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20 septembre 2016 2 20 /09 /septembre /2016 12:19

Thérapie tumorale : une étiquette inhabituelle

Comme dans d’autres domaines, les traitements anti-tumoraux par des médicaments hors AMM sont controversés.

Une nouvelle étude veut maintenant prouver qu’il est logique d’accorder moins d’attention au type de tumeur, mais plus au métabolisme des cellules malignes lors de l’utilisation des médicaments.

La brève présentation à la conférence annuelle des oncologues américains (ASCO) a déclenché un battage médiatique encore plus important en Amérique qu’en Europe.

Les médias américains ont en particulier rapporté les résultats préliminaires d’une étude qui traite uniquement d’une utilisation différente des médicaments par rapport à leur indication réelle, l’utilisation « off-label » (hors AMM ou hors étiquette).

Beaucoup ont vu dans ce rapport une première dérogation au principe du traitement de la tumeur selon son origine et donc son histologie.

Ces résultats préliminaires de l’étude appelée « My-Pathway » seraient-ils un signe de la domination future de la biologie moléculaire sur les lignes directrices précédemment établies et les restrictions établies par l’AMM ?

AAS : quelques patients, un grand impact

Il y a environ quatre ans, le New England Journal a publié une étude sur l’utilisation de l’acide acétylsalicylique (AAS) dans le cancer du côlon.

L’analgésique a un effet particulièrement important lorsque la tumeur possède une mutation dans PIK3CA (phosphatidylinositol-4,5-bisphosphonate, 3-kinase), un activateur du partenaire Cox-2 de liaison à l’AAS.

Cela concerne une moyenne de 17 pour cent des patients, mais cela augmente leur chance de survie de plus de 80 pour cent.

Sans cette mutation dans la tumeur, ce comprimé pris chaque jour est inefficace.

Selon des rapports récents, l’AAS semble agir non seulement contre le cancer du côlon, mais aussi dans la lutte contre le cancer de l’œsophage.

Her2 et BRAF : succès en off-label

L’étude multi-centre, qui a été lancée par John Hainsworth du Sarah Cannon Research Institute aux États-Unis à Nashville en 2014, est aussi basée sur le concept selon lequel les thérapies modernes contre le cancer devraient moins se soucier du type de tumeur, mais plutôt améliorer le métabolisme des cellules malignes.

Hainsworth et ses collègues ont cherché des patients atteints de tumeurs solides avancées et pour lesquels une moyenne de trois traitements contre les tumeurs avait échoué.

Tous les participants se sont soumis à une caractérisation précise par les techniques de biologie moléculaire et avaient développé des changements dans les gènes-clés du cancer HER2, BRAF, Hedgehog et EGFR au cours de leur maladie.

Les modèles moléculaires qui ont permis la répartition en différents groupes déterminent la thérapie.

Les patients Her2 ont reçu du Trastuzumab et du Pertuzumab, ceux avec une mutation BRAF du Vemurafenib.

Le Vismodegib et l’Erlotinib ont été inclus à cette étude dans la lutte contre les tumeurs contenant des mutations dans Hedgehog et EGFR.

Pour aucun de ces patients, il n’y avait une indication de l’ingrédient actif correspondant en fonction des caractéristiques histologiques récentes de la tumeur.

Chez 129 participants, des résultats provisoires intermédiaires ont été obtenus au bout de trois à onze mois de traitement.

Les modifications génétiques, incluant mutation, amplification ou surexpression, du gène Her2 représentent le groupe le plus important avec 61 patients concernés.

Vingt de ces modifications correspondent à un cancer du côlon avancé, huit à un cancer de la vessie et sept à un cancer du poumon non à petites cellules.

Dans ce groupe, les chercheurs ont aussi constaté le succès des traitements, chose qu’ils n’avaient pas prévue.

n tiers des patients atteints de cancer du côlon ont répondu au traitement par le Trastuzumab ciblé avec une diminution de plus de 30 pour cent de la tumeur, tout comme trois patients atteints d’un cancer de la vessie et de deux des sujets atteints de cancer du poumon.

