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27 décembre 2016 2 27 /12 /décembre /2016 18:46

Un défi majeur dans la compréhension et le traitement final de l'autisme est d'identifier les mécanismes moléculaires communs qui sous-tendent ce trouble génétiquement hétérogène.

 

Le profil transcriptomique des cerveaux autistes a révélé une mauvaise corrélation corrélée du régulateur d'épissage neuronal nSR100 / SRRM4 et son programme d'épissage microexon cible dans plus d'un tiers des individus analysés.

Pour étudier si la mauvaise régulation du nSR100 est causalement liée à l'autisme, nous avons généré des souris mutantes avec des niveaux réduits de cette protéine et son programme d'épissage cible.

Remarquablement, ces souris montrent plusieurs types autistiques comme des caractéristiques, y compris des comportements sociaux modifiés, la densité synaptique, et la signalisation.

En outre, l'augmentation de l'activité neuronale, qui est souvent associée à l'autisme, entraîne une diminution rapide du nSR100 et l'épissage des microexons qui chevauchent de manière significative ceux mal réglés chez les cerveaux autistes.

Collectivement, nos résultats fournissent la preuve que la mauvaise régulation d'un nSR100 dépendante de l'épissage du réseau contrôlé par des changements dans l'activité neuronale est causalement liée à une fraction importante de cas autisme.

 

 

 

Volume 64, Issue 6, p1023–1034, 15 December 2016

 

Misregulation of an Activity-Dependent Splicing Network as a Common Mechanism Underlying Autism Spectrum Disorders

 

Mathieu Quesnel-Vallières, Zahra Dargaei, Manuel Irimia, Thomas Gonatopoulos-Pournatzis, Joanna Y. Ip, Mingkun Wu, Timothy Sterne-Weiler, Shinichi Nakagawa, Melanie A. Woodin, Benjamin J. Blencowe8,Press enter key for correspondence informationPress enter key to Email the author,

Sabine P. CordesPress enter key for correspondence informationPress enter key to Email the author

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DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.molcel.2016.11.033

Access this article on

ScienceDirect

Highlights

•Multiple autistic-like features in nSR100/Srrm4 haploinsufficient mice

•nSR100 mutant mice have altered synaptic transmission and neuronal excitability

•Neuronal activation induces splicing changes observed in autistic individuals

•Neuronal activation alters splicing by reducing nSR100 levels

 

Summary

A key challenge in understanding and ultimately treating autism is to identify common molecular mechanisms underlying this genetically heterogeneous disorder. Transcriptomic profiling of autistic brains has revealed correlated misregulation of the neuronal splicing regulator nSR100/SRRM4 and its target microexon splicing program in more than one-third of analyzed individuals. To investigate whether nSR100 misregulation is causally linked to autism, we generated mutant mice with reduced levels of this protein and its target splicing program. Remarkably, these mice display multiple autistic-like features, including altered social behaviors, synaptic density, and signaling. Moreover, increased neuronal activity, which is often associated with autism, results in a rapid decrease in nSR100 and splicing of microexons that significantly overlap those misregulated in autistic brains. Collectively, our results provide evidence that misregulation of an nSR100-dependent splicing network controlled by changes in neuronal activity is causally linked to a substantial fraction of autism cases.

Keywords:

autism spectrum disorder, alternative splicing, microexons, nSR100/SRRM4, neuronal activity

 

 

 

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Published by Jean-Pierre LABLANCHY - CHRONIMED - dans Concept
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