Overblog Suivre ce blog
Editer l'article Administration Créer mon blog
7 juillet 2016 4 07 /07 /juillet /2016 08:26

Maladie d'Alzheimer: Les pistes des mouches et des vers


Brian H. Anderton


Des mutations de la préséniline donnent lieu à la maladie d'Alzheimer familiale et conduisent à la production élevée de peptide amyloïde β.


Des preuves récentes que les présénilines agissent dans les voies de signalisation peut être la clé pour comprendre comment les plaques séniles, les enchevêtrements neurofibrillaires et l'apoptose sont tous liés biochimiquement.


Les caractéristiques pathologiques classiques de la maladie d'Alzheimer sont des plaques seniles et des dégénérescences neurofibrillaires seniles dans le cerveau.


Les plaques séniles sont constitués d'un noyau extracellulaire du peptide amyloïde déposé de β entourée par processus neuronaux dégénératifs, enchevêtrements neurofibrillaires intraneuronaux qui sont des agrégats de filaments hélicoïdaux appariés, et qui sont assemblés à partir de formes hyperphosphorylées de la protéine tau associée aux microtubules.


La caractéristique de la démence de la maladie d'Alzheimer est la conséquence de la perte neuronale sélective.


Les dégénérescences neurofibrillaires provoquent la mort des neurones qui les contiennent, mais une autre cause de la mort cellulaire peut être la toxicité directe de l'amyloïde β.


Il est évident qu 'au moins une partie de la mort cellulaire neuronale dans la maladie d'Alzheimer se fait par l'apoptose, mais sans précision sur le comment les dépôts de peptide β, la formation d'enchevêtrement neurofibrillaire et le mécanisme de mort cellulaire amyloïde sont liés qui a jusqu'ici échappé aux chercheurs.


Mais maintenant des indices sur les liens possibles entre ces processus biochimiques commencent à émerger à la suite de découvertes génétiques récentes.


La plupart des cas de la maladie d'Alzheimer autosomique dominante sont causées par des mutations dans le gène préséniline-1 sur le chromosome 14, une variété d'entre eux (plus de 50) ont été décrites jusqu'à présent.


Dans quelques pedigrees, la maladie est associée à des mutations du gène homologue de la préséniline-2 sur le chromosome 1. préséniline 1 et préséniline 2 qui sont des protéines transmembranaires, probablement avec huit domaines transmembranaires, qui sont situés essentiellement dans l'appareil du réseau et le Golgi endoplasmique.


Plusieurs observations ont indiqué que les présénilines jouent un rôle dans la signalisation par Notch, qui est connue pour avoir un certain nombre de rôles importants dans le développement de la MA.


Ainsi, les deux présénilines sont homologues Sel-12, une protéine nécessaire pour la signalisation Notch dans le nématode Caenorhabditis elegans, sans doute parce qu'elles ont un rôle dans le traitement et / ou le transport intracellulaire de Notch avant qu'il arrive à la membrane plasmique [1].


Et les souris préséniline-1knockout meurent in utero avec un phénotype similaire à Notch mutants.


Éventuellement, et en plus d'avoir un rôle dans le développement de signalisation Notch, il a une action sur les présénilines dans le cerveau et permet d'influer le traitement protéolytique de la protéine précurseur de l'amyloïde.


La protéine précurseur de l'amyloïde est une protéine transmembranaire à passage unique qui est soumise à plusieurs clivages protéolytiques alternatives y compris ceux qui libèrent les deux formes d'amyloïde β peptide: l'un des 40 acides aminés (Aß40) et l'autre de 42 acides aminés (Aß42).


La forme plus Aß42 a une plus grande tendance à l'agrégation en fibrilles, qui ont été démontrés pour être neurotoxique, agissant par induction de l'apoptose neuronale.


L'expression chez les souris transgéniques d'une forme de la préséniline 1 portant une mutation associée à la maladie d'Alzheimer, autosomique dominante a été démontrée pour aboutir à une augmentation du Aß42 ratio Aß40.


Comme il semble que Aß42 est produite dans le réticulum endoplasmique, et Aß40 dans l'appareil de Golgi, les présénilines peuvent influencer amyloïde β production de peptides par l'intermédiaire d'un effet sur le transport intracellulaire de la protéine précurseur de l'amyloïde (figure 1).


La plupart des chercheurs dans le domaine ont fait valoir, sur la base de ces observations, que des mutations dans les gènes de préséniline prédisposent les individus à la maladie d'Alzheimer par la promotion de l'amyloïde β dépôt de peptide dans le cerveau, ce qui entraîne la perte neuronale.


Figure 1. Un schéma hypothétique par lequel Notch et aptère / signalisation Wnt pourrait relier le traitement de la protéine précurseur de l'amyloïde (APP) - pour APP S, Aß40 et Aß42 - et tau hyperphosphorylation.


GSK-3β phosphorylant la protéine tau, et quand la voie Notch / Wnt est stimulée, la GSK-3β est inhibée et la β-caténine est «stabilisé» dans le cytoplasme.


