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2 août 2016 2 02 /08 /août /2016 11:42

Marie-Céline Zanella Terrier, Martine Louis Simonet, Jean-Louis Frossard

Récidives d’infection à Clostridium difficile : l’importance du microbiote intestinal

Rev Med Suisse 2013;1898-1904

Résumé

Les infections à Clostridium difficile (ICD) représentent 20 à 30% des diarrhées dues aux antibiotiques et récidivent dans plus de 25% des cas après traitement de métronidazole ou vancomycine. La prise en charge des ICD représente donc un réel défi thérapeutique. La meilleure compréhension du microbiote intestinal et de son rôle dans les ICD ouvre la voie vers de nouvelles approches thérapeutiques prometteuses, comme la transplantation fécale. Les études parues jusqu’à aujourd’hui, bien que peu nombreuses, concluent à une certaine efficacité de la transplantation fécale associée à une antibiothérapie lors de récidives d’ICD. De nouvelles études seront nécessaires pour confirmer son efficacité, déterminer ses conséquences à long terme ainsi qu’établir de bonnes pratiques d’administration.

Introduction

Les infections à Clostridium difficile (ICD) sont la cause la plus fréquente de diarrhées nosocomiales et représentent 20 à 30% des diarrhées dues aux antibiotiques. Leur mortalité est estimée à 2%.1 ,2 L’augmentation de la prévalence en intrahospitalier et en ambulatoire est un réel problème de santé publique, dont le coût annuel aux Etats-Unis est estimé à un milliard de dollars.3 En Europe, l’incidence des ICD chez les patients hospitalisés est d’environ quinze cas pour 10 000 admissions.2 Parmi les facteurs de risque clairement identifiés (tableau 1 ), la prise d’antibiotiques au-delà de sept jours est le plus important ; plus de 90% des patients ont reçu un traitement antibiotique dans les quatorze jours précédant l’infection.4 La prise en charge des ICD pose donc aujourd’hui un véritable défi thérapeutique en raison de leur prévalence élevée, du taux significatif des récidives malgré un traitement initial efficace, et de l’apparition récente d’une souche hypervirulente, associée à des cas plus sévères et davantage de récidives. Une meilleure compréhension de la physiopathologie de cette affection et de ses récidives permet aujourd’hui d’entrevoir de nouvelles pistes thérapeutiques.

Tableau 1.

Facteurs de risque pour le développement d’infections à Clostridium difficile

(Adapté de réf.4).

Diagnostic et présentations cliniques

La recherche de C. difficile ne doit se faire qu’en cas de forte suspicion clinique, 7 à 20% des patients hospitalisés étant des porteurs asymptomatiques.2 Le diagnostic d’ICD est basé sur la clinique (présence de diarrhées modérées à sévères) et sur a) la mise en évidence microbiologique du C. difficile dans les selles (recherche de toxine de C. difficile par PCR (sensibilité 90% – spécificité 96%) ou cultures de selles) ou b) un aspect endoscopique ou une histologie compatible. Les ICD regroupent un spectre large de présentations cliniques de sévérités variables (tableaux 2 et 3 ). S’il n’existe pas un consensus clair sur la définition d’un cas sévère, les experts américains et européens s’accordent à considérer comme sévère toute ICD associée à un ou plus des éléments suivants : signes cliniques de colite sévère, augmentation de la créatinine de plus de 50% de la valeur initiale, leucocytose supérieure à 15 G/l, âge avancé et comorbidités multiples.1 ,5 L’évaluation de la sévérité est essentielle car elle détermine le traitement à instaurer.

Tableau 2.

Formes cliniques des infections à Clostridium difficile

(Adapté de réf.23).

Tableau 3.

Définition de la sévérité des infections à Clostridium difficile (Adapté de réf.1,5).

ICD : infection à Clostridium difficile.

