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14 avril 2017 5 14 /04 /avril /2017 14:40

Différentes manifestations cliniques et biologiques peuvent être induites dans l’organisme par des agents médicamenteux ou toxiques, ainsi que par des corps étrangers.

Le plus souvent, il s’agit de manifestations isolées affectant un organe de manière préférentielle (anémie hémolytique, thrombopénie, hépatite, pneumopathie infiltrante diffuse, neuropathie périphérique), sans que celles-ci puissent s’intégrer dans le cadre d’une véritable maladie systémique de type connectivite [1].

De même, différents médicaments peuvent induire l’apparition isolée et asymptomatique d’anomalies biologiques d’auto-immunité [2-4].

Reidenberg et al. [3] ont ainsi rapporté que 27 % des patients traités par captopril avaient des anticorps antinucléaires isolés ; les anticorps antinucléaires semblent encore plus volontiers décelés avec d’autres molécules, et notamment avec l’interféron α (4-30%), l’hydralazine, la D-pénicillamine (52 %) et la procaïnamide (77 %) [4, 5].

Cependant, il a été également établi que des agents xénobiotiques ainsi que des toxiques environnementaux peuvent engendrer une véritable maladie systémique, et en particulier une connectivite [6-10].

Par ailleurs, de nombreux travaux ont également mis l’accent sur le rôle des toxiques industriels mais aussi environnementaux dans le déclenchement des connectivites.

En définitive, il nous a paru intéressant de consacrer cette mise au point aux connectivites (hormis la sclérodermie systémique), susceptibles d’être induites par les médicaments et/ou les agents toxiques.

Pour le clinicien, il convient d’évoquer systématiquement cette origine chez les patients consultant pour des manifestations évocatrices de connectivites, car l’identification de l’agent responsable permet son interruption, celle-ci étant la seule thérapeutique pouvant entraîner une régression totale ou partielle des manifestations parfois sévères.

Lupus induits

Les lupus induits peuvent être provoqués par les médicaments et l’exposition à des agents toxiques. Ils ont ainsi vu leur fréquence s’accroître avec l’avènement de nouveaux médicaments au fil des années.

Lupus induits par les médicaments

C’est en 1945 qu’a été rapportée pour la première fois une observation de lupus induit chez un patient traité par sulfadiazine.

Depuis cette date, un nombre constamment croissant de publications a fait état de lupus induits médicamenteux.

Aujourd’hui, la prévalence et l’incidence des lupus induits aux États-Unis sont évaluées entre 0,5-2,5/100 000 habitants et 15 000-20 000 cas/an, respectivement [11, 12]. Aucune étude n’a jusqu’alors été réalisée visant à apprécier la prévalence des lupus induits en France ; cependant, il a été estimé que 5 à 10 % des syndromes lupiques sont induits par les médicaments [6, 7, 13-15].

Les médicaments associés au lupus induit peuvent être divisés en quatre groupes différents selon les preuves disponibles pour établir une relation causale [2, 6, 7, 11-14] :

  • les médicaments définitivement capables d’induire un lupus, au vu des données d’études prospectives contrôlées ;
  • les médicaments probablement responsables de lupus, au vu des données de cas cliniques et de petites études ;
  • les médicaments suggérés comme responsables de lupus, dans des cas anecdotiques ;
  • les médicaments récemment rapportés comme induisant un lupus.

La liste des médicaments associés aux lupus induits, en fonction des preuves disponibles dans la littérature, est illustrée dans le tableau 1.

Pour certains médicaments, le risque de lupus induit est accru, et principalement avec la procaïnamide et l’hydralazine [6, 10, 12, 16, 17].

Pour admettre le diagnostic de lupus induit, des critères ont été définis. À l’heure actuelle, les critères diagnostiques de lupus induits par les médicaments, les plus utilisés, sont les suivants : 1) absence de signes cliniques et biologiques de lupus avant la prise du médicament suspecté ; 2) disparition des signes cliniques et des anomalies biologiques d’auto-immunité en quelques jours à semaines et guérison un an après l’arrêt du médicament suspecté ; et 3) et/ou rechute lors du re-challenge, lorsque ce dernier est réalisé [6, 7, 10-14].

