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8 juillet 2016 5 08 /07 /juillet /2016 16:25

Fiabilité des tests, forme chronique, co-infectionsZizanie autour de la maladie de Lyme

07.07.2016

Plus que jamais aujourd'hui, en Europe et aux États-Unis, la maladie de Lyme divise. Presque toutes les thématiques - épidémiologie, fiabilité des tests, modes de transmission - sont, ou ont été, sujettes à controverses. Mais plus que tout, c'est la question des formes tardives, - Lyme chronique ou manifestations post-Lyme -, et de leur traitement par une antibiothérapie au long cours, qui est au cœur des débats.

« Une grande simulatrice », comme la syphilis, une autre infection à spirochète, la maladie de Lyme a reçu ce qualificatif dès sa découverte en 1982 par l'entomologiste William Burgdorfer. Loin de se dissiper, le mystère autour de cette borréliose transmise par les tiques (Ixodes ricinus) a pris de l'ampleur en trente ans.

Le consensus de 2006 de la SPILF est remis en question, comme le sont outre-Atlantique les recommandations de l'IDSA (International Diseases Society of America). Mais plus que tout, c'est la question des formes tardives, - Lyme chronique ou manifestations post-Lyme -, et de leur traitement par une antibiothérapie au long cours, qui est au coeur des débats. Dans ce contexte très polémique, les autorités de santé sont prises à partie comme arbitre.

Près de 27 000 cas déclarés chaque année

Le Pr Christian Perronne, fer de lance médiatisé de la reconnaissance de la borréliose mais contesté pour son approche thérapeutique atypique, n'a aucun doute : « La maladie de Lyme est largement sous-diagnostiquée, c'est un véritable scandale de santé publique », en référence aux nombreux patients laissés à leur désarroi faute de diagnostic fiable.

Que disent les chiffres ? Près de 27 000 cas de la borréliose sont déclarés chaque année en France par le réseau Sentinelles de l'InVS. « Pour des raisons d'écologie avec la prolifération d'animaux porteurs de tiques, la fréquence est en augmentation de façon incontestable en France comme dans les autres pays riches, estime le Pr François Bricaire, infectiologue à l'hôpital de la Pitié-Salpêtrière (Paris). Le Pr Patrick Berche, microbiologiste et directeur de l'Institut Pasteur de Lille, partage cet avis : « La situation est certainement sous-estimée en France. Il existe une grande disparité entre les régions, avec plus de 100 cas pour 100 000 habitants en Alsace, en Champagne-Ardennes, et en Auvergne. Cela suggère que les tests ne sont pas à jeter mais à améliorer ».

Sérologie et formes chroniques

La sensibilité et la spécificité des tests sérologiques sont au centre de toutes les polémiques particulièrement dans le contexte de la maladie de Lyme chronique. Si la réalité des formes tradives reste controversée, leur reconnaissance gagne du terrain. Aux États-Unis, à la suite du procès intenté par les patients, le site officiel des National Clearing House a abandonné les recommandations de l'IDSA pour celles de l'ILADS (International Lyme and Associated Diseases Society), qui reconnaît la persistance de l'infection. « Il a été démontré que la bactérie peut persister dans les tissus, développe le Pr Perronne. Il existe des formes dormantes, la bactérie peut même changer de forme ». Même le Pr Jaulhac de Strasbourg n'exclut pas la possibilité de Lyme chronique en précisant que « les formes tardives sont exceptionnellement séronégatives*. Si un premier traitement ne marche pas, il faut surtout rechercher autre chose ».

Pour le Pr Bricaire, toute la difficulté avec les formes tertiaires tient « à l'introduction de signes subjectifs tels que des douleurs articulaires, une fatigue, un mal de dos, des troubles de la mémoire. C'est invérifiable. Une sérologie négative ne suffit pas à écarter le problème, une sérologie positive peut correspondre à une cicatrice sérologique sans que les symptômes soient en rapport ». Mais pour le Pr Perronne, il est important de considérer le diagnostic car ces patients souvent multi-explorés finissent par être orientés à tort en psychiatrie.

Dans son rapport de 2014, le HCSP indique qu'un traitement par tétracycline peut être tenté en cas de maladie de Lyme suspectée avec sérologie négative. « En l'absence de réponse satisfaisante, il ne sera pas proposé de traitement antibiotique et le patient sera réorienté », est-il recommandé. En cas de « borréliose de Lyme évoquée par le patient » et si la clinique est « incompatible » et la sérologie « négative »., un autre diagnostic devra être recherché.

