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7 septembre 2017 4 07 /09 /septembre /2017 09:38

Infections par entérovirus et survenue du diabète de type 1

Pr Ronan Roussel, Hervé Perron



San Diego, CA, É.-U.


Certaines souches d’entérovirus pourraient activer des rétrovirus endogènes et entraîner la production de toxines ciblant les cellules bêta du pancréas.

Ces observations pourraient ouvrir la voie à des pistes thérapeutiques. Explications d’Hervé Perron (Directeur Scientifique chez Geneuro) interrogé par Ronan Roussel.


Ronan Roussel — Bonjour, bienvenue sur le plateau de Medscape au congrès de l’American Diabetes Association (ADA) 2017, à San Diego. Cet ADA est vraiment passionnant et nous avons aujourd’hui l’occasion de recevoir Hervé Perron, qui est enseignant-chercheur et cofondateur de la société Geneuro.

Je suis Ronan Roussel, professeur de diabétologie à l’hôpital Bichat à Paris et nous allons évoquer le rôle de certaines parties du génome que je ne connaissais pas et qui sont les rétrovirus endogènes dans un contexte particulier connecté à la physiopathologie au diabète de type 1 [1,2].

Quel est le rôle, ou en tout cas l’association, de l’infection par des entérovirus comme déclencheur ou facilitateur de la survenue du diabète de type 1 ?

Pouvez-vous nous dire comment ça marche ? Et peut-être d’abord, que sont ces rétrovirus endogènes ?


Hervé Perron — Ces rétrovirus endogènes représentent 8 % du génome humain et sont la trace d’infections ancestrales pendant lesquelles des rétrovirus de l’environnement sont rentrés dans la lignée germinale.

Ceux qui nous intéressent sont rentrés à l’époque des primates supérieurs et se sont accumulés, dispersés dans le génome humain parce qu’ils en avaient les capacités.

Aujourd’hui, on s’aperçoit que bien que la plupart soient défectifs, certains ont pu avoir des contributions positives à la physiologie — mais ce n’est pas le sujet — et tous les autres sont dormants ou ne font rien ou sont inactifs, mais pas tous.


Ronan Roussel — D’accord.

Donc, des morceaux de notre génome, des résidus de l’évolution, ont été intégrés là. Mais quel est le lien avec les entérovirus qui, eux, sont de vrais virus qui nous infectent ?


Hervé Perron — Quand un entérovirus fait une intrusion dans le tissu du placenta, probablement en remontant de l’intestin, on a le constat que des souches que l’on isole chez les non-diabétiques et des souches que l’on isole chez les diabétiques n’ont pas le même effet.

Les souches isolées chez les diabétiques, qui sont légèrement différentes de souches référentes, ont montré qu’elles étaient capables d’activer, de réveiller certaines copies, qui elles, ont gardé un potentiel parmi tous ces éléments, même si elles sont minoritaires.


Ronan Roussel — Donc les entérovirus réveillent ces bouts de génome qui étaient des rétrovirus qui avaient été intégrés. Qu’est-ce que cela veut dire « il les réveillent » ? Qu’est-ce qui se passe ?


Hervé Perron — Il y a ce qu’on appelle une transactivation.

On l’a montré ça dans d’autres conditions [ndlr, comme la sclérose en plaques] : quand il y a transactivation d’un élément endogène, il va retrouver la capacité, s’il l’a gardait, d’exprimer des protéines rétrovirales, même si ce sont devenues des protéines de notre génome ; elles seront tolérées comme des protéines du soi, mais en même temps, certaines − dont celles que l’on a étudiées de la famille W, qui est une protéine d’enveloppe rétrovirale à l’origine − ont des capacités pathogènes qui ciblent le système immunitaire en étant capables de créer une inflammation dans le tissu où elle est activée.

Cette inflammation va recruter des lymphocytes T qui, en présence cette protéine, sont capables d’une activation polyclonale anormale, disproportionnée, qui va faciliter l’acquisition d’auto-immunité et la destruction tissulaire.

C’est l’impact sur le système immunitaire.


On a aussi observé que via un récepteur qui s’appelle TLR4, qui lui-même initie l’inflammation dans le système immunitaire, certaines cellules qui expriment ce même récepteur ne sont pas des cellules immunitaires et seront ciblées par cette protéine quand elle est exprimée dans le tissu.

Or, il se trouve que cette protéine endogène est retrouvée dans des séries [ndlr, de patients décédés] que l’on a étudiées, dans 60 à 70 % des cas qu’on a pu analyser dans les pancréas de type 1.

Cette protéine est sécrétée sur les îlots bêta et, quand in vitro on met la protéine sur une culture avec des îlots bêta humains, cette protéine inhibe, en relation avec la dose, la réponse au glucose des cellules bêta, qui deviennent incapables de produire leur insuline.


Ronan Roussel — D’accord, un effet fonctionnel aussi.

Donc, ces passagers clandestins ancestraux dans notre génome sont réveillés par le virus lui-même, enfin, l’entérovirus…


Hervé Perron — Si c’est la mauvaise souche.


Ronan Roussel — … si c’est la mauvaise souche.

Et, du coup, vont faire produire une protéine qui va être un facteur d’inflammation d’une part (elle « secoue les petits drapeaux » et l’infiltration lymphocytaire va se passer et éventuellement être la cible de l’agression… dans la double auto-immunité), et puis en plus vont avoir un effet fonctionnel en mettant des bâtons dans les roues dans la fonction normale insulinosécrétoire des cellules bêta.


