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4 mai 2017 4 04 /05 /mai /2017 08:59

Effets indésirables corticoïdes en utilisation de courte durée

Posté le de

Les effets indésirables liés à une utilisation prolongée des glucocorticoïdes sont mieux connus que ceux qui sont liés à une utilisation de courte durée, quelques jours à moins de 30 jours.

 

Un article paru dans le BMJ du 12 avril 2017 montre l’utilisation de corticoïdes à une dose équivalente à 20 mg de prednisone, Cortancyl* par jour par voie orale pendant seulement quelques jours augmente considérablement le risque de sepsis, de troubles thrombo-emboliques veineux et même, à un bien moindre degré, de fractures.

 

Ce résultat devrait inciter à moins recourir aux corticoïdes dans des diverses situations courantes non répertoriées dans les indications de l’AMM, infections, allergies, algies où on a pris l’habitude de les prescrire.

 

 

 

 

D.C.I

Action

D.C

Cortisone

CORTISONE ROUSSEL* Cp 10 mg

Hydrocortisone

1

HYDROCORTISONE ROUSSEL* Cp 10 mg, Inj.
HYDROCORTISONE UPJOHN* Inj.

Prednisone

4

CORTANCYL* Cp 1, 5, 20 mg

Prednisolone

4

SOLUPRED* Cp 5 et 20 mg, Gt
HYDROCORTANCYL* Cp 5 mg, Inj.

Méthyl-

prednisolone

5

MÉDROL* Cp 4 et 16 mg
SOLUMÉDROL* Inj.
DEPO-MÉDROL* Inj.

Triamcinolone

5

KENACORT RETARD* Inj.
HEXATRIONE* Inj.

Dexaméthasone

25

DECTANCYL* Cp 0,5 mg, Inj

Bétaméthasone

25

BETNESOL* Cp 0,5 mg, Inj.
CÉLESTÈNE* Cp 0,5 mg, Inj.
DIPROSTÈNE* Inj.

Cortivazol

50

ALTIM* Inj.

  • Les glucocorticoïdes sous forme de suspension injectable s’administrent par voie locale, intra-articulaire et péri-articulaire, parfois intramusculaire mais jamais par voie intraveineuse.
  • Les glucocorticoïdes présentés en flacons pressurisés pour aérosol et destinés au traitement de l’asthme sont la béclométhasone, le flunisolide et le budésonide. La fluticasone, également destinée au traitement de l’asthme, est présentée sous forme de poudre pour inhalation buccale

 

Béclométasone

BÉCLOJET*
BÉCOTIDE*

Budésonide

PULMICORT*

Fluticasone

FLIXOTIDE*

  • Les glucocorticoïdes en flacon pulvérisateur sont destinés au traitement des rhinites.

 

Béclométasone

BÉCONASE*

Tixocortol

PIVALONE*

Flunisolide

NASALIDE*

Mométasone

NASONEX*

Triamcinolone

NASOCORT*

  • Les crèmes et pommades contenant des corticoïdes associés ou non à des antibiotiques sont appelées dermocorticoïdes. L’activité de chaque dermocorticoïde dépend de la nature du glucocorticoïde présent, c’est-à-dire du coefficient d’activité, et de sa concentration exprimée en% par rapport à l’excipient, crème ou pommade.

 

Hydrocortisone

HYDROCORTISONE ASTIER*
EFFICORT*

Bétaméthasone

DIPROLÈNE*
BETNEVAL*
CÉLESTODERM*
DIPROSONE*

Diflucortolone

NÉRISONE*

Fluocinonide

TOPSYNE*

Amcinonide

PENTICORT*

Fluocinolone

SYNALAR*

Fluocortolone

ULTRALAN*

Clobétasol

DERMOVAL*

Désonide

TRIDÉSONIT 0,25*
LOCAPRED*

  • Les glucocorticoïdes, présentés sous forme de collyres ou de pommades ophtalmiques, sont destinés au traitement des affections inflammatoires et allergiques du segment antérieur de l’il (conjonctivites, blépharites, kératites, uvéites, sclérites).