Comme les niveaux cytoplasmiques de β-caténine sont en élévation, une partie est une translocation vers le noyau, où il interagit avec les facteurs de transcription (LEF / TCF).


Les Présénilines régulent la production de β-amyloïde, dont certains se font dans le réticulum endoplasmique (ER).


Même si l'on ne sait pas si les présénilines interagissent physiquement avec la protéine précurseur de l'amyloïde ou Notch, Les présénilines ne semblent pas réguler le traitement et le transport intracellulaire de la protéine précurseur amyloïde et Notch - éventuellement la fermeture d'une boucle de régulation qui implique à la fois la protéine précurseur amyloïde et de la protéine tau.


Plusieurs groupes ont récemment montré que les présénilines associent directement avec les β-caténine [2], [3], [4], [5] et [6].


Ceci est intéressant car β-caténine est un composante de la voie de transduction du signal intracellulaire qui induit des réponses à la cellule-cellule molécule de signalisation Aptère / Wnt - Drosophila / forms vertébrés du ligand, respectivement, - et il y a une preuve génétique chez la drosophile que Notch et aptères voies interagissent au niveau d'une protéine appelée Dishevelled ou Dvl chez les vertébrés (Figure 1).


L'activation de la voie Wnt par liaison extracellulaire Wnt-1 à son récepteur Frizzled, se traduit par une inhibition de la glycogène synthase kinase 3β (GSK-3β) par un mécanisme inconnu impliquant Dvl et probablement la protéine kinase C, qui inactive la GSK-3β par la phosphorylation [7]. de polypose adénomateuse coli 'protéine phosphoryle GSK-3ß (APC) et β-caténine, qui se produisent à la fois dans les cellules dans un complexe avec GSK-3β. Β-caténine phosphorylée est ensuite dégradé ubiquitinée et par le protéasome. Ainsi, lorsque la GSK-3β est inhibée à la suite de l'activation de la voie Wnt, les taux cytoplasmiques de β-caténine montée, une réponse communément appelée «stabilisation β-caténine.


Cette augmentation de son niveau cytoplasmique est accompagnée par la translocation de certains β-caténine dans le noyau, où il régule l'expression génique par interaction avec des membres de la famille Tcf / LEF des facteurs de transcription [7].


Bien que la protéine tau soit un substrat pour plusieurs protéines kinases GSK-3β c'est le meilleur candidat pour être l'enzyme qui produit la protéine tau hyperphosphorylée, qui est caractéristique de filaments hélicoïdaux appariés [8].


Ainsi sont les Notch et Wnt signaling pathways les clés pour comprendre la maladie d'Alzheimer?


Plusieurs études récentes suggèrent qu'ils pourraient être, mais malheureusement pas tout à fait d'une manière cohérente.
Zhang et al. [2] a constaté que, dans plusieurs types cellulaires, la préséniline 1 a lieu dans un complexe avec la β-caténine, APC et GSK-3β. Ils ont également montré, par microscopie à immunofluorescence, qui β-caténine et de la préséniline 1 sont co-localisés dans l'appareil de Golgi. Certains β-caténine a également été localisée au niveau de la membrane plasmique - vraisemblablement complexé cadhérines - et certains préséniline 1 était présent dans le réticulum endoplasmique.


La question évidente était de savoir si les présénilines mutantes pourraient influencer le métabolisme β-caténine et, en particulier, la «stabilisation».
Dans leur article, Zhang et al. [2] impliquent que la surexpression de type sauvage préséniline 1 ne se traduit dans la stabilisation de β-caténine, et que la préséniline mutant 1 fait cela moins efficacement.