Environ 25% des patients vont récidiver (réapparition des diarrhées) dans les deux mois qui suivent le premier épisode, quel que soit le traitement instauré.6 La moitié des cas sont dus à une rechute (persistance dans le tube digestif de la même souche de C. difficile sous forme sporulée) et l’autre moitié à une réinfection (infection par une nouvelle souche, acquise le plus souvent au cours d’une hospitalisation). Parmi les facteurs associés à un risque élevé de récidive, on retrouve un âge supérieur à 65 ans, l’utilisation d’antibiotiques, un taux bas d’immunoglobulines IgG antitoxine A et un épisode antérieur d’ICD (le risque augmente avec le nombre de récidives : 45% après la deuxième et 65% après la troisième).6

Prise en charge actuelle de l’épisode initial et de la récidive

Dès le diagnostic d’ICD posé, des mesures générales doivent être prises comme l’arrêt des antibiotiques (dans la mesure du possible) et des ralentisseurs de la motilité intestinale, la réhydratation du patient et la mise en place de mesures d’isolement du patient de type «contact». Sur la base d’essais cliniques randomisés contrôlés, les sociétés américaine et européenne des maladies infectieuses recommandent l’utilisation du métronidazole pour le traitement d’un premier épisode d’ICD non sévère.1 ,5 Aussi efficace que la vancomycine per os dans cette situation, le métronidazole est préféré en raison du risque de sélection d’entérocoques résistant aux glycopeptides (figure 1 ).7 ,8 La vancomycine reste réservée au traitement des premiers épisodes d’ICD sévères en raison d’un taux d’échecs thérapeutiques plus fréquent avec le métronidazole dans ces formes cliniques (respectivement 3% pour la vancomycine vs 14% pour le métronidazole).9 On l’utilisera aussi en cas d’échec du traitement par métronidazole (figure 2 ).

Figure 1.

Prise en charge d’un épisode initial d’infection à Clostridium difficile

(Adaptée de réf.1,5). ICD : infection à Clostridium difficile ; SNG : sonde nasogastrique.

Figure 2.

Prise en charge des récidives d’infection à Clostridium difficile (Adaptée de réf.1,5).

Dans une récente étude randomisée multicentrique à double insu, un nouvel antibiotique macrocyclique à spectre étroit (fidaxomicine) s’est révélé comparable à la vancomycine en termes de guérison (88% vs 86%, respectivement) et associé à un moindre risque de récidive quatre semaines après l’arrêt du traitement (13-15% vs 25-27%).10 Prometteur par son efficacité et son faible impact sur la flore intestinale (activité bactéricide sur les Clostridium mais pas sur les Gram négatifs), ce médicament n’est pas encore disponible en Suisse, et son efficacité dans les ICD sévères n’a pas été étudiée.

Le traitement de la première récidive est identique au traitement de l’épisode initial (figure 2 ).11 Dès la deuxième récidive, les sociétés savantes recommandent un schéma «dégressif» de vancomycine pendant 35 à 42 jours, le métronidazole étant contre-indiqué en raison de sa neurotoxicité potentielle (figure 2 ). Ces recommandations, de niveau de preuve modéré, reposent essentiellement sur les résultats d’une étude observationnelle de 163 patients avec récidives d’ICD, qui a comparé le métronidazole et différents schémas d’administration de vancomycine ; le schéma dégressif de vancomycine a obtenu le meilleur taux de succès thérapeutique (69% versus 30 à 57% pour les autres traitements).12

Récidive : mécanismes physiopathologiques

Le taux élevé de récidives des ICD avec les traitements actuels, grevées d’une morbi-mortalité importante, a imposé une remise en question des approches thérapeutiques actuelles et une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques de la récidive. Les connaissances croissantes sur le microbiote intestinal orientent les voies de recherche vers d’autres approches thérapeutiques prometteuses. On retient essentiellement deux mécanismes physiopathologiques pour la récidive d’ICD : la résistance de C. difficile au métronidazole et à la vancomycine ainsi que la dysbiose.

Jusqu’à récemment, l’absence de résistance à la vancomycine et au métronidazole semblait être clairement prouvée. Toutefois, grâce à de nouvelles méthodes d’analyse capables de stabiliser et d’étudier la bactérie hors du tube digestif, des études récentes ont mis en évidence certains mécanismes de résistance de C. difficile.13

La résistance aux antibiotiques n’est pas le seul mécanisme à l’origine de la récidive. Depuis les années 2000, de nombreux groupes de recherche s’accordent sur l’importance du rôle du microbiote dans la physiopathologie de nombreuses maladies inflammatoires intestinales et notamment dans les récidives d’ICD. Le microbiote, qui est l’ensemble des micro-organismes du tube digestif, est constitué de plus de 500 espèces de bactéries qui cohabitent dans un équilibre complexe, les espèces dominantes étant Bacteroides et Firmicutes. L’administration d’antibiotiques provoque un déséquilibre du microbiote intestinal appelé dysbiose, caractérisée par la baisse de la diversité du microbiote, la perte de la résistance à la colonisation, le développement d’espèces opportunistes (E. faecalis, P. mirabilis, E. coli par exemple), et l’augmentation de la synthèse de protéines pro-inflammatoires.14 Ces perturbations favorisent la colonisation et l’infection par C. difficile, qui contribue lui aussi à cette dysbiose (figure 3 ).15 Ce cercle vicieux s’entretient au fur et à mesure des récidives et de leur traitement.