 

Dexaméthasone

MAXIDROL*

Fluorométholone

FLUCON*

Riméxolone

VEXOL*

  • Le risque de ces corticoïdes ophtalmiques est le développement d’une infection, notamment virale (Herpes simplex) ou d’une cataracte ou encore d’un glaucome.
  • Il existe aussi des collyres et des pommades ophtalmiques associant glucocorticoïdes et antibiotiques.
  •  

Glucocorticoïdes – Effets indésirables

 

Les traitements de courte durée (inférieure à une semaine), même à posologie élevée, ont peu d’effets indésirables.

Le risque d’apparition d’effets indésirables croît avec la durée du traitement et l’augmentation de la posologie et on peut observer divers troubles :

  • un syndrome de Cushing comportant de nombreuses manifestations : redistribution des lipides au niveau de la face, dèmes avec rétention d’eau (à prévenir par un régime pauvre en sodium), hypokaliémie, augmentation de la tension artérielle, aggravation d’un diabète, atrophie, faiblesse et fatigabilité musculaires, troubles du cycle menstruel, arrêt ou ralentissement de la croissance chez l’enfant.
  • une insuffisance surrénalienne lors de l’arrêt du traitement, du fait de la mise au repos des corticosurrénales, même chez l’enfant à la naissance lorsque la mère a été traitée pendant la grossesse. L’arrêt du traitement peut aussi entraîner diverses manifestations : fièvre, myalgies, arthralgies.
    Après un traitement par glucocorticoïdes de plus de 3 semaines, si l’arrêt du traitement est décidé, il doit se faire par diminution progressive par paliers de 1 à 2 semaines. Lorsqu’une dose équivalente à 7,5 mg/jour de prednisone a été atteinte, l’abaissement de la posologie doit être faible, par exemple 1 mg par jour par paliers de 2 semaines.
  • troubles osseux : le développement de l’ostéoporose induite par le traitement glucocorticoïde peut être freiné par le maintien d’une activité physique, une supplémentation en calcium et en vitamine D, un traitement estroprogestatif après la ménopause ou éventuellement par un biphosphonate. Par ailleurs, exceptionnellement une ostéonécrose de la tête fémorale peut s’observer.
  • des troubles neuropsychiques divers, difficiles à prévoir : nervosité, insomnie, dépression, aggravation d’une épilepsie, augmentation de la pression intracrânienne chez l’enfant.
  • des accidents oculaires après administration locale et générale : glaucome, cataracte.
  • des modifications hématologiques : augmentation des leucocytes, des thrombocytes, diminution de lymphocytes T.
  • des troubles digestifs, en particulier un risque d’ulcère évoluant avec symptomatologie atypique pouvant être à l’origine de saignements, ainsi que des atteintes pancréatiques.
  • une augmentation du risque infectieux, bactérien (tuberculose) ou viral (varicelle, zona herpès), ou mycosique (candidose). L’infection évolue généralement à bas bruit, sans fièvre. La vaccination des personnes traitées par des corticoïdes est déconseillée, surtout s’il s’agit de vaccins vivants.
  • retard de croissance : administrés à l’enfant, à long terme ils peuvent entraîner un retard de croissance pouvant nécessiter un traitement par l’hormone de croissance.
  • exceptionnellement des chocs lors de leur administration par voie intraveineuse, même avec les préparations ne contenant pas de sulfite.

Des interactions médicamenteuses sont possibles : les inducteurs enzymatiques en accélérant la dégradation des glucocorticoïdes peuvent réduire leur efficacité.

Le risque d’effets indésirables de certains médicaments antiarythmiques, digitaliques, anticoagulants, est augmenté chez les malades traités par les corticoïdes, probablement en raison de l’hypokaliémie. La prescription d’un glucocorticoïde à un diabétique peut aggraver son diabète et diminuer l’efficacité de l’insuline.

 

Inhibiteurs de la biosynthèse de cortisol

 

Pour réduire les effets des glucocorticoïdes on peut soit inhiber leur synthèse, soit inhiber leurs récepteurs par des antagonistes.

Les inhibiteurs de la synthèse de cortisol sont la métopirone, l’aminoglutéthimide et le kétoconazole.

L’aminoglutéthimide inhibe la synthèse des glucocorticoïdes en inhibant plusieurs réactions d’hydroxylation. Il inhibe également l’aromatase responsable de la transformation des androgènes en estrogènes. L’aminoglutéthimide peut être utilisé dans le traitement de l’hypercorticisme ou maladie de Cushing et de certains cancers du sein métastasés.