Tableau 1 Médicaments inducteurs de lupus (d’après [6])

  • I) Médicaments induisant définitivement un lupus
  • – Chlorpromazine, D-pénicillamine, hydralazine, interféron alpha, isoniazide, méthyldopa, minocycline, procaïnamide, quinidine, sulfonamides

 
  • II) Médicaments induisant probablement un lupus
  • – Agents antimitotiques : fluoro-uracile, UFT, tégafur-uracile
  • – Allopurinol, cimétidine
  • – Anticonvulsivants : acide valproïque, carbamazépine, diphénylhydantoïne, éthosuximide, phénytoïne, primidone, triméthadione, zonisamide
  • – Antithyroïdiens : méthimazole, propylthiouracil, thiamazole
  • – Bêtabloquants : acébutolol, aténolol, labétalol, métoprolol, oxprénolol, practolol, pindolol, propanolol, sotalol, tertalol, timolol
  • – Hydrochlorothiazide
  • – Interféron : alpha, bêta, gamma
  • – Mésalazine, olsalazine, sulfasalazine
  • – Statines : atorvastatine, fluvastatine, lovastatine, simvastatine
  • – Terbinafine

 
  • III) Médicaments suggérés comme inducteurs de lupus
  • – acide para-aminosalicylique, captopril, ciprofloxacine, clobazam, clonidine, contraceptifs oraux, défériprone, diltiazem, gemfibrosil, griséofulvine, hydroxyurée, léflunomide, lithium, nitrofurantoïne, oméprazole, pénicilline, phénylbutazone, propafénone, pyrithioxine, réserpine, rifabutine, rifamycine, sels d’or, streptomycine, tétracycline, ticlopidine, tolazamide, triméthadione

 
  • IV) Médicaments récemment suggérés comme inducteurs de lupus
  • – Bupropion, clobazam, clozapine, étanercept, infliximab, interleukine 2, lisinopril, tocaïnide, zafirlukast

 

Caractéristiques cliniques

Les syndromes lupiques provoqués par les médicaments comportent des situations variées englobant des tableaux de lupus érythémateux disséminé, de lupus cutané subaigu, mais aussi de lupus cutané chronique [6, 7, 14].

Le lupus érythémateux disséminé est la forme la plus habituellement observée au cours des lupus induits [6, 7, 14]. Plusieurs auteurs ont souligné les différences phénotypiques entre le lupus idiopathique et les lupus induits, et tout particulièrement :

  • l’âge des patients est nettement plus élevé dans le lupus induit, correspondant à la plus grande fréquence avec l’âge de la pathologie justifiant des traitements [6, 8, 11, 12, 14, 15] ;
  • le sex-ratio est proche de 1 au cours du lupus induit [6, 8, 11, 12, 14, 15] ;
  • les sujets caucasiens ont un risque relatif accru (multiplié par 6) de développer un lupus induit par rapport aux sujets de race noire [6, 8, 11, 12, 14, 15] ;
  • les lupus induits ont une expression clinique moins sévère [6, 8, 11, 12, 14, 15]. Ils peuvent se traduire sur le plan clinique par des manifestations polymorphes : 1) les arthralgies et les myalgies sont présentes chez 90 % et 50 % des patients, respectivement, pouvant constituer les seuls signes d’appel clinique de la maladie [6, 8, 11, 12, 14] ; 2) l’atteinte cutanée est moins fréquente que dans le lupus idiopathique. Surtout, certaines manifestations sont plus volontiers observées au cours des lupus induits, comme un purpura, un érythème nodosum, des papules érythémateuses, alors que d’autres lésions cutanées (rash malaire, lésions discoïdes, photosensibilité) sont souvent absentes [8, 11] ; et 3) les atteintes viscérales graves, rénales et/ou neurologiques (atteinte du système nerveux central) sont habituellement absentes [6, 8, 14, 16].

Caractéristiques biologiques

Qu’il s’agisse d’un médicament ou d’un agent toxique, les anomalies biologiques mises en évidence au cours des lupus induits sont proches de celles de la forme idiopathique.

Cependant, une anémie sévère, une leucopénie et une thrombopénie sont plus rarement décelées au cours du lupus induit ; de même, le taux de complément sérique est, en règle générale, normal [6, 8, 12, 14].

Les anticorps antinucléaires sont dépistés dans 90 à 95 % des cas, leur fluorescence étant homogène [11, 12, 14, 15, 18].

Les anticorps antihistones sont classiquement considérés comme le meilleur marqueur biologique du lupus induit ; ils sont présents chez 75 à 95 % des patients ayant une forme induite [6, 8, 11, 12, 15].

Au cours du lupus induit, les anticorps antihistones reconnaissent certaines variétés d’histones, qui diffèrent en fonction du traitement inducteur [16-18]. Surtout, les anticorps antihistones ne sont pas associés aux anticorps anti-ADN natifs double brin et aux anticorps anti-Sm dans le lupus induit ; de fait, les anticorps anti-ADN natifs double brin n’ont été qu’exceptionnellement décelés chez ces patients (< 5 % des cas) [6, 7, 10-12, 14, 15].

Par ailleurs, d’autres manifestations immunologiques ont été signalées au cours des lupus induits, et notamment la présence d’auto-anticorps : anticorps anti-insuline sous antithyroïdiens de synthèse, anticorps antilymphocyte sous antiépileptiques [6, 13, 14].

