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3 août 2017 4 03 /08 /août /2017 14:58

L'effet de Warburg: comment profite-t-il aux cellules cancéreuses ?


Maria V. Liberti1,2 et Jason W. Locasale2
 


Les cellules cancéreuses revoient leur métabolisme pour favoriser la croissance, la survie, la prolifération et la maintenance à long terme.

 

La caractéristique commune de ce métabolisme altéré est l'augmentation de l'absorption du glucose et la fermentation du glucose vers le lactate.

 

Ce phénomène est observé même en présence de mitochondries complètement fonctionnelles et ensemble est connu sous le nom d'effet Warburg.

 

L'effet Warburg a été documenté depuis plus de 90 ans et a étudié de manière approfondie au cours des 10 dernières années, avec des milliers de documents déclarant avoir établi ses causes ou ses fonctions.

 

Malgré cet intérêt intense, la fonction de l'effet Warburg reste incertaine.

 

Ici, nous analysons plusieurs explications biologiques proposées pour l'effet Warburg, soulignons leur raison d'être et discutons leurs controverses.


 


Le métabolisme du glucose et l'effet Warburg

Le métabolisme du glucose, le macronutriment central, permet d'exploiter l'énergie sous forme d'ATP par l'oxydation de ses liaisons carbone.

 

Ce processus est essentiel pour soutenir toute la vie des mammifères. Chez les mammifères, le produit final peut être du lactate ou, après une oxydation complète du glucose par la respiration dans les mitochondries, le CO2.

 

Chez les tumeurs et d'autres cellules proliférantes ou en développement, le taux d'absorption de glucose augmente considérablement et le lactate est produit, même en présence d'oxygène et de mitochondries entièrement fonctionnelles.

 

Ce processus, connu sous le nom d'effet Warburg, a été étudié de manière approfondie (figure).

 

Cependant, après une inspection minutieuse, il devient évident que ses avantages pour la croissance et la survie des cellules ne sont pas encore résolus.

 

Cette analyse se concentrera sur plusieurs propositions pour sa fonction, et dans chaque cas, nous discutons de leur attrait ainsi que leurs inconvénients.

Avant notre discussion sur chaque proposition, nous présentons d'abord l'effet Warburg dans un contexte historique en mettant l'accent sur les aspects moins appréciés de son développement conceptuel. Nous espérons que cette rétrospective apporte un contexte supplémentaire aux idées actuelles sur le métabolisme du cancer.

Perspectives historiques de l'effet Warburg

Dans les années 1920, Otto Warburg et ses collègues ont fait observer que les tumeurs prenaient énormément de glucose par rapport à ce qui était observé dans le tissu environnant.

 

En outre, le glucose a été fermenté pour produire du lactate même en présence d'oxygène, donc le terme glycolyse aérobie [1, 2].

 

Cependant, on a également noté que la respiration seule pouvait maintenir la viabilité tumorale.

 

Par conséquent, il a été conclu que, pour tuer les cellules tumorales en les privant d'énergie, le glucose et l'oxygène devaient être éliminés [3].

 

Par la suite, en 1929, un biochimiste anglais, Herbert Crabtree, a étendu le travail de Warburg et a étudié l'hétérogénéité de la glycolyse dans les types de tumeurs.

Il a confirmé les constatations de Warburg, mais a encore découvert que l'ampleur de la respiration dans les tumeurs était variable avec de nombreuses tumeurs présentant une quantité importante de respiration [4].

Par conséquent, Crabtree a conclu que non seulement les cellules tumorales présentent une glycolyse aérobie, mais qu'il existe également une variabilité de la fermentation vraisemblablement due à des influences environnementales ou génétiques.

Contrairement aux résultats de ces travaux antérieurs et pour des raisons qui ne sont pas claires à ces auteurs, Warburg a ensuite proposé que les mitochondries dysfonctionnelles soient la racine de la glycolyse aérobie [5]. Warburg a encore émis l'hypothèse que cet événement est la principale cause du cancer.

Ce phénomène a été appelé l'effet Warburg au début des années 1970 par Efraim Racker, qui a également souligné que les données précédentes montrent une capacité respiratoire des tumeurs.