L’aminoglutéthimide a été commercialisé sous le nom d’ORIMÉTÈNE.

 

http://www.pharmacorama.com/Rubriques/Output/images/Hormones_CRH_ACTH3.gif

La métopirone ou métyrapone inhibe d’une manière réversible la synthèse de cortisol, de corticostérone et d’aldostérone en s’opposant à l’hydroxylation en 11 du noyau stéroïde. Elle est utilisée à titre diagnostique pour explorer la biosynthèse des hormones d’origine corticosurrénale et à titre thérapeutique dans la maladie de Cushing. Bien que la métyrapone inhibe également la synthèse d’aldostérone, en utilisation prolongée elle n’entraîne pas d’insuffisance de type minéralocorticoïde car la synthèse de 11-désoxycorticostérone, qui a une activité minéralocorticoïde, est accrue. Le métabolite actif de la métopirone est le métyrapol.

 

Métyrapone

MÉTOPIRONE* Cp

Le kétoconazole (NIZORAL*), antifongique dérivé de l’imidazole, inhibe, à doses élevées, la synthèse des stéroïdes surrénaliens et testiculaires, ce qui explique la possibilité d’effets indésirables de type endocrinien au cours de son utilisation prolongée à fortes doses.

Le mitotane ou o,p’-DDD est une substance dont la structure chimique est proche de celle de l’insecticide DDT. Lorsqu’il est administré à doses élevées (plusieurs grammes par jour) il bloque la synthèse des hormones surrénaliennes. Il peut être utilisé dans le traitement de la maladie de Cushing secondaire à un cancer surrénalien.

 

Mitotane

LYSODREN* C

 

Glucocorticoïdes – Effets

 

Les glucocorticoïdes, cortisol et dérivés de synthèse comme la prednisone, la prednisolone, la dexaméthasone, la bétaméthasone, agissent essentiellementau niveau nucléaire, ce sont des effets génomiques .

Ces molécules pénètrent dans le cytoplasme des cellules cibles, se lient à une protéine cytoplasmique appelée récepteur qui change de conformation et le complexe hormone-récepteur ainsi formé pénètre dans le noyau où, sous forme de dimère, il module l’activité régulatrice de séquences de DNA appelées GRE (glucocorticoid-response elements) pour augmenter ou diminuer la transcription, c’est-à-dire la synthèse de RNA messagers et des protéines correspondantes. En réalité les glucocorticoïdes interagissent avec leur récepteur quand celui-ci se trouve dans un état conformationnel particulier qui existe quand il est lié aux protéines hsp 90 et hsp 70 (heat shock protein).

Le complexe glucocorticoïde-récepteur formé dans le cytoplasme neutralise en outre le NF-kB (nuclear factor-kB) activateur de la transcription de gènes à l’origine de molécules proinflammatoires (TNF-a, interleukines 1 et 2, cyclooxygénase 2) et de facteurs d’adhésion, ICAM (intercellular adhesion molecule).

De plus, les glucocorticoïdes neutralisent partiellement une protéine hétérodimérique appelée AP-1 (activator protein-1), formée des protéines Fos et Jun, qui active la transcription de plusieurs gènes impliqués dans la synthèse de protéines proinflammatoires.

Par ces mécanismes, les glucocorticoïdes :

  • augmentent la synthèse de protéines intracellulaires comme la lipocortine ou lipomoduline, classée parmi les annexines, qui inhibe la phospholipase A2, responsable de la libération d’acide arachidonique à partir des phospholipides membranaires. La diminution de l’acide arachidonique libre réduit la synthèse des prostaglandines, des thromboxanes, des leucotriènes, du PAF, ce qui explique au moins partiellement leurs propriétés anti-inflammatoires.
  • diminuent la synthèse du TNF (tumor necrosis factor), de l’interleukine I, du t-PA (tissue plasminogen activator), des cyclooxygénases, des NO-synthases.
  • augmentent la synthèse de métallothionéines, protéines riches en cystéine, présentes dans les organes comme le foie, le rein et aussi le cerveau et qui fixent électivement des métaux comme le zinc et le cuivre mais dont le rôle biologique reste à préciser.
  • augmentent la synthèse de divers enzymes, la tyrosine-amino-transférase, la glutamine-synthétase et la glycérophosphate-déshydrogénase, par exemple.