Mécanismes physiopathologiques

Des modèles expérimentaux in vitro et in vivo ont été développés pour les médicaments et leurs métabolites actifs dans le déclenchement des lupus induits.

Il est probable que le terrain génétique joue un rôle dans le déclenchement du lupus induit.

En effet, seule une proportion infime de sujets recevant un traitement va développer un lupus médicamenteux.

Dans cette optique, l’étude des groupes HLA dans les lupus induits a révélé une prévalence élevée de certains haplotypes :

  • allèles : DR4 (non retrouvé dans le lupus idiopathique), DBQ1 et DR0301 [6, 12, 16, 19-21]. Dans une série de lupus à la minocycline, les haplotypes HLA DR4 (69,2 %) et DBQ1 (100 %) étaient les plus fréquents [19]. Par ailleurs, chez des patients traités par sulfasalazine, une fréquence plus élevée d’HLA DR0301 a aussi été mentionnée dans le groupe ayant développé un lupus induit (75 % vs. 10,8 %) [20] ;
  • allèle nul pour le complément C4 [21].

Par ailleurs, une traduction phénotypique de cette prédisposition génétique est représentée par la vitesse d’acétylation des médicaments inducteurs (par exemple : hydralazine, procaïnamide, isoniazide, sulfonamides) [6, 19].

Les sujets acétyleurs lents pour le gène de la N-acétyltransférase sont les sujets les plus exposés au développement de lupus induits, car les métabolites réactifs sont plus lentement éliminés dans l’organisme [22].

Au cours des lupus induits par la sulfasalazine, un statut d’acétyleur lent pour l’enzyme N-acétyltransférase 2 a été noté dans 100 % des cas [23].

Particularités des lupus induits par certains médicaments

Lupus sous minocycline

L’association entre lupus induit et minocycline est clairement établie [6, 19, 24, 25]. Tout d’abord, une cohorte prospective cas-contrôles (27 688 patients) a montré que le groupe traité par minocycline avait un risque relatif de 8,5 de développer un lupus induit [26].

Ensuite, une autre étude a décrit 15 cas où le lupus induit par la minocycline était confirmé lors du re-challenge de ce traitement [24, 25].

Au cours des lupus induits par la minocycline, certaines caractéristiques cliniques et biologiques ont été recensées :

1) la prédominance féminine (sex-ratio de l’ordre de 5:1) ;

2) la fréquence de l’atteinte hépatique non spécifique, pouvant revêtir différentes formes histologiques : dégénérescence hépatique graisseuse, lésions hépatiques idiosyncrasiques, hépatite auto-immune avec lésions histologiques d’hépatite chronique active ; et

3) la présence de différents auto-anticorps : anticorps anti-nucléaires (82 % des cas), anticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA) de type p (67 % des cas), anticorps anti-Scl 70 et antiphospholipides [6, 19, 24, 25, 27].

Lupus sous interférons

L’interféron α est principalement associé aux lupus induits [5, 6].

Le tableau clinique du lupus sous interféron α est proche de celui du lupus idiopathique, se traduisant par la fréquence élevée des atteintes cutanéo-muqueuses et rénales [5, 6].

De même, sur le plan biologique, les anticorps anti-ADN natifs double brin sont souvent présents, et le taux de complément est diminué [5, 6].

Des auteurs ont également signalé un cas de lupus clinique et biologique chez un nouveau-né, dont la mère avait reçu de l’interféron α pendant la grossesse [28].

Enfin, des observations de lupus induit ont été, plus rarement, signalées sous interférons : γ, β-1a et β-1b [29].

Lupus sous statines

Des observations de lupus associés aux statines ont été publiées récemment [6, 12].

Dans une revue de la littérature parue en 2007, Noël [30] a recensé 13 cas de lupus induits par les statines. Il s’agissait de lupus érythémateux disséminé (n = 10) ou cutané subaigu (n = 3).

Dans les 10 cas de lupus érythémateux disséminés induits, les manifestations cliniques les plus fréquentes étaient des arthromyalgies (50 % des cas), l’atteinte cutanée étant constatée chez moins d’un tiers des patients (30 %) [30].

Lupus sous anti-TNFα

Des études cliniques ont initialement objectivé que les patients traités par l’étanercept développaient plus souvent des anticorps antinucléaires (11 % vs. 5 %) et des anticorps anti-ADN natif double brin (15 % vs. 4 %) que ceux n’en recevant pas [31].

Ensuite, des observations anecdotiques de lupus apparus sous étanercept ou infliximab ont aussi été rapportées [31-34]. De manière intéressante, une série publiée en 2007, et qui incluait 233 cas de maladies auto-immunes induites par les anti-TNFα, a permis de recenser un lupus induit chez 39,5 % des patients ; les agents responsables étaient l’infliximab, l’étanercept et l’adalimumab [35].