Figure 3.

Perturbation de l’homéostasie du microbiote intestinal par les antibiotiques et l’infection à Clostridium difficile et correction de la dysbiose suite à la transplantation fécale (Adaptée de réf.15).

A. L’administration d’antibiotiques détruit certaines bactéries sensibles et réduit la diversité du microbiote et la résistance à la colonisation. B. En l’absence d’infection par un micro-organisme opportuniste, le microbiote retrouve sa diversité, la dysbiose est transitoire. C. L’infection à C. difficile peut entraîner une dysbiose persistante. D. La transplantation fécale restaure la diversité du microbiote, rétablit la résistance à la colonisation et permet l’élimination de C. difficile.

Afin de restaurer l’équilibre du microbiote, les démarches thérapeutiques proposées jusqu’alors consistaient en l’utilisation de probiotiques, dont l’efficacité en association avec les antibiotiques n’a pas été clairement confirmée.11 ,12 Dans le même objectif, l’administration de flore fécale d’un donneur sain permettrait de restaurer la diversité physiologique de la flore intestinale, et ainsi de retrouver une résistance à la colonisation intestinale par C. difficile ainsi que le retour à une fonction colique normale (figure 3 ). Au contraire des probiotiques qui ne sont associés qu’à une modification à court terme du microbiote (10-14 jours), la transplantation fécale permettrait de modifier significativement pendant 24 semaines au moins le microbiote du receveur.16

Transplantation fécale

La transplantation fécale est l’instillation d’une suspension de selles issues d’un donneur sain par sonde naso-duodénale ou par coloscope. Cette technique est principalement employée pour le traitement des récidives d’ICD ou des formes réfractaires de maladies inflammatoires intestinales. Il n’existe pas de protocole de traitement bien défini, tant concernant le choix des donneurs, la préparation des selles que la méthode de transplantation. En général, les selles du donneur sont collectées dans les six heures avant la transplantation, mélangées avec une solution saline et le surnageant est filtré ; le receveur, après avoir pris la veille une solution de préparation colique, reçoit par sonde naso-duodénale ou coloscope les 500 ml de suspension. La sélection des donneurs se fait selon plusieurs critères généraux : âge < 60 ans, absence d’antibiotique dans les trois mois précédents, de maladies inflammatoires et infectieuses intestinales, d’antécédent de néoplasie colique et négativité des sérologies virales (VIH, VHB et VHC).

De 1958 à 2011, les études publiées se limitent à des rapports de cas et des études rétrospectives sur de petits collectifs.17 Une revue de la littérature récente, portant sur 317 patients traités par transplantation fécale pour des récidives d’ICD entre 1958 et 2011 montre que 85-90% des patients traités par transplantation fécale ne récidivent pas pendant la période de suivi (très variable, de trois jours à cinq ans) et que ce taux de succès est meilleur si le donneur est un proche.18 Cette revue suggère que la transplantation fécale pourrait être efficace pour les récidives d’ICD, mais ne permet pas de tirer des conclusions suffisamment robustes pour changer notre pratique clinique en raison des limites de l’étude (hétérogénéité des publications empêchant la réalisation d’une méta-analyse, biais de publication en raison des nombreux rapports de cas, cas répartis sur une période de 53 ans).

C’est dans ce contexte qu’est parue cette année la première étude multicentrique, prospective, ouverte, randomisée contrôlée incluant 49 patients avec une récidive d’ICD.19 L’issue primaire était la guérison sans récidive dans les dix semaines suivant le traitement. Associée à une antibiothérapie par vancomycine de cinq jours, la transplantation fécale par sonde naso-duodénale a été significativement plus efficace que la vancomycine seule pendant quatorze jours (taux de guérison sans récidive de 81% vs 31%). Une deuxième infusion de selles a été nécessaire chez trois patients, faisant passer le taux de résolution à 94%. La diversité du microbiote des receveurs était significativement augmentée. Ces résultats sont encourageants mais d’autres études seront nécessaires, notamment pour en confirmer l’efficacité et définir de «bonnes pratiques» de préparation et d’administration. Comme pour tout autre médicament, la Food and Drug Administration américaine tente ainsi de standardiser et réguler les différentes étapes de la transplantation de selles.20