Ces effets moléculaires sont à l’origine de leurs propriétés pharmacologiques connues depuis longtemps déjà :

  1. Effet anti-inflammatoire

Les glucocorticoïdes réduisent les symptômes cliniques (dème, rougeur, chaleur, douleur) et biologiques (vitesse de sédimentation, fibrinogène) de l’inflammation. Ils agissent à la fois sur la phase initiale, vasculaire, et la phase tardive, cellulaire. Ils sont utilisés dans le traitement de diverses maladies rhumatismales.

  1. Effet anti-allergique

L’effet anti-allergique des glucocorticoïdes, sans doute au moins partiellement la conséquence de leur effet anti-inflammatoire, est évident en clinique. Ils sont efficaces dans le traitement de l’asthme, l’dème de Quincke appelé désormais angio-dème, des laryngites aiguës par dème sous-glottique, de diverses manifestations allergiques cutanées.

  1. Effet immunosuppresseur

Sans modifier les réactions antigène/anticorps elles-mêmes, les glucocorticoïdes, par leur effet anti-inflammatoire et leucocytaire, diminuent les réactions de rejet des organes greffés ainsi que les symptômes de diverses maladies à composante immunologique : lupus érythémateux, périartérite noueuse, dermatomyosite, sclérodermie et thyroïdite subaiguë.

  1. Action sur les éléments figurés du sang

Les glucocorticoïdes, par des mécanismes complexes comportant notamment des phénomènes de redistribution entre tissus, diminuent le nombre des éosinophiles (test de Thorn), des lymphocytes T, des monocytes, et augmentent celui des polynucléaires neutrophiles. Ils peuvent en outre modifier l’activité de ces cellules.

  1. Action sur le thymus

L’involution du thymus sous l’effet des glucocorticoïdes est connue depuis longtemps. L’effet des glucocorticoïdes, en particulier de la dexaméthasone, sur les thymocytes immatures pourrait résulter d’un effet apoptotique, c’est-à-dire d’une mort cellulaire programmée, par destruction du DNA. Les mécanismes exacts de cette apoptose sont mal connus : les glucocorticoïdes induiraient, au niveau du noyau, la synthèse d’endonucléases susceptibles de détruire le DNA. Ils augmenteraient aussi la concentration de calcium intracellulaire et inhiberaient la biosynthèse du cholestérol. Les cellules contiennent donc des mécanismes dont l’activation peut conduire à leur propre mort.

  1. Effet sur le métabolisme des glucides, des protides, des lipides et des électrolytes :
    • Glucides :

Les glucocorticoïdes ont une action hyperglycémiante (d’où leur nom) due à une augmentation de la production du glucose par formation de glycogène aux dépens des protides, c’est la néoglycogénèse, et par diminution de la consommation de glucose par les tissus périphériques. La surrénalectomie provoque une tendance à l’hypoglycémie et une grande sensibilité à l’effet de l’insuline. Par contre l’administration de glucocorticoïdes favorise l’apparition d’un diabète dit cortisonique, peu sensible à l’insuline.

    • Protides :

Les glucocorticoïdes augmentent le catabolisme azoté et provoquent une fonte musculaire avec fatigabilité, atteinte de la trame protéique osseuse (ostéoporose). Un régime alimentaire riche en protides est conseillé pendant le traitement par les glucocorticoïdes.

    • Lipides :

Il y a une redistribution des lipides. Les glucocorticoïdes mobilisent les graisses et les redistribuent d’une manière particulière avec accumulation au niveau de la face et du dos.

    • Eau et Electrolytes Na/Ca :

Les glucocorticoïdes comme le cortisol ont une action minéralocorticoïde discrète mais réelle, favorisant la rétention d’eau et de sodium et la fuite de potassium. Cependant dans certaines conditions cliniques, administrés à doses pharmacologiques, par exemple au cours des cirrhoses, ils peuvent produire une fonte des oedèmes.

Les glucocorticoïdes augmentent l’élimination urinaire de calcium et de phosphore et diminuent l’absorption digestive de calcium, ce qui entraîne un déficit calcique. Ils augmentent la résorption de l’os et ralentissent sa formation

Glucocorticoïdes – Indications

 

Les indications des glucocorticoïdes sont extrêmement nombreuses et diverses.