Le délai moyen de survenue était de 4 mois (extrêmes : 1,5 à 18 mois) après le début du traitement [35] ; les manifestations cutanées (89 %) et musculaires (39 %) étaient habituelles, les complications neurologiques (3 %) et rénales (7 %) étant rares [35].

Les anti-TNFα favoriseraient la survenue d’un lupus induit en diminuant les mécanismes régulateurs de l’activation des lymphocytes B [6].

Au vu des données de cette dernière étude rétrospective et observationnelle, des recommandations ont été définies chez les patients traités par anti-TNFα :

  • un suivi clinique étroit et régulier est justifié sous agents anti-TNFα, afin de ne pas méconnaître un lupus induit ;
  • l’apparition des symptômes évocateurs de lupus induit doit conduire à l’arrêt des anti-TNFα ;
  • l’existence d’un lupus idiopathique, compliqué d’atteinte viscérale sévère, doit faire évaluer l’indication du traitement anti-TNFα ;
  • les anti-TNFα sont contre-indiqués chez les patients ayant une pneumopathie infiltrante diffuse [35].

Lupus après vaccination

Quatre observations ponctuelles de lupus ont été décrites après vaccination contre l’hépatite B [36, 37].

Ces cas demeurent anecdotiques, et ils ne doivent pas faire remettre en cause l’intérêt de cette vaccination dont le bénéfice a été largement prouvé.

Lupus induits non médicamenteux

Lupus induits et alimentation

Des substances présentes dans l’alimentation, et notamment dans les graines de différents légumes (haricots, etc.) qui contiennent un acide aminé non protéique : la L-canavanine (alfalfa), sont susceptibles d’induire un syndrome lupique [38-40].

Ainsi, une étude prospective cas-témoins a trouvé une association significative entre l’administration d’alfalfa et le lupus (OR : 1,39 ; p = 0,009) [40].

De même, des poussées évolutives de lupus ont été constatées chez les patients après consommation régulière d’alfalfa [41].

Le rôle de facteurs génétiques est suspecté au cours du lupus associé à l’alfalfa. En effet, dans les modèles murins expérimentaux, seules les souris NZB/W et NZB traitées par L-canavanine ont développé un lupus clinique (avec lésions glomérulaires) et biologique, les souris Balb c exposées à la L-canavanine demeurant asymptomatiques sur les plans clinique et biologique [39, 42].

Des auteurs ont suggéré que la L-canavanine alimentaire pourrait, sous l’action de l’arginyl ARN-t synthétase, être incorporée au sein des protéines intracellulaires en remplacement de l’arginine ; la formation de ces complexes « protéiques carvanylés » anormaux pourrait provoquer des perturbations immunitaires, aboutissant à un lupus [39].

Ainsi, seules des cohortes prospectives cas-témoins permettront de retenir, de manière formelle, l’imputabilité de l’ensemble de ces agents d’origine alimentaire dans la survenue des lupus induits.

Lupus induits et produits capillaires

Les amines aromatiques sont relevées dans la tartrazine, qui est présente dans les teintures capillaires. De fait, des observations de lupus induits par ces amines aromatiques ont été publiées ; des poussées de lupus ont aussi été observées chez des coiffeurs, coïncidant avec les périodes d’activités professionnelles et disparaissant totalement après le reclassement professionnel [43].

Cependant, des travaux plus récents n’ont pas conforté ces données préliminaires. De même, une étude cas-témoins englobant un nombre important de sujets (n = 106 391) n’a pas relevé d’association entre l’exposition aux produits capillaires (teintures, permanentes) et le lupus (OR : 0,96, IC 95 % : 0,63-1,47) ; la relation n’était pas renforcée par la durée d’exposition prolongée pendant plus de 15 ans (OR : 0,92, IC 95 % : 0,46-1,83) [44].

Lupus induits et cosmétiques

Un syndrome lupique pourrait être induit par des agents cosmétiques. En 1969, Burry a été le premier à incriminer l’éosine, en tant que colorant fondamental de nombreux rouges à lèvres, d’être potentiellement responsable de lupus chez les femmes.

Une observation de lupus a aussi été décrite après application de crèmes dépilatoires ; le composant favorisant serait le thioglucolate de potassium [45]. Aujourd’hui, ces cas cliniques restent très rares, et l’association entre cosmétiques et lupus demeure par conséquent à prouver.

Lupus et toxiques

Différents toxiques, appartenant au milieu professionnel, seraient susceptibles d’induire, par leurs contacts répétés avec l’organisme, un syndrome lupique.

Des agents ont été suspectés, et tout particulièrement la silice et les solvants.

Silice

La silice est nocive principalement sous sa forme cristalline, dont il existe trois types : le quartz, la cristobalite et la tridymite. Le pouvoir pathogène de la silice est lié aux cristaux formés de structures tétraédriques constituées de dioxyde de silicium.

