Overblog Suivre ce blog
Editer l'article Administration Créer mon blog
3 août 2017 4 03 /08 /août /2017 15:11

Effet Warburg et biosynthèse

 

L'effet Warburg a été proposé comme un mécanisme d'adaptation pour soutenir les exigences de biosynthèse de la prolifération incontrôlée.

 

Dans ce scénario, l'augmentation de la consommation de glucose est utilisée comme source de carbone pour les processus anabolisants nécessaires à la prolifération cellulaire [17, 26-32].

 

Cet excès de carbone est utilisé pour la nouvelle génération de nucléotides, de lipides et de protéines et peut être détourné dans de multiples voies de ramification qui émanent de la glycolyse.

 

Un exemple est le détournement du flux glycolytique dans la biosynthèse de serine de novo à travers l'enzyme phosphoglycérate déshydrogénase (PHGDH) [18].

 

En plus de l'utilisation de carbone supplémentaire grâce au métabolisme amélioré du glucose pour les blocs de construction cellulaires, un argument maintenant célèbre est que, plutôt que d'avoir une demande limitant le taux d'ATP, les cellules proliférantes ont davantage besoin de réduire les équivalents sous forme de NADPH.

 

Une augmentation de l'absorption de glucose permet une plus grande synthèse de ces équivalents réducteurs dans la branche oxydante de la voie du pentose phosphate, qui sont ensuite utilisés dans la biosynthèse réductrice, notamment dans la synthèse des lipides de novo [17, 33].

 

Un autre mécanisme proposé pour tenir compte de la fonction biosynthétique de l'effet Warburg est la régénération de NAD + de NADH dans l'étape de pyruvate à lactate qui complète la glycolyse aérobie. Dans ce scénario, le NADH produit par la glycéraldéhyde phosphate déshydrogénase (GAPDH) doit être consommé pour régénérer le NAD + pour maintenir la glycolyse active.

 

Ce taux élevé de glycolyse permet aux lignes d'alimentation de rester ouvertes, par exemple, le 3-phosphoglycérat de siphon (3PG) à la serine pour la production de NADPH et de nucléotides à médiation par un métabolisme [17, 25].

 

Ces propositions concluent ensemble que l'effet Warburg appuie un environnement métabolique qui permet une biosynthèse rapide pour soutenir la croissance et la prolifération.

 

En outre, d'autres ont proposé que la glycolyse aérobie soit un compromis pour soutenir la biosynthèse [34, 35].

 

Dans ces scénarios, la manière inefficace de faire ATP se produit comme un coût de maintien de flux élevés par des voies anabolisantes.

 

Ces voies nécessitent une expression accrue de gènes de biosynthèse tels que ceux impliqués dans le métabolisme des nucléotides et des lipides et le commerce

Limitant l'utilisation des mitochondries afin de préserver une forte expression des enzymes biosynthétiques face au nombre limité de protéines qui peuvent être fabriquées.

 

Un autre scénario d'un tel compromis vient de l'idée que le volume physique disponible par cellule peut limiter le nombre de mitochondries et donc toute énergie et biomasse qui dépassent la capacité mitochondriale limitée doit être produite à partir de la glycolyse aérobie [36-38].

 

Ce concept a été qualifié de contrainte de capacité de solvant. Dans ces deux cas, l'effet Warburg est une adaptation pour soutenir la production de biomasse face à des options limitées pour la génération d'ATP.

 

L'attractivité de cette proposition provient en partie de sa capacité à fournir une explication simple pour la corrélation apparente entre la glycolyse aérobie et Croissance cellulaire et prolifération.

 

En outre, il semble intuitif que certaines voies de ramification de la glycolyse soient utilisées dans une plus grande mesure pendant l'effet Warburg, car le taux de glycolyse est plus important et la production de lactate dans ce cas servirait à régénérer le NAD + pour permettre à la glycolyse de continuer.

 

En outre, les exigences de NADPH pour la génération de lipides peuvent être résumées dans une équation chimique très simple montrant que la demande de NADPH est supérieure à celle de l'ATP pour la biosynthèse [17].

 

Cependant, il existe des limites majeures pour cette fonction proposée de l'effet Warburg . Tout d'abord, lors de la glycolyse aérobie, la majeure partie du carbone n'est pas retenue et est à la place excrétée comme lactate [25].

 

En fait, l'équation globale de 1 molécule de glucose étant convertie en 2 molécules de lactate sans gain ou perte globale de NAD + et NADH ne laisse aucune place à la biomasse.