Les corticoïdes, en particulier le cortisone, sont naturellement utilisés dans le traitement de l’insuffisance surrénalienne aiguë et chronique.

Par ailleurs, on peut distinguer deux types d’indications en fonction de la durée du traitement.

  1. En urgence pour des traitements de courte durée :

Les glucocorticoïdes, du fait de leur action anti-inflammatoire puissante et rapide, sont administrés par voie parentérale, intramusculaire ou intraveineuse, dans le traitement de plusieurs affections : laryngites aiguës sous-glottiques du nourrisson et de l’enfant, oedème de Quincke, certaines myocardites, oedème cérébral, état de mal asthmatique, choc anaphylactique où leur administration complète l’effet de l’adrénaline, hypercalcémies, insuffisance rénale aiguë, méningite bactérienne. À ces indications on peut ajouter la prévention des vomissements au cours des chimiothérapies où c’est la dexaméthasone qui est généralement utilisée.

En principe, un traitement d’urgence et de courte durée, à posologie élevée, a relativement peu d’effets indésirables.

  1. En traitement prolongé :

Les glucocorticoïdes sont utilisés pour leur action anti-inflammatoire et immunosuppressive dans le traitement de très nombreuses maladies. En règle générale, le traitement par glucocorticoïde ne guérit pas la maladie mais en atténue les symptômes ou les poussées.

    • Corticothérapie indispensable : rhumatisme articulaire aigu, en association avec un antibiotique, artérite à cellules géantes ou artérite temporale (maladie de Horton), pseudo-polyarthrite rhizomélique.
    • Corticothérapie à efficacité indiscutable : polyarthrite rhumatoïde en poussée, lupus érythémateux systémique, angéites, dermatomyosites, polymyosites, cytopénies auto-immunes, certaines maladies liées à un processus auto-immun : myasthénie, hépatite chronique active, néphrose lipoïdique, certaines hémopathies malignes et rejet d’organe chez les transplantés.
    • Corticothérapie très souvent utile : asthme, où les corticoïdes peuvent être administrés sous forme d’aérosol pour réduire leurs effets généraux, bronchopneumopathies chroniques, certaines pleurésies et péricardites, poussées de sclérose en plaques, certaines maladies dermatologiques, méningites bactériennes, certaines rhinites.
    • La prescription des glucocorticoïdes au long cours doit être réservée aux cas où elle est indispensable, en évitant toute posologie excessive et en conseillant une seule prise quotidienne le matin pour se rapprocher du rythme circadien de la sécrétion physiologique.
  1. Uutilisations particulières
    • Corticothérapie anténatale : une indication particulière de la corticothérapie est la prévention anténatale de la maladie des membranes hyalines, ou syndrome de détresse respiratoire du prématuré, par défaut de la synthèse de surfactant, en administrant à la mère de la dexaméthasone ou de la bétaméthasone 24 à 48 heures avant l’accouchement.
    • Test à la dexaméthasone: les glucocorticoïdes, en pratique la dexaméthasone d’où le terme de test à la dexaméthasone, peuvent être utilisés comme moyen diagnostique d’épreuve de freination de la sécrétion endogène de cortisol en cas d’hypercorticismes. Cette freination serait aussi perturbée chez la plupart des malades déprimés.

Glucocorticoïdes – Présentations

 

Pour faciliter leur prescription, nous avons classé les glucocorticoïdes en fonction de leur mode d’administration, par voie générale et par voie locale. Le même produit peut figurer dans plusieurs tableaux.

  • Le tableau qui suit indique les glucocorticoïdes pouvant être administrés par voie générale, buccale ou parentérale (intramusculaire ou intraveineuse) et locale ainsi que leur coefficient d’activité glucocorticoïde.

Le coefficient d’activité glucocorticoïde indique l’importance de l’effet glucocorticoïde des différents produits : la dexaméthasone est 25 fois plus efficace que l’hydrocortisone ou encore 1 mg de dexaméthasone est aussi efficace que 25 mg d’hydrocortisone.

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Published by Jean-Pierre LABLANCHY - CHRONIMED - dans Concept
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