérie dont on étudie l'effet. Bactérie protectrice Nos études de l'ECUN sur ce modèle animal ont débuté il y a plus de dix ans. Certaines données anciennes suggéraient en effet l'implication de Clostridium butyricum dans la survenue de l'ECUN. Mais Clostridium butyricum ne produisant pas de toxine, on voyait mal comment elle pouvait se révéler pathogène. Nous avons décidé de voir ce qu'il en était chez des cailles colonisées exclusivement par cette bactérie, et dont la nourriture contenait du lactose. Nous avons alors constaté que ces cailles développaient des lésions intestinales macroscopiquement et histologiquement semblables à celles des prématurés atteints d'ECUN. Dès lors, nous disposions d'un bon « modèle » de cette pathologie [5] . Puis nous avons réalisé une série d'expériences où les cailles étaient colonisées soit avec des échantillons de selles riches en Clostridium provenant de prématurés atteints d'ECUN, soit avec des échantillons de selles de prématurés en bonne santé, quant à eux riches en Bifidobacterium et dépourvus de Clostridium. Les premières cailles ont développé des lésions intestinales type ECUN, les secondes, non. Nous avons alors regardé ce qu'il en était chez des cailles colonisées à la fois par Bifidobacterium et Clostridium : elles n'avaient aucune lésion intestinale [6] . Cela laissait supposer que les souches de Bifidobacterium utilisées se comportaient en l'occurrence comme des probiotiques : des micro-organismes vivants qui, lorsqu'ils sont administrés en quantité adéquate, sont bénéfiques pour la santé de l'hôte. Cet effet protecteur des Bifidobacterium vient probablement de leur capacité à exercer un « effet barrière » : en s'implantant, elles contrôlent la colonisation par d'autres bactéries. Chez les prématurés, l'absence de Bifidobacterium laisse le champ libre aux Clostridium, dont le pouvoir pathogène se révèle alors. En l'occurrence, nous avons récemment montré que, chez la caille, les lésions intestinales observées sont dues à la production de grandes quantités d'acide butyrique lors de la fermentation colique du lactose par les bactéries du genre Clostridium [7] . Il est donc plausible que, chez le prématuré, les lésions intestinales caractéristiques des ECUN soient également reliées à la production quantitativement anormale d'acide butyrique. Mortalité réduite Chez le nouveau-né prématuré, la première étude montrant un effet de l'administration de probiotique sur l'incidence de l'ECUN a été publiée en 1999, un an après nos observations de cet effet protecteur chez la caille [8] . Ses auteurs, de l'université de Bogotá, ont montré que l'administration par voie orale de deux souches, Bifidobacterium infantis et Lactobacillus acidophilus, à ces nouveau-nés avait diminué significativement l'incidence et le taux de mortalité de l'ECUN. Cependant, ce résultat était sujet à caution, puisque la comparaison était faite par rapport aux taux d'ECUN observés l'année précédente. Plus récemment, quelques études menées en double aveugle et contre placebo ont été réalisées avec différentes souches de probiotiques (le plus souvent un mélange de Bifidobacterium et de Lactobacillus ). Ces études ont fait l'objet de méta-analyses qui toutes montrent l'intérêt probable de la supplémentation du prématuré par des probiotiques. L'une de ces méta-analyses, publiée en 2008, est d'autant plus convaincante qu'elle regroupe les résultats de 9 études contrôlées ayant inclus au total 1 425 enfants prématurés. Elle conclut que la supplémentation par des probiotiques réduit significativement l'incidence des ECUN sévères et la mortalité associée [9] . Reste à établir des protocoles stricts, fondés sur une meilleure connaissance du microbiote des enfants prématurés, et une meilleure connaissance de l'effet des différentes souches de probiotiques, jusque-là utilisées de façon plutôt empirique. C'est l'objectif du projet Premaflora que nous avons élaboré. Financé par l'Agence nationale de la recherche et prévu sur quatre ans, de 2008 à 2011, il implique sept équipes de l'université Paris-Descartes, des hôpitaux de l'Assistance publique, de l'INRA et du Conservatoire national des arts et métiers, sous la coordination d'Alexandre Lapillonne, néonatalogiste à l'hôpital Saint-Vincent-de-Paul, à Paris. Les deux premiers objectifs sont de réaliser une analyse complète de l'établissement du microbiote intestinal de 60 enfants prématurés (chacun étant suivi pendant un an), ainsi qu'une étude fondamentale, in vitro et chez la caille, de différentes souches du genre Bifidobacterium isolées chez les nouveau-nés. Ces deux premières étapes doivent nous permettre de sélectionner des souches de Bifidobacterium potentiellement intéressantes en tant que probiotiques. Leur capacité à coloniser le tube digestif, et à diminuer les pathologies infectieuses à point de départ digestif comme l'ECUN, sera ensuite testée chez des nouveau-nés prématurés. EN DEUX MOTS Dans le ventre de sa mère, l'enfant est stérile. Mais dès la rupture de la poche des eaux, des bactéries le colonisent et s'implantent dans un ordre bien précis. Cette dynamique est perturbée chez les prématurés, ce qui favorise la survenue de pathologies particulières - par exemple, l'entérocolite ulcéro-nécrosante. Pour réduire l'incidence et la gravité de cette maladie, une piste se dessine : aider ces nouveau-nés à acquérir une flore normale. Marie-José Butel DÉBAT : Allaitement ou lait infantile ? - L'ALIMENTATION du nouveau-né influence-t-elle la mise en place du microbiote, et si oui, comment ? De nombreux travaux ont comparé le microbiote du nouveau-né allaité avec celui d'un nouveau-né nourri au biberon avec une formule de lait infantile premier âge. Ils ont confirmé une hypothèse avancée dès 1900 : la dominance, chez les nouveau-nés allaités, du genre bactérien Bifidobacterium . Ce constat laissait supposer que le lait humain renfermait des facteurs favorisant l'implantation de Bifidobacterium. Ces facteurs ont été identifiés assez récemment [1] : il s'agit d'oligosaccharides contenant 3 à 10 unités de sucres. Le lait maternel humain en renferme en abondance, contrairement au lait de vache, dont le lait est l'ingrédient de base utilisé pour la fabrication des formules de lait infantile. Les oligosaccharides sont présents en quantité encore plus importante dans le colostrum, le premier lait produit par la mère pendant les quelques jours suivant la naissance. Début 2009, quelques études ont également fait état de la possible présence de bifidobactéries et/ou de lactobacilles dans le lait maternel. La plus récente montre que sur les 23 laits étudiés, 8 contenaient des bifidobactéries à des niveaux compris entre 10 et 104 par millilitre [2]. Le lait de la mère serait donc une source potentielle de bactéries bénéfiques pour le nouveau-né, leur implantation étant favorisée par la présence des oligosaccharides, agissant comme des prébiotiques (des nutriments qui favorisent le développement de certains groupes de bactéries). www.larecherche.fr

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Published by Chronimed - dans Nutrition
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