 

C'est-à-dire en raison de la stoechiométrie de la glycolyse, la production de biomasse est mutuellement exclusive avec la production de lactate et il n'est pas possible de régénérer le NAD + par le lactate seul pour tenir compte de la biosynthèse.

 

Ainsi, les avenues qui conduisent à la biosynthèse du glucose se produisent en l'absence totale de lactate qui est la marque caractéristique de l'effet Warburg.

 

En outre, il est maintenant largement admis que les mitochondries sont des éléments clés du programme de biosynthèse dont les substrats du cycle TCA sont utilisés pour les nucléotides, les acides aminés et la biosynthèse des lipides [39, 40].

 

À la lumière de cette preuve, il est difficile de comprendre comment l'effet Warburg peut favoriser directement la biosynthèse.

 

Compte tenu des propositions qui définissent l'effet Warburg comme un compromis pour promouvoir la biosynthèse, les estimations récentes de la protéomique quantitative montrent que le coût de la production de protéines pour la conduite de la glycolyse aérobie est énorme.

 

En fait, les cellules consacrent jusqu'à 10% de leur protéome entier et la moitié de leurs gènes métaboliques à produire des protéines impliquées dans la glycolyse [41].

 

En revanche, les programmes de biosynthèse dans les cellules nécessitent des quantités beaucoup plus faibles de protéines.

 

Ainsi, le coût de production de protéines pour la glycolyse aérobie est aussi important, sinon plus grand, que le coût de production de protéines pour la biosynthèse.

 

Ces propositions sont encore contestées par la preuve montrant que les fonctions mitochondriales apparaissent en même temps que l'effet Warburg et que la limitation de l'activité mitochondriale semble ne pas se produire pendant l'effet Warburg.

 

En fin de compte, d'autres recherches sont nécessaires pour élucider si l'effet Warburg fonctionne pour soutenir les programmes de biosynthétisme.

 

Effet de Warburg et microenvironnement de la tumeur.

 

Contrairement aux fonctions cellulaires intrinsèques décrites dans les sections précédentes, l'effet Warburg peut présenter un avantage pour la croissance cellulaire

 

Dans un environnement multicellulaire.

 

L'acidification du microenvironnement et d'autres diaphysies métaboliques sont des possibilités intriguantes.

 

Le métabolisme élevé du glucose diminue le pH dans le microenvironnement dû à la sécrétion de lactate  [42].

 

Les avantages potentiels de l'acidose pour les cellules cancéreuses sont multiples.

Une hypothèse d'invasion médiée par un acide suggère que les ions H + sécrétés à partir de cellules cancéreuses diffusent dans l'environnement environnant et modifient l'interface de la tumeur permettant une invasion accrue [42, 43].

 

Une étude récente a montré que le lactate dérivé de la tumeur contribue à la polarisation des macrophages associés au tissu M2 (TAM) [44].

 

Également comme mentionné brièvement précédemment, la disponibilité du glucose semble résulter de la concurrence directe entre les lymphocytes infiltrant les tumeurs et les tumeurs (TIL) [22, 23].

 

Les taux élevés de glycolyse limitent la disponibilité de glucose pour les TIL nécessitant un taux de glucose suffisant pour leurs fonctions effectrices.

 

Le soutien de cette proposition est une preuve directe indiquant que le ciblage de la glycolyse aérobie dans la tumeur a l'avantage supplémentaire d'augmenter l'apport de glucose aux TIL et donc d'augmenter leur fonction principale, c'est-à-dire d'éradiquer les cellules tumorales. Ensemble, cet ensemble de preuves indique que les cellules tumorales peuvent communiquer avec des cellules dans le système immunitaire pour soutenir l'immunité pro-tumorale.

 

Il est probable que l'effet Warburg offre un avantage global qui soutient un micro-environnement de la tumeur propice à la prolifération des cellules cancéreuses. Cependant, l'effet Warburg est considéré comme un

Événement précoce de l'oncogenèse qui est une conséquence immédiate d'une mutation oncogénique initiale, comme celle du KRAS dans le cancer du pancréas ou du BRAF dans le mélanome qui se produit ainsi avant l'invasion cellulaire et dans les lésions bénignes et précoce [45, 46].

 

Un autre problème est que, dans des conditions complètement isolées de l'environnement, comme dans la phase de croissance de la levure unicellulaire, l'effet Warburg reste le choix du métabolisme énergétique du glucose [38].