Des études expérimentales portant sur les effets dysimmunitaires de la silice, inhalée ou administrée par voie intraveineuse, ont mis en évidence des perturbations de la réponse cellulaire et humorale, avec activation des lymphocytes T et B, une prolifération des macrophages alvéolaires, une élévation de la synthèse de cytokines [46].

L’imputabilité de la silice dans le lupus a tout d’abord été évoquée, car des études expérimentales de lupus induits par la silice ont montré l’apparition d’auto-anticorps, de complexes immuns circulants, de cytokines pro-inflammatoires (TNF-α, interleukine

1) ainsi que celle d’une auto-immunité médiée par apoptose [16, 44, 47-49]. Depuis, de nombreux travaux ont été menés, qui ont corroboré l’existence d’une association entre l’exposition à la silice et le développement de lupus (tableau 2) [16, 48, 50, 51].

Chez 28 000 travailleurs exposés à la silice, une équipe a mentionné que la prévalence de lupus était élevée (0,15 %) ; de fait, celle-ci était 10 fois supérieure à celle attendue dans la population générale [52].

Une étude a été effectuée en Suède, qui a apprécié le risque relatif de développer un lupus à 23,8 chez 1 052 sujets ayant une silicose [44]. De surcroît, d’autres équipes ont estimé que le risque relatif de développer un lupus était 3,8 à 11,4 fois supérieur chez les sujets atteints de silicose [47, 48, 53]. Une étude cas (n = 95) contrôles (n = 191) a été récemment réalisée, qui a aussi signalé une association entre l’exposition à la silice durant plus d’un an et la survenue d’un lupus (OR : 4,3, IC 95 % : 1,7-11,2 ; p = 0,01) [48].

Enfin, une série prospective cas-témoins a trouvé une association significative entre l’exposition à la silice cristalline et le lupus (OR : 2,1, IC 95 % : 1,1-4) ; cette relation était renforcée en cas d’exposition intense à la silice (OR : 4,6, IC 95 % : 1,4-15,1) [53].

À l’heure actuelle, même si au vu de ces travaux, le lien entre l’exposition à la silice et le lupus semble fort, le lupus n’est pas encore reconnu comme maladie professionnelle chez les sujets exposés à la silice (qu’ils aient ou non développé une silicose).

Tableau 2 Études cas-témoins analysant l’association entre le lupus et l’exposition à la silice et aux autres toxiques

Agents

Auteurs

OR (95 % IC)

Commentaires

Silice

Finckh et al. [48]

4,3 (1,7-11,2)

Lien avec durée d’exposition > 1 an

Silice

Parks et al. [53]

4,6 (1,4-15,1)

Lien avec intensité d’exposition

Mercure

Cooper et al. [51]

3,6 (1,3-10)

-

Pesticides

Cooper et al. [51]

7,4 (1,4-40)

-

Solvants

Fincks et al. [48]

1,04 (0,34-3,2)

Tous solvants confondus

Amiante

Le rôle de l’amiante a aussi été évoqué au cours du lupus. Une seule étude cas-témoins (30 lupus, 1 482 témoins) a jusqu’alors suggéré une corrélation entre l’exposition à l’amiante contaminée par de la vermiculite et le lupus ; l’OR était estimé à 4,45 (IC 95 % : 1,24-16) [54].

Métaux et solvants

Les métaux lourds, tels que le chrome, l’or, le molybdène ou encore le chlorure de mercure, seraient capables d’engendrer des manifestations d’auto-immunité pouvant aller jusqu’au lupus [55, 56].

Une étude cas-témoins (265 lupus, 355 témoins) a ainsi relevé une corrélation entre l’exposition au mercure et aux pesticides utilisés dans l’agriculture avec le lupus ; les OR étaient évalués à 3,6 (IC 95 % : 1,3-10) et à 7,4 (IC 95 % : 1,4-40), respectivement (tableau 2) [51].

Par ailleurs, des études effectuées dans des modèles murins MRL +/+ ont constaté une action du trichloréthylène et de l’un de ses métabolites (dichloro-acétyl-chloride) sur l’immunité, déterminée par la formation d’auto-anticorps, une activation lymphocytaire T CD4, et une synthèse accrue d’interféron γ [47-49, 53].

Ensuite, un travail, portant sur une population de sujets vivant à Tucson en Arizona, exposés à de l’eau contaminée accidentellement par du trichloréthylène, du trichloréthane et d’autres métaux (chrome), a constaté une prévalence plus élevée des symptômes lupiques et des stigmates biologiques d’auto-immunité (anticorps antinucléaires) que celle observée dans la population générale ; néanmoins, des problèmes méthodologiques ont été notés dans cette série ne permettant pas de porter de conclusion [50].