Si la question de l’efficacité de ce traitement est primordiale, celle de sa sécurité l’est aussi. On ne connaît pas encore les conséquences à long terme de la transplantation fécale, les seules études à disposition ayant au mieux un suivi de 24 semaines. En outre, les donneurs n’étant actuellement testés que pour une série de pathologies infectieuses et maladies inflammatoires digestives, on ignore si la transplantation fécale comporte un risque de développer d’autres pathologies du donneur qu’il faudrait alors rechercher (risque de maladies cardiovasculaires, maladies inflammatoires, obésité, diabète, par exemple). C’est pourquoi, certains groupes étudient l’efficacité de substituts de fèces, élaborés à partir de bactéries de donneurs.21 Finalement, aucune étude ne permet à ce jour de déterminer quelle technique d’administration est la plus efficace et à quelle fréquence devraient se faire les instillations.

Reste la question de l’acceptabilité de la méthode pour le patient. Celle-ci semble moins mauvaise que ce que l’on imagine puisque 97% des patients ayant bénéficié d’une transplantation fécale accepteraient de recommencer ce traitement vu son efficacité.13 Une enquête récente, menée auprès de 192 patients sans colite, confirme que, dans le cas hypothétique d’une récidive d’ICD, 81% d’entre eux choisiraient cette thérapie plutôt qu’un traitement antibiotique seul, lorsqu’ils sont informés de l’efficacité de chacun des traitements respectifs. De manière non surprenante, ce taux augmente à quasi 90% si l’instillation de selles pouvait être inodore et incolore, ou donnée sous forme de pilule !22

Conclusion

Aussi bien chez les patients hospitalisés qu’ambulatoires, la prévalence des ICD augmente de manière inquiétante. Les recommandations actuelles proposent des schémas de traitements de métronidazole ou de vancomycine dont l’efficacité a été démontrée par des études solides lors d’un premier épisode. Concernant la récidive, qui survient jusque dans 25% des cas, les recommandations s’appuient sur des études dont la validité est plus limitée, justifiant la recherche de nouvelles approches thérapeutiques. Le rôle du microbiote et de la dysbiose dans la physiopathologie des récidives d’ICD est maintenant reconnu ; ceci a motivé l’utilisation de la transplantation fécale en association aux antibiotiques pour restaurer l’équilibre du microbiote. L’efficacité de ce traitement est prometteuse et d’autres études seront nécessaires pour confirmer ces résultats et définir de «bonnes pratiques» d’administration.

Implications pratiques

> Les infections à Clostridium difficile sont de plus en plus fréquentes et grevées d’une morbi-mortalité importante

> L’antibiothérapie par métronidazole ou vancomycine reste la pierre angulaire du traitement mais les patients récidivent dans plus de 25% des cas

> La meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques de la récidive et les connaissances croissantes sur le microbiote intestinal ouvrent la voie vers de nouvelles approches thérapeutiques prometteuses, comme la transplantation fécale

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Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêt en relation avec cet article.*à lire**à lire absolument

Abstract

Clostridium difficile infections (CDI) represent 20-30% of diarrhea caused by antibiotics and relapse in more than 25% of cases after treatment with metronidazole or vancomycin. Given the high prevalence of CDI and the significant rate of recurrence despite successful initial treatment, CDI therapy represents a real challenge. A better understanding of the intestinal microbiota and its role in CDI opens the way to promising new therapeutic approaches, such as fecal transplantation. The studies published to date, although few, conclude a certain effectiveness of fecal transplantation in recurrent CDI. Further studies are needed to confirm its effectiveness, determine the long-term consequences as well as good administration practices.

Contact auteur(s)

Marie-Céline Zanella Terrier

Service de médecine interne générale

Département de médecine interne, réhabilitation et gériatrie

HUG, 1211 Genève 14

marie-celine.zanella@hcuge.ch

Martine Louis Simonet

Service de médecine interne générale

Département de médecine interne, réhabilitation et gériatrie

HUG, 1211 Genève 14

martine.louissimonet@hcuge.ch

Jean-Louis Frossard

Service de gastroentérologie et d’hépatologie

Département des spécialités de médecine

HUG, 1211 Genève 14

jean-louis.frossard@hcuge.ch

2013 © Médecine & Hygiène

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Published by Jean-Pierre LABLANCHY - CHRONIMED - dans Infections froides
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