Racker a développé ses propres théories sur les origines de l'effet Warburg allant des déséquilibres du pH intracellulaire aux défauts de l'activité ATPase [6].

Plus tard, il a été observé par Racker, Jeffrey Flier et Morris Birnbaum que la glycolyse aérobie était un processus contrôlable qui peut être directement réglementé par la signalisation du facteur de croissance.

À cette époque, la découverte des oncogènes a conduit à la conclusion que la régulation aberrante de la signalisation du facteur de croissance est un événement initiateur de l'oncogenèse.

Ainsi, leurs observations ont apporté une nouvelle importance à l'hypothèse de Warburg dans la biologie du cancer [7-10].

Néanmoins, il ne restait pas clair si l'effet Warburg était un spectateur de la pathogenèse du cancer jusqu'à plus récemment, lorsque les études génétiques et pharmacologiques ont démontré de façon concluante que l'effet Warburg était nécessaire pour la croissance tumorale [11, 12].

 

Tout au long de cette histoire, ses fonctions sont demeurées controversées.

 

Ici, nous discutons plusieurs des propositions majeures et soutiennent que les fonctions de l'effet de Warburg pour la croissance tumorale, même aujourd'hui, restent inconnues.

 

Effet de Warburg et synthèse rapide de l'ATP par unité de glucose, la glycolyse aérobie est un moyen inefficace de générer de l'ATP par rapport à la quantité obtenue par la respiration mitochondriale [17, 18].

 

Cependant, le taux de métabolisme du glucose par la glycolyse aérobie est plus élevé, de sorte que la production de lactate provenant du glucose se produit 10 à 100 fois plus vite que l'oxydation complète du glucose dans les mitochondries.

 

En fait, la quantité d'ATP synthétisée sur une période de temps donnée est comparable lorsque l'une ou l'autre forme de métabolisme du glucose est utilisée [19].

 

Ainsi, une hypothèse raisonnable sur la raison pour laquelle le cancer utilise la glycolyse aérobie devrait tenir compte de cette différence inhérente à la cinétique.

 

Les calculs théoriques à l'aide de la théorie des jeux évolutives soutiennent que les cellules avec un taux plus élevé, mais un rendement inférieur, de la production d'ATP peuvent avoir un avantage sélectif lorsqu'ils rivalisent pour des ressources énergétiques partagées et limitées [20, 21].

 

En fait, les micro-environnements tumoraux ont une disponibilité limitée du glucose et subissent une compétition pour les nutriments avec les cellules stromales et le compartiment immunitaire [22, 23].

 

Un soutien supplémentaire se trouve dans une étude récente qui a montré que les changements dans l'environnement cellulaire ont été induits à augmenter considérablement la demande d'ATP en modifiant la demande de pompes à membrane dépendantes de l'ATP, la glycolyse aérobie a augmenté rapidement et la phosphorylation oxydante est restée constante [24].

 

Cette découverte fournit des raisons supplémentaires pour que la fonction de l'effet Warburg soit compatible avec la production rapide d'ATP qui puisse être rapidement accordée pour soutenir la demande de synthèse ATP.

 

Malgré cette proposition attrayante, il existe des difficultés.

 

Des calculs empiriques simples indiquent que la quantité d'ATP requise pour la croissance et la division cellulaire peut être bien inférieure à celle requise pour la maintenance cellulaire normale [18, 25].

 

Ainsi, la demande d'ATP peut ne jamais atteindre des valeurs limites pendant la croissance des cellules tumorales.

 

En outre, les mécanismes disponibles pour d'autres types de cellules dans les cas de demande rapide d'ATP sont également présents dans les cellules tumorales.

Par exemple, la synthèse rapide d'ATP à partir de créatine kinases dans le muscle exercé ou l'adénylate kinase sous des changements hormonaux est présente dans la plupart des cellules tumorales et devrait pouvoir répondre à la demande ATP.

 

Ainsi, d'autres études sont nécessaires pour montrer si ce mécanisme peut expliquer le rôle de la glycolyse aérobie.

 

 

L'effet de Warburg: comment profite-t-il aux cellules cancéreuses ?

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Published by Jean-Pierre LABLANCHY - CHRONIMED - dans Concept
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