Auparavant, il avait été aussi mentionné que l’exposition accidentelle des sujets à de l’eau contaminée par le trichloréthylène était associée à la présence d’anomalies biologiques dysimmunitaires, comme l’existence d’une élévation du nombre des lymphocytes totaux, CD4 et CD8 [44].

Cependant, une étude cas-témoins (95 lupus, 191 sujets contrôles) a été menée récemment, qui a subodoré la relation entre l’exposition aux solvants et le lupus ; l’OR était ainsi mesuré à 1,04 (IC 95 % : 0,34-3,2) en cas d’exposition aux solvants, tous types confondus [47, 48] (tableau 2). En définitive, l’imputabilité éventuelle des solvants dans le déclenchement d’un syndrome lupique reste encore à démontrer.

Tabac

Des travaux ont suggéré le rôle du tabac dans les poussées de lupus (notamment cutanées) ainsi que dans la réduction de l’efficacité des traitements par antipaludéens de synthèse chez ces patients.

Une étude cas-témoins (821 lupus, 821 sujets témoins) a été menée, très récemment, dans l’Oklahoma ; elle semble indiquer que le tabac pourrait être un facteur de risque de développement d’une maladie lupique (OR : 1,27 ; p = 0,02) [Aggarwal R et al. : S527 ; présentation au congrès de l’ACR en 2007].

Ces résultats ont été corroborés par une autre série cas-témoins (265 lupus, 355 témoins) qui a relevé que l’absence d’intoxication tabagique est un facteur prédictif négatif de survenue de lupus (OR : 0,59 ; IC 95 % : 0,33-1,1) [57].

Des paramètres génétiques sont suspectés, faisant intervenir les effets mutagènes du tabac sur les gènes immunorégulateurs ; en effet, la proximité d’un cluster de gènes des récepteurs olfactifs et des gènes HLA de classe I pourrait être à l’origine de cette prédisposition génétique au lupus chez les sujets tabagiques [Aggarwal R et al. ACR 2007].

Néanmoins, il importe que des études cas-témoins complémentaires soient réalisées, avant de retenir l’imputabilité du tabac au cours du lupus.

 

Syndrome des antiphospholipides

Différents médicaments peuvent induire la formation isolée d’anticorps antiphospholipides, tels que les : phénothiazine, procaïnamide, éthosuximide et quinine [14, 58-60]. Canoso et al. [58] ont ainsi rapporté que 34 % des patients traités par phénothiazine avaient des anticorps anticardiolipine.

En revanche, il n’est pas établi que les médicaments et/ou les agents toxiques peuvent induire un véritable syndrome des antiphospholipides, les observations suggérant une telle association demeurant exceptionnelles.

En effet, notre revue de la littérature ne nous a permis d’en recenser que quatre cas.

La première observation est celle d’un patient ayant développé un syndrome des antiphospholipides, induit par la chlorpromazine, révélé par une thrombose artérielle cérébrale [59].

La biologie a décelé la présence d’un anticoagulant circulant de type antiprothrombinase et d’anticorps anticardiolipine IgM ; après arrêt de la chlorpromazine, les manifestations cliniques et biologiques ont disparu, et n’ont pas rechuté ultérieurement sans traitement anticoagulant [59]. Une observation superposable a été signalée par Iyer et al. [61].

De même, plus récemment, dans une série de 233 patients traités par anti-TNFα, deux cas de syndrome des antiphospholipides provoqués par l’adalimumab ont été observés [35].

Des études épidémiologiques ayant pour but d’analyser la relation réelle entre la iatrogénie médicamenteuse et le syndrome des antiphospholipides sont indispensables.

Polymyosites et dermatomyosites

Polymyosites et dermatomyosites induites par les médicaments

L’atteinte musculaire d’origine médicamenteuse est fréquente, se manifestant, en règle générale, par des myalgies associées ou non à une élévation modérée des enzymes musculaires.

En revanche, les cas de polymyosites/dermatomyosites engendrées par les médicaments sont beaucoup plus rares. Ils ont été essentiellement décrits chez les patients traités par D-pénicillamine [7, 62-65].

De fait, la D-pénicillamine, administrée à des patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde ou de maladie de Wilson, peut provoquer des polymyosites/dermatomyosites dans 0,2 à 1,4 % des cas [62-64].

Sur le plan génétique, ces polymyosites/dermatomyosites induites par la D-pénicillamine sont souvent associées aux typages HLA B18, B35 et DR4 à la différence des formes idiopathiques [63].

La myosite survient dans un délai moyen de 16 mois après l’introduction de ce traitement ; la posologie utilisée est de 50 à 1 200 mg/jour selon les patients [62, 64-66]. La traduction clinique, enzymatique et histologique est superposable à celle des myopathies inflammatoires idiopathiques [62, 64-66].

Des anticorps antinucléaires sont présents dans 80 % des cas, les anticorps anti-J01 étant aussi parfois décelés [62, 64, 65]. La guérison est totale en 2 à 6 mois après l’arrêt du traitement [62, 64-66].

Cependant, d’autres classes médicamenteuses peuvent potentiellement engendrer de véritables polymyosites/dermatomyosites ; il s’agit des traitements par la tiopronine (Acadione®), la cimétidine (Tagamet®) et les antithyroïdiens de synthèse. Le fénofibrate (Lipanthyl®, Sécalip®), la pénicilline, la pentazocine, les sulfonamides, l’hydroxyurée, peuvent aussi entraîner une polymyosite/dermatomyosite [7, 62, 64-66] ; la liste des médicaments pouvant induire une polymyosite/dermatomyosite est présentée dans le tableau 3.

La biopsie musculaire permet le diagnostic en révélant, comme dans les formes idiopathiques, la nécrose des fibres musculaires avec une réaction inflammatoire lymphocytaire et macrophagique [7, 62-67].

Tableau 3 Médicaments inducteurs de polymyosites/dermatomyosites (d’après [62, 66])

  • – Acide niflumique
  • – Alfuzosine
  • – Amphétamines, opioïdes
  • – Anti-TNF alpha
  • – Carbimazole, propylthiouracile
  • – Cimétidine, ranitidine
  • – D-pénicillamine
  • – Fénofibrate, statines
  • – Hydralazine
  • – Hydroxyurée
  • – Imatimib mésylate
  • – Interféron alpha 2b
  • – Interleukine 2

 
  • – L-dopa
  • – L-tryptophane
  • – Lamotrigine
  • – Pénicilline, sulfonamides
  • – Pentazocine
  • – Phénylbutazone
  • – Phénytoïne
  • – Procaïnamide
  • – Psoralène A (PUVA) thérapie
  • – Pyrithioxine
  • – Tiopronine
  • – Zidovudine

 

Particularités des polymyosites/dermatomyosites induites par certains médicaments

Polymyosites/dermatomyosites et statines

Des observations de polymyosites/dermatomyosites ont été décrites sous traitement hypolipémiant par statines [65, 68]. Dans notre revue de la littérature Medline (1966-2007), nous avons recensé 15 cas de polymyosites/dermatomyosites (polymyosite : n = 7 ; dermatomyosite : n = 8), survenant en moyenne 9 mois après le début du traitement.

Le bilan immunologique montrait des anticorps antinucléaires (60 %) et anti-J01 (20 %). Les mécanismes physiopathologiques de survenue des polymyosites/dermatomyosites associées aux statines sont inconnus.

Toutefois, les statines sont des agents pro-apoptotiques potentiels ; la libération d’antigènes nucléaires par les cellules apoptotiques de la circulation sanguine pourrait ainsi favoriser la production d’auto-anticorps pathogènes, aboutissant à la survenue de polymyosites/dermatomyosites [65, 68].

Polymyosites/dermatomyosites et immunosuppresseurs

Ces observations sont anecdotiques. Des cas isolés de polymyosite ont ainsi été décrits avec les cytokines (interféron γ, interleukine

2) et l’azathioprine [62, 64]. Par ailleurs, dans une série regroupant 233 cas de maladies auto-immunes induites par les anti-TNFα, deux observations de polymyosites/dermatomyosites ont été également rapportées sous infliximab et étanercept [35]. Enfin, l’imatinib mésylate (Gleevec®) est un inhibiteur des tyrosines kinases dont la tolérance est excellente. Des myalgies sont souvent décrites chez 21 à 52 % des patients traités [69] ; en revanche, un seul cas de polymyosite a été mentionné chez un patient ayant une leucémie myéloïde chronique traitée par imatinib mésylate [69].

L’imatinib mésylate provoquant une apoptose rapide des cellules leucémiques, les auteurs ont suggéré que la libération d’une grande quantité d’antigènes par les cellules leucémiques pourrait avoir généré une réactivité croisée avec les antigènes musculaires et entraîner une réponse auto-immune [69].

Cependant, l’ensemble de ces cas demeurent ponctuels, et seules des études observationnelles post-marketting pour l’imatinib mésylate et les anti-TNFα permettront de confirmer le lien formel entre ces molécules et la survenue de polymyosites/dermatomyosites.

Polymyosites/dermatomyosites et cosmétiques

Les implants de collagène bovin utilisés à des fins esthétiques ont été rendus responsables de tableaux de polymyosites/dermatomyosites [70].

Des auteurs ont ainsi décrit chez les patients recevant des implants dermiques de collagène bovin, l’apparition de polymyosites (n = 2) et de dermatomyosites (n = 2) [70].

Par ailleurs, sur une période de 8 ans aux États-Unis, 345 000 patients ont été traités par implants dermiques de collagène bovin ; neuf d’entre eux ont développé une myopathie inflammatoire (une polymyosite, 8 dermatomyosites), apparaissant en moyenne 6,4 mois (0,7 à 24,9 mois) après le début de ce traitement [70].

Des auto-anticorps ont été relevés : antinucléaires (n = 3/5) et anticollagène (n = 5/6) [69]. En définitive, les auteurs précisent que l’incidence des polymyosites et des dermatomyosites est augmentée chez les patients traités par implants dermiques de collagène bovin (5,05 et 18,8, respectivement) [69].

Toutefois, seules des études prospectives, contrôlées, randomisées en double insu, pourraient permettre de retenir, de manière définitive, le rôle des implants de collagène bovin dans le déclenchement des polymyosites/dermatomyosites.

Polymyosites et dermatomyosites induites par les toxiques

Ciguatera

Il s’agit d’une toxine issue d’un poisson tropical des océans Atlantique et Pacifique. Les ciguatoxines sont puissantes, ces toxines étant lipophiles et activatrices des canaux sodiques [64].

Trois cas ont été publiés, concernant la survenue de polymyosites chez des patients ayant présenté une intoxication par la ciguatera [71].

Cependant, cette relation ne peut pas être établie de manière certaine, car les modèles expérimentaux n’ont pas permis de reproduire de polymyosite associée à une exposition à la ciguatera [71].

Silice et solvants

Des cas ponctuels ont suggéré une association entre l’exposition aux toxiques professionnels et les polymyosites/dermatomyosites.

Des auteurs ont ainsi colligé trois cas de dermatomyosites après exposition professionnelle à la silice [72].

Par ailleurs, Kahn [43] a observé trois autres cas de dermatomyosites chez des sujets exposés aux colles aux cyanoacrylates ; chez deux de ces patients, une réexposition a provoqué une rechute de la dermatomyosite, et l’arrêt de l’exposition une disparition des signes de dermatomyosite [43].

L’auteur souligne, de manière pertinente, que des travaux ultérieurs devront confirmer la responsabilité des agents toxiques dans la survenue de la dermatomyosite.

Syndrome de Sjögren et autres affections systémiques

Les syndromes secs salivaires et/ou ophtalmologiques d’origine médicamenteuse sont fréquents. Les médicaments induisant une atteinte salivaire et ophtalmologique sont les psychotropes, les agents anticholinergiques, les bêtabloquants et le thiabendazole.

En revanche, les observations d’authentiques syndromes de Sjögren engendrés par les médicaments sont beaucoup plus rares, moins d’une vingtaine de cas ayant été publiés.

La traduction clinique (avec parfois mise en évidence d’une parotidomégalie bilatérale), immunologique (présence d’anticorps antinucléaires et anti-SSA) et histologique est similaire à celle du syndrome de Sjögren idiopathique [73-78].

L’évolution clinique et biologique a été favorable chez les patients, marquée par une disparition du syndrome de Sjögren, après arrêt des molécules suspectées [73-78].

Les différentes molécules susceptibles de provoquer un syndrome de Sjögren sont la D-pénicillamine, l’épirubicine, l’hydralazine, l’interféron pégylé, la phénylbutazone et la phénytoïne [73-78].

Par ailleurs, certaines substances alimentaires pourraient également induire un syndrome de Sjögren. De fait, en 2006, Robert a accusé l’aspartame d’être potentiellement responsable du syndrome de Sjögren [79].

Toutefois, seules des études randomisées et contrôlées, comparant la prévalence et l’incidence du syndrome de Sjögren chez les sujets consommant de l’aspartame et ceux n’en recevant pas, permettraient d’évaluer l’imputabilité de l’aspartame dans le déclenchement de la maladie.

Silice

L’exposition à la silice pourrait induire la survenue d’un syndrome de Sjögren.

Néanmoins, la revue de la littérature ne permet de recenser que cinq cas de syndrome de Sjögren associé à une exposition à la silice ; 3 de ces patients souffraient de silicose, les 2 autres sujets étaient prothésistes dentaires [80-82].

Cependant, chez ces patients, le diagnostic de syndrome de Sjögren n’a été conforté, par l’analyse histologique salivaire et les tests immunologiques (anticorps antinucléaires et/ou anti-SSA), que dans deux cas [80-82].

En définitive, les données actuelles ne permettent pas de retenir formellement l’imputabilité de la silice comme facteur de risque du syndrome de Sjögren.

Volume 14, numéro 4, Juillet-Août 2008

Auteur : Isabelle Marie

Département de médecine interne, CHU de Rouen, 76031 Rouen Cedex

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Published by Jean-Pierre LABLANCHY - CHRONIMED - dans Concept
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