Le Pr Perronne, tout comme l'ILADS, préconise des traitements prolongés et alternatifs sur des mois en cas de réponse initiale après quelques semaines de traitement. La non réponse à une antibiothérapie d'épreuve doit faire reconsidérer le diagnostic. Le spécialiste français revendique 80 % de réussite chez ses patients qu'il porte à bout de bras dans des consultations sursaturées : la seule façon de venir à bout de la maladie est de proposer des cures prolongées d'antibiotiques (3 mois) à la carte en alternance avec d'autres antibactériens comme des antifongiques, des antiparasitaires, du Plaquenil ou de la phytothérapie. « Il faut essayer des molécules, en changer, alterner et persévérer malgré les rechutes ou les aggravations transitoires, qui sont le signe d'une réaction au traitement », explique-t-il. L'étude publiée dans le « New England Journal of Medicine » en mars 2016 (Berende et al.) qui conclut à l'absence de bénéfice des traitements prolongés par rapport au placebo n'entame en rien sa conviction. « C'est le modèle d'études conçu pour ne montrer aucun résultat, argumente-t-il. En effet, à 3 mois, beaucoup de malades sont dans un état aggravé par rapport à leur état de base du fait des exacerbations de la maladie ».

Un besoin urgent de recherche

Le Pr Bricaire, dont il a été l'élève, dit ne pas le suivre : « Il est possible que la responsabilité soit immunologique plutôt qu'infectieuse. Dans ce cas des immunomodulateurs seraient plus indiqués. Le traitement antibiotique doit être justifié, j'ai beaucoup de mal à adhérer à ce type de propositions sur des mois ».

D'autres comme le Pr Berche plaident que « face au caractère polymorphe des signes pseudo-psychiatriques et neurologiques, il est indispensable de s'appuyer sur l'anamnèse et de rechercher la piqûre de tique » tout en mettant en avant « le besoin de tests moléculaires fiables pour confirmer directement les agents infectieux et justifier un traitement antibiotique sur plusieurs mois. L'absence de diagnostic laisse la place au fantasme ». La Haute Autorité de santé (HAS) vient d’être chargée par saisine de la DGS de « mettre à jour ses recommandations sur le traitement des formes avancées de la maladie »

Pour avancer, tous s'accordent sur la nécessité de promouvoir la recherche. Le Pr Perronne est le premier à réclamer que la recherche soit encadrée « dans des centres cliniques regroupant des médecins qui y croient », avec l'aide d'acteurs « ouverts d’esprit » impliqués dans la recherche humaine et animale (AVIESAN). Le Pr Bricaire insiste sur la réflexion à mener en amont et sur la nécessité d'études cliniques en double aveugle, quand le Pr Berche appelle à systématiser l'approche dans des groupes bien définis de patients mais aussi à faire des études en sciences humaines et sociales. Le Pr Jaulhac travaille au développement d'un test direct diagnostique par protéomique, « qui sera d'abord validé au stade précoce dans la peau ». L'Académie Nationale de Médecine va consacrer une séance spéciale à la maladie de Lyme en septembre

Des tests biologiques critiqués

07.07.2016

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Le rapport du HCSP de mars 2014 le soulignait : « La sérologie de la maladie de Lyme est principalement à l'origine des conflits (...) notamment dans le contexte dit de maladie de Lyme chronique ».

Tout le monde s'accorde sur le fait qu'à la phase primaire, face à un érythème migrant, le diagnostic est clinique et la sérologie inutile. La sensibilité de la sérologie n'est pas suffisamment bonne à ce stade, « de l'ordre de 50 % », précise le Pr Benoît Jaulhac, bactériologiste directeur du CNR.

Mais très vite les dissensions se font jour. Comme de nombreux pays européens, le HCSP recommande la stratégie en 2 temps. Pour le Pr Jaulhac, « si la sérologie est bien utilisée, c'est-à-dire n'est pas réalisée dans les formes primaires, soit la majorité des cas », la stratégie en deux temps, test quantitatif ELISA d'abord (anticorps IgG et IgM) puis test qualitatif de confirmation par Western blot (Ac IgM ou IgG) en cas d'ELISA positif ou douteux, est « satisfaisante, hormis dans les neuro-borrélioses où elle est négative au tout début et où il faut faire une analyse du LCR. Dans l'expérience du CNR depuis près de 10 ans, il n'existe pas d'arthrite ni d'acrodermatite chronique atrophiante avec sérologie négative ».

Conception et interprétation des tests en question

Ce n'est pas l'avis de beaucoup de praticiens, pour lesquels la sérologie est souvent prise en défaut. Le Pr Christian Perronne déplore « qu'il soit encore interdit en France de faire un Western blot (WB) en cas