 

Dans l'ensemble, ces données suggèrent que les fonctions intrinsèques non-cellulaires de l'effet Warburg sont insuffisantes pour expliquer entièrement ses fonctions.

 

L'effet Warburg et la signalisation cellulaire

 

Nous avons proposé que l'effet Warburg confère des fonctions de signalisation directe aux cellules tumorales [18, 39, 47-49].

 

Cette proposition est particulièrement intéressante puisqu'elle identifie un rôle causal direct du métabolisme altéré du glucose dans la promotion de la tumorigénèse à travers cette transduction du signal affectant d'autres processus cellulaires.

 

Deux domaines de la fonction de signalisation sont la génération et la modulation des espèces réactives d'oxygène (ROS) et la modulation de l'état de la chromatine.

 

D'autres études ont identifié d'autres mécanismes de signalisation possibles [23, 50].

 

Le maintien de l'équilibre approprié des ROS est essentiel [51]. Des ROS excessifs endommagent les membranes cellulaires, les acides nucléiques et ont d'autres effets délétères.

 

Une ROS insuffisante perturbe les processus de signalisation qui sont bénéfiques pour la prolifération cellulaire, par exemple en inactivant la phosphatase et l'homologue de tension (PTEN) et les tyrosine phosphatases.

 

L'effet Warburg provoque des altérations du potentiel rédox mitochondrial, en fin de compte, la génération de la ROS [18]. Un déterminant important du potentiel redox dans les cellules est le NADH disponible dans les mitochondries pour le transport d'électrons.

 

Les mécanismes cellulaires pour maintenir l'homéostasie redox sont en place lorsque les taux de glycolyse fluctuent.

 

Jusqu'à un certain degré de glycolyse, la navette malate-aspartate à travers les mitochondries est capable de restaurer le déséquilibre NADH [18].

 

Cependant, lorsque les taux de glycolyse sont plus rapides que ce qui peut être pris en compte par la navette malate-aspartate, la conversion du pyruvate en lactate par la lactate déshydrogénase (LDH) est capable de régénérer le NAD +.

 

Ce processus peut également affecter l'homéostasie de la génération ROS en affectant la concentration d'équivalents réducteurs dans les mitochondries (figure 2, figure clé) [18, 52].

 

Cette conséquence de l'effet Warburg peut être directement impliquée dans la sénescence induite par l'oncogène (OIS) [53].

 

L'OIS a une fonction cellulaire suppresseur de tumeur et une étude récente a rapporté que l'augmentation de l'oxydation du glucose par la pyruvate déshydrogénase (PDH) peut réguler l'OIS.

 

Cette découverte montre que l'équilibre redox du NADH peut contribuer à des rôles de signalisation directe pour l'effet Warburg. En outre, les voies métaboliques qui stimulent l'homéostasie redox sont régulées à la hausse avec l'effet Warburg.

 

Par exemple, la voie du pentose phosphate provenant de la glycolyse génère du NADPH.

 

Le métabolisme de la sérine de novo, qui se nourrit du métabolisme à un carbone, produit NADPH et le glutathion, qui modulent les niveaux de ROS [54, 55].

 

Ensemble, ces résultats fournissent des liaisons biochimiques directes entre la glycolyse aérobie et la disponibilité ROS qui pourraient à son tour affecter de multiples processus de signalisation.

 

En plus de la signalisation cellulaire par ROS, un lien de signalisation entre le métabolisme du glucose et l'acétylation des histones a été bien documenté [56-59].

 

Le statut de la structure de la chromatine est responsable de la régulation des différentes fonctions cellulaires, y compris la réparation de l'ADN et la transcription des gènes.

 

Il a été établi que l'acétyl-CoA, le substrat pour l'acétylation des histones peut être régulé par le flux de glucose [59].

 

Des études ont montré qu'il existe un lien direct entre le métabolisme cellulaire et la régulation des gènes de croissance et que les niveaux d'acétyl-CoA intracellulaires peuvent représenter un mécanisme largement conservé qui favorise ce lien important [60].

 

L'activité de l'ATP-citrate lyase, l'enzyme responsable de la conversion du citrate en acétyl-coA peut influencer les niveaux d'acétylation des histones [47].

 

Des niveaux élevés d'acétyl-CoA peuvent être suffisants pour conduire les cellules en phase de croissance via l'acétylation des histones [56].

 

L'élimination du glucose ou la réduction de l'ATP-citrate lyase entraîne une perte d'acétylation sur plusieurs histones et entraîne une diminution de la transcription des gènes impliqués dans le métabolisme du glucose.

 

Cela indique qu'il y a un certain jeu entre le métabolisme du glucose et l'acétylation des histones.

 

En soutenant cette idée, le métabolisme glycolytique a eu une incidence sur la structure de la chromatine [58].

 

En plus de l'acétylation des histones répondant à la disponibilité de glucose dans les cellules, la désacétylation peut également être influencée par la disponibilité des nutriments [39].

 

La désacétylation joue un rôle important dans la détection et la signalisation des éléments nutritifs puisque l'activité des deacétyles multiples est modulée par les niveaux de NAD +.

 

Plus précisément, le rapport de NAD + / NADH augmente dans les conditions privées de nutriments [39, 56, 57]. Par conséquent, l'acétylation et la désacétylation peuvent être influencées par la disponibilité des nutriments.

Peuvent être des conséquences de l'effet Warburg.

 

Ces multiples lignes de preuve indiquent la glycolyse ayant des fonctions de signalisation cellulaire.

 

Cependant, les difficultés limitent également cette proposition d'être le mécanisme général qui profite aux cellules cancéreuses en subissant une glycolyse aérobie.

 

Une telle limitation est qu'il est difficile d'imaginer comment la spécificité moléculaire survient à travers un tel mécanisme global de signalisation globale.

 

Contrairement à, par exemple, la signalisation du facteur de croissance dans laquelle la liaison du ligand à un substrat induit des changements d'activité conformationnels et enzymatiques qui affectent des processus cellulaires spécifiques, un mécanisme par lequel l'état des signaux de glycolyse à d'autres processus cellulaires ne présente pas de sources de spécificité évidentes.

 

Une autre limitation est que de telles propositions manquent généralement de falsification.

 

Cela signifie qu'il est extrêmement difficile de concevoir des expériences pour démontrer de façon concluante qu'un mécanisme de signalisation spécifique, tel que la modulation de la structure de la chromatine, provient directement du statut du métabolisme du glucose comme principal avantage pour la glycolyse aérobie.

 

Une des raisons de cela est que l'interaction biochimique se produit rapidement, mais les altérations phénotypiques cellulaires évoluent sur des temps beaucoup plus longs, ce qui entraîne de nombreux facteurs de confusion qui se produisent en cours de route.

 

Les modèles génétiques qui pourraient tester ces hypothèses sont difficiles à concevoir, et d'autres expériences n'ont pas la capacité de tester si des résultats cellulaires spécifiques se produisent à travers de tels mécanismes de signalisation et non par des moyens indirects.

 

La mesure dans laquelle ces caractéristiques générales, telles que l'homéostasie de la signalisation ROS et l'organisation de la structure de la chromatine, sont des événements clés de la tumorigénèse.

 

Elle reste également incertaine [61].

 

À l'avenir, cette spécificité et cette capacité à tester expérimentalement ces hypothèses peuvent provenir de l'observation des aspects quantitatifs du mécanisme comme cela a été montré dans d'autres études de transduction du signal.

 

Les expériences qui peuvent contrôler précisément les niveaux d'acétyle-CoA et ROS pourraient permettre de découper plusieurs des effets en aval de l'effet de Warburg.

 

Remarques finales

 

Une recherche approfondie sur l'effet de Warburg et ses fonctions dans les cellules cancéreuses a avancé notre compréhension de Ses causes et ses exigences pour la prolifération des cellules tumorales [29, 52].

 

Cependant, nous soutenons que cela nous a laissé un manque surprenant de clarté concernant son ontologie.

 

Ces incertitudes devraient nous inciter à mieux comprendre sa fonction dans la promotion de la croissance tumorale.

 

Il est probable que nous aurons besoin d'une meilleure compréhension de la biologie de l'effet Warburg si des progrès thérapeutiques doivent être réalisés dans le traitement et la prévention du cancer en utilisant une intervention alimentaire et pharmacologique dans le métabolisme et en utilisant le métabolisme du glucose pour manipuler le système immunitaire, qui sont actuellement sujets d'un intérêt intense.

 

Effet Warburg et biosynthèse (suite)

Partager cet article

Repost 0
Published by Jean-Pierre LABLANCHY - CHRONIMED - dans Concept
commenter cet article

commentaires