Mais ils ne mesurent effectivement pasla stabilisation - les niveaux de cytoplasmique β-caténine - mais plutôt le chiffre d'affaires de β-caténine cellulaire total, les deux formes cytoplasmiques et membranaires. Ils ont constaté que la surexpression de type sauvage préséniline 1 dans les cellules transfectées abouti à un taux de rotation plus lente pour β-caténine, telle que mesurée par l'étiquetage pulse-chase, et que le taux de rotation β-caténine dans les cellules faisant préséniline mutant 1 était supérieur à celui dans les cellules faisant de type sauvage préséniline 1. Conformément à cela, ils ont trouvé abaisse le taux de β-caténine dans des extraits d'échantillons de cerveau de cas d'Alzheimer avec préséniline 1 mutations par rapport aux témoins ou des cas sporadiques d'Alzheimer. Et dans les fibroblastes de préséniline 1 embryons de souris mutantes ils ont observé des niveaux de β-caténine produits de dégradation ont augmenté, ce qui indique que la préséniline 1 est nécessaire pour maintenir un niveau physiologique basale de β-caténine.
Dans une autre série d'expériences, Zhang et al. [2] a examiné si β-caténine joue un rôle dans l'apoptose induite par le peptide β-amyloïde. Ils ont constaté que les neurones hippocampiques primaires de rat sont plus vulnérables à l'induction de l'apoptose par le peptide β-amyloïde quand ils ont été transfectées avec une construction codant pour une forme mutante négative dominante de la β-caténine. La co-transfection avec une construction codant type sauvage β-caténine inversé l'effet. Une version dominante négative du facteur de transcription Tcf a également rendu les neurones plus vulnérables à l'apoptose, à la fois en l'absence et la présence d'amyloïde β peptide, et encore une fois cela a été inversée lorsque les cellules ont également fait de type sauvage Tcf.
Ces observations peuvent fournir un mécanisme expliquant les résultats antérieurs dans lesquels l'expression de mutants de préséniline 1 des cellules rendues plus vulnérables à l'amyloïde β toxicité du peptide [9]. Ils impliquent également que la possession d'un gène de préséniline mutant pourrait être un «doublement whammy» par les deux neurones augmentant la production Aß42 et rendant plus vulnérables à l'amyloïde β la toxicité du peptide. Mais, comme Zhang et al. [2] reconnu, l'effet complet opposé de β-caténine et Tpi sur l'apoptose a été rapporté [10]. Dans cette dernière étude, on a constaté que la réduction des niveaux de β-caténine et de l'expression d'un mutant dominant négatif Tpi secouru cellules de l'apoptose. Zhang et al. [2] suggèrent les résultats contrastés peuvent refléter le fait que les différents types de cellules réagissent de différentes manières, mais cela semble un argument faible pour un tel ubiquitaire exprimé la voie de signalisation.
Le document de Zhang et al. [2] est certainement intéressant et important, mais il ne traite pas le mécanisme par lequel présénilines régulent le métabolisme β-caténine. Le chiffre d'affaires β-caténine ralenti en raison de la préséniline sur-expression, qui est moins dans le cas de présénilines mutantes, pourrait simplement se produire parce qu'il ya un plus grand bassin d'un partenaire de liaison lié à la membrane - préséniline 1 - pour les β-caténine, isoler du protéasome. Dans les cellules 1mutant de préséniline, l'absence d'un tel partenaire de liaison peut se traduire par une dégradation accrue, et des échantillons de cerveau Alzheimer avec un type sauvage et un mutant de la préséniline 1 allèle peut avoir réduit la préséniline 1 de liaison à la capacité de β-caténine. Un article récent de Murayama et al. [3], cependant, ne nous prendre un peu plus loin vers un mécanisme.
Murayama et al. [3] transitoirement surexprimé de type sauvage et des formes mutantes de préséniline 1 en cellules COS-7 et dosés niveaux β-caténine cytoplasmiques - ainsi ils dosées une véritable stabilisation β-caténine. Ils ont constaté que les deux de type sauvage et des formes mutantes de préséniline 1 réduit la stabilisation β-caténine, mais n'a pas affecté le niveau de β-caténine liée à la membrane. Ils ont également mesuré l'activation Tcf en utilisant une construction de rapporteur et a constaté qu'il a été réduit par la surexpression de type sauvage préséniline 1, mais encore plus réduit en présence de préséniline mutant 1. Ces effets sur la β-caténine et Tcf semblent en partie être en contradiction avec les résultats rapportés par Zhang et al. [2].
Takashima et al. [4] ont également rapporté que GSK-3β est dans le complexe de la préséniline 1 et β-caténine, mais ils ont constaté en outre que tau était présent dans ce complexe. Ils ont constaté que les deux formes mutantes de la préséniline 1 lié plus de GSK-3β que ne sauvage préséniline 1 et que, dans des cellules exprimant ces deux présénilines mutantes, tau cotransfecté a été phosphorylée, tandis que dans les cellules exprimant de type sauvage, la préséniline 1, la tau cotransfecté n'a pas été phosphorylée. Ces résultats lien potentiellement présénilines, déjà connus pour affecter amyloïde β la production de peptide, avec tau hyperphosphorylation.
Que faire de ces rapports? Eh bien tout d'abord, il semble maintenant peu de doute que β-caténine est présent dans des complexes avec présénilines dans les cellules, et que GSK-3β est probablement aussi dans les mêmes complexes. Il n'y a vraiment pas de litige sur la recherche que présénilines mutantes provoquent une augmentation de la production Aß42. Une importante question en suspens dans la mesure où la maladie de la pathogenèse de la maladie d'Alzheimer est concernée est de savoir si les présénilines mutantes augmentent l'activité GSK-3β, peut-être par l'intermédiaire de Notch et formant une boucle de régulation fermée (Figure 1), ce qui se traduit alors par tau hyperphosphorylation et β-caténine déstabilisation. Alternativement, un autre mécanisme peut relier présénilines à la ß-caténine métabolisme, telles que la liaison différentielle au type sauvage et présénilines mutantes et donc la séquestration de la piscine cytoplasmique. Le mécanisme est susceptible d'être résolu dans un proche avenir, comme cela a déjà de nombreux chercheurs intéressés par Notch et aptères / signalisation Wnt sont excités au sujet de la possibilité de démêler ce qui se passe dans la maladie d'Alzheimer. Peut-être que nous pouvons alors comprendre comment les deux plaques séniles et les dégénérescences neurofibrillaires sont produits en concert

Partager cet article

Repost 0
Published by Jean-Pierre LABLANCHY - CHRONIMED - dans Infections froides
commenter cet article

commentaires