Hervé Perron — Voilà.


Ronan Roussel — Pour autant, cela ne passe pas chez tout le monde. C’est-à-dire que ce n’est pas « j’ai la souche d’entérovirus — “tac” — je vais faire un diabète de type 1 ». On sait qu’il y a une vulnérabilité chez certains et pas chez d’autres…


Hervé Perron — Il y a un énormément de choses qui interviennent en amont et en aval.

En amont, c’est sûr que si ce n’est pas la mauvaise souche d’entérovirus, il ne va rien se passer.

Encore faut-il qu’elle soit remontée dans le pancréas — à mon avis, il n’y a pas 36 voies anatomiques et localement cela n’arrive pas chez tout le monde que les entérovirus remontent. On en retrouve aussi chez les témoins, mais cela ne fait rien.

Il est possible que l’état chromosomique où se trouvent ces éléments ne soit pas le même chez tout le monde — c’est ce qu’on appelle l’épigénétique — et on sait que certains facteurs peuvent la modifier et que des événements antérieurs peuvent aussi modifier cette épigénétique, donc favoriser l’activation de ces éléments.

Troisièmement, une fois qu’ils sont activés, si un certain seuil n’est pas atteint, cela ne sera pas autoentretenu et ne continuera pas.

Et pour ce qui est de la réaction immunitaire, elle sera aussi contrôlée par le système HLA qui fait que certains HLA vont répondre fortement et d’autres peu ou pas du tout.


Ronan Roussel — D’accord. Donc vous avez mentionné tout à l’heure que c’était 60 à 70 % des pancréas de certaines études, donc cela veut dire que ce n’est pas une observation anecdotique de « parfois ça se passe comme ça », c’est-à-dire que c’est extrêmement fréquent, si ce n’est pas permanent.

Du coup, c’est quand même une cible thérapeutique potentiellement importante.

Où en est-on de ce côté ?

Y-a-t il des espoirs concrets de pouvoir guérir le diabète de type 1 ou, en tout cas, de l’éviter ?


Hervé Perron — On peut dire que c’est un espoir. Il est concret dans le sens où on a développé un anticorps thérapeutique qui neutralise cette toxine.


Ronan Roussel — Donc c’est à la protéine, c’est aux produits de ces rétrovirus endogènes intégrés dans notre génome qu’on s’attaque et non pas à l’entérovirus, par exemple, ou à l’interaction entre l’entérovirus et la partie génétique ?


Hervé Perron — Oui, parce qu’on a observé qu’il est impossible de contrôler la variabilité des différentes souches qui seraient éventuellement capables d’activer et des moments auxquels, chez certaines personnes, elles vont réussir à faire une intrusion dans le pancréas. On ne peut pas contrôler ça, ni le prévoir, ni le gérer.

Ce que l’on fait actuellement, c’est traiter les conséquences, qui sont multiples.

Donc, on est dans un système où il y a différents facteurs activateurs variables et parfois il en faut plusieurs.

On a des conséquences sur différentes voies physiopathologiques, mais au milieu on a l’activation d’un élément dans le génome avec une protéine qui est conservée…


Ronan Roussel — D’accord. C’est ce goulot-là qu’on va cibler…


Hervé Perron — Exactement…


Ronan Roussel — Où en est-on des essais ? Sont-ils planifiés ? En cours ?


Hervé Perron — Ils sont en cours. Parce qu’on a déjà validé les modèles précliniques, les essais de phase 1 ont déjà été faits, les essais de phase 2 sont en cours dans d’autres indications, mais dans le diabète on a lancé des essais de phase 2 initiaux sur la tolérance et la sécurité médicamenteuse dans le diabète de type 1, mais avec des points d’analyse secondaires qui vont forcément nous dire s’il y a une tendance vers une efficacité que l’on développera dans la suite.


Ronan Roussel —

En anticipation − puisqu’évidemment c’est trop tôt – c’est à quel moment du cours du diabète de type 1 ?

À son diagnostic ? Cela pourrait-il éventuellement marcher plus tard ?

Serait-ce plutôt plus tôt chez des sujets à risque pas encore diabétiques ?


Hervé Perron — Au début, avant d’avoir les résultats, on s’était dit oui, cela doit s’exprimer dans les îlots bêta, et puis une fois qu’ils sont détruits, cela s’arrête. On s’est aperçu que non : c’est produit dans des cellules qui sont autour, qui sécrètent — les cellules bêta sont plutôt la cible parce qu’elles expriment le récepteur TLR4 — et, quand on a analysé les pancréas à différentes durées d’évolution, qu’on a dosé aussi ce qui re-circulait dans le sang, on s’est aperçu que cette protéine était toujours là jusqu’à la fin de la vie...


Ronan Roussel — Cela reste une cible potentielle.

Très bien. Merci beaucoup. Donc, en fait, une piste thérapeutique finalement au-delà de ces observations, parties du préclinique et qui sont toujours en cours de développement et de compréhension.

Ce n’est pas spécifique du diabète de type 1 — la sclérose en plaques est aussi une maladie où on parle beaucoup de ce type de rétrovirus endogènes et de leur produit qui s’avère, finalement, toxique lorsqu’il est observé.

Infections par entérovirus et survenue du diabète de type 1. Sclérose en plaques.

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Published by Jean-Pierre LABLANCHY - CHRONIMED - dans Infections froides
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