Même pour les 33 tumeurs BRAF, en moyenne un quart des patients a réagi positivement par une rémission complète ou partielle. Un total de 12 types de tumeurs différentes répond au traitement avec un agent qui ne leur est en fait pas destiné.

Réponse : Bon, mais suffisant ?

Dans l’ensemble, cette nouvelle approche du traitement oncologique a conduit à une rémission complète, à 28 rémissions partielles et 40 fois à, au minimum, un arrêt temporaire de la maladie.

La caractérisation de la tumeur, en fonction de ses caractéristiques génétiques moléculaires, n’est pourtant pas une panacée.

En effet, pour la moitié des rémissions partielles, la tumeur a repris le dessus au bout d’environ une demi-année.

Néanmoins, les auteurs sont contents de leurs résultats. « Nos résultats indiquent », a déclaré John Hainsworth, « que par exemple la thérapie ciblée pour Her2 pourrait être étendue au-delà des indications habituelles pour le cancer du sein et de l’estomac. »

Il pense particulièrement au cancer colorectal.

C’est pourquoi l’étude doit continuer jusqu’en 2019 et inclure à la fin 500 participants. Il planifie aussi d’inclure de nouvelles options de traitement et d’abandonner celles qui n’ont pas eu de succès.

Une base de données « d’intervention ciblée »

MyPathway, parrainé par la société de biotechnologie Genentech, n’est pas la seule étude qui se spécialise dans le traitement des cellules cancéreuses en fonction de leurs mutations « Conducteur ».

Dans le cadre de l’étude TAPUR, les chercheurs veulent construire une base de données, qui recense l’utilisation en oncologie d’agents ciblés indépendamment de l’origine de la tumeur.

En particulier, les tumeurs solides à un stade avancé, le myélome multiple et les lymphomes non hodgkiniens à cellules B font partie des cibles des chercheurs.

Un panel entier de sociétés pharmaceutiques, parmi lesquelles de très importantes comme AstraZeneca, Bayer, BMS, Eli Lilly, Merck et Pfizer, veulent intégrer leurs ingrédients actifs et les connaissances appropriées correspondantes dans cette application.

Des approches similaires sont également utilisées dans l’étude Signature (Novartis) ou l’étude NCI-MATCH.

Focus sur les « Conducteurs »

Malgré l’importante publicité qu’a obtenue MyPathway lors de la réunion de l’ASCO, il y a aussi des critiques.

Ainsi, il manque dans cette étude à « un seul bras » une comparaison à un groupe témoin pour déterminer un «effet net» de la nouvelle approche.

Par ailleurs, l’année dernière, l’étude française « SHIVA » est arrivée à la conclusion suivante : « L’utilisation de médicaments en corrélation avec une cible au niveau moléculaire en dehors de leurs indications n’améliore pas la survie sans progression par rapport à la méthode de choix du médecin traitant ».

Enfin, des données sur les tumeurs avec mutation BRAF montrent que si les inhibiteurs correspondant ont effectivement fonctionné contre le mélanome, cela n’a pas été le cas dans le cancer colorectal avec la même mutation.

Quel gène est un « conducteur » et quel gène est seulement un « passager » dans la tumeur à croissance rapide ?

De telles recherches pourraient apporter des réponses aux questions traitant des raisons pour lesquelles une intervention ciblée n’agit pas sur la tumeur.

Environ 76 mutations de variation du nombre de copies et au moins 30 à 80 substitutions de bases simples fonctionnelles apparaissent dans une cellule moyenne de cancer du sein en plus des milliers de mutations somatiques chez l’être humain au cours de sa vie.

Des études telles que MyPathway pourraient donner des réponses précises dans quelques années à des questions telles que : est-ce que le Trastuzumab, l’Erlontinib et autres agissent comme on le souhaiterait sur le conducteur qui génère une croissance illimitée, ou est-ce que d’autres changements empêchent dans un second temps la croissance de la tumeur.

Les études en cours avec leur petit nombre de participants ne devraient donc être qu’un début.

20. septembre 2016

Article de Erich Lederer

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Published by Jean-Pierre LABLANCHY - CHRONIMED - dans Concept
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