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27 décembre 2016 2 27 /12 /décembre /2016 11:02

p53 est l’une des principales armes du corps contre le cancer.

 

Mais dans la plupart des tumeurs, ce gène suppresseur de tumeur est muté. Depuis longtemps, les scientifiques cherchent à réactiver ce « gardien du génome ».

 

Actuellement, même les géants pharmaceutiques essaient de jouer un rôle dans ce domaine.


Peu de molécules arrivent à être en première page.

 

En 1993, p53 apparaissait en couverture de la renommée revue Science.

La protéine peut prévenir le développement du cancer.

Si le matériel génétique est endommagé, p53 arrête le cycle cellulaire et active la mécanique moléculaire de réparation.

Si le défaut est trop sévère, p53 envoie la cellule à la retraite ou directement à la mort. Ses compétences lui ont valu le titre de « gardien du génome ».

La protéine est la star des gardes du corps moléculaires de notre corps.


Pourquoi le cancer est-il encore une des causes les plus fréquentes de décès ?

Parce que p53 peut être désactivée.

Dans de nombreuses tumeurs, le gène de p53 (TP53) est modifié.

De nombreuses mutations conduisent à la fabrication ultérieure de formes modifiées de la protéine qui n’est alors plus fonctionnelle.

Dans d’autres cellules cancéreuses, ce sont des molécules actives qui rendent la protéine incapable d’agir.

MDM2 est une molécule de ce type.

Elle se lie à p53 et ce qui conduit alors à sa dégradation.


Un nouvel espoir pour la renaissance du gardien


Réactiver ce gardien est l’un des plus grands rêves des chercheurs en cancérologie.

Pratiquement aucune autre protéine n’a été autant étudiée au cours des dernières décennies.

Mais malgré tous les efforts, aucun médicament n’est encore entré sur le marché.

Cela est peut-être en train de changer.

De nombreux scientifiques tentent actuellement de renforcer p53 là où elle est encore intacte.

S’ils empêchent des molécules telles que MDM2 de retirer un nombre important de suppresseur de tumeur de la circulation, il pourrait alors rester assez de protéines dans les cellules afin d’éliminer les cellules tumorales.


Ce sont les études sur des cellules et des animaux qui permettent de savoir que cette approche fonctionne.

Après de nombreux revers, les premiers essais cliniques sont maintenant en cours.

Les géants pharmaceutiques Merck, Amgen, Novartis ou Sanofi-Aventis ont développé des inhibiteurs qu’ils testent pour la première fois chez des patients atteints de tumeurs solides, de leucémie ou de myélome multiple.

Roche analyse actuellement l’Idasanutlin au cours d’un essai de phase III.

La société étudie l’utilisation d’inhibiteurs dans les LAM (leucémie myéloïde aiguë).

Les premières études cliniques avec l’inhibiteur ont été réalisées sur le cancer de la prostate, le myélome multiple ou le lymphome.


Et les scientifiques espèrent aussi avoir du succès avec cette approche sur le neuroblastome.

Les tumeurs malignes du système nerveux font partie des cancers mortels les plus fréquents chez les enfants.

Même avec une thérapie, seulement moins de la moitié d’entre eux survivent actuellement.


Les effets secondaires possibles des inhibiteurs sont jusqu’à présent peu connus.

Lorsque les scientifiques en 2012 ont testé un bloqueur dans les tumeurs du tissu adipeux, le nombre de certaines cellules immunitaires (granulocytes neutrophiles) dégringola dangereusement chez certains patients.

Si les nouveaux médicaments répondent aux attentes, ils seront probablement les premiers
médicaments dérivés de p53 sur le marché.


Guérir p53 quand elle est malade


Mais qu’en est-il des cancers qui n’ont plus assez de p53 intactes ? Lorsque p53 est mutée, cette protéine n’est pas utilisable.

Par conséquent, une poignée de laboratoires et groupes de recherche ont une deuxième stratégie : guérir p53 quand elle est malade.

C’est une approche plus difficile, mais qui pourrait être utile.

En effet, une protéine p53 modifiée par mutation ne perd pas uniquement sa capacité à envoyer les cellules défectueuses au suicide. La protéine modifiée peut également devenir oncogène, permettre la progression du cancer en favorisant l’invasion des cellules cancéreuses, les
métastases ou la prolifération incontrôlée.


La solution serait de retransformer la p53 pour qu’elle revienne à son ancienne structure, de trouver

un levier qui rend la transformation réversible. Les chercheurs dirigés par Rommie Amaro sont partis à sa recherche il y a plusieurs années et ont généré avec l’aide de supercalculateurs un modèle dynamique de p53.


Stabilisation possible grâce à des molécules

Dans les simulations, ils ont trouvé une petite poche au centre de la protéine. « Dans la protéine p53 normale, elle ne s’ouvre que pour un temps très court», dit Peter Kaiser, professeur de chimie biologique à l’Université de Californie.

 

Mais chez les mutants p53 retrouvés dans les tumeurs, elle reste ouverte plus longtemps.

Des molécules qui se lient à ce moment précis dans cet espace peuvent réactiver la fonction de p53.


Nous savons maintenant que le principe actif doit se lier à cet endroit. APR-264 stabilise juste assez la protéine pour qu’elle puisse fonctionner à nouveau.

En 2012, la molécule a passé la première phase des études sur la sécurité du médicament.

Elle a été analysée chez des patients atteints de cancer du sang.

Au cours d’une étude de phase II, les scientifiques testent la thérapie sur des femmes atteintes
d’un cancer de l’ovaire. Là aussi, p53 mutée joue presque toujours un rôle.

Mutation coincée dans la poche.


A la recherche de nouveaux principes actifs, le groupe de Kaiser et Amaro a étudié plus de deux
millions de substances à l’aide de leurs modèles informatiques.

Près de 3000 candidats qui pourraient entrer dans cette poche ont été trouvés.

Le chercheur estime qu’environ dix à 15 pour cent de ces molécules pourrait réactiver des protéines mutantes de p53 dans les cellules tumorales.


Les substances doivent stabiliser p53 pour lui permettre de fonctionner à nouveau. Ainsi, les cellules mutées seraient tuées, « mais pas celles avec une p53 normale », dit Kaiser. Pour étudier certains agents prometteurs, les chercheurs ont fondé une société de biotechnologie.


Le résultat pourrait payer.

En effet, certaines de ces molécules semblent fonctionner sur presque toutes les mutations de p53. Avec seulement quelques ingrédients, on pourrait ainsi agir contre les mutations du gène p53 dans de nombreuses tumeurs. Si ce concept de stabilisation de p53 se confirme, il pourrait éventuellement même être utilisé pour des patients qui ne souffrent pas de cancer.

Ainsi, des protéines déformées sont aussi responsables d’autres maladies. La maladie
d’Alzheimer est l’une d’elle.


Mais d’abord, tous ces principes actifs doivent subir de nombreuses autres études, non seulement pour leur efficacité, mais aussi pour tester leur sécurité.

De plus, on ne connait pas les conséquences d’un retour brusque en arrière d’un mécanisme physiologique endommagé. Il va donc falloir encore attendre quelques années avant de savoir si le rêve des chercheurs en oncologie est devenu réalité.

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Published by Jean-Pierre LABLANCHY - CHRONIMED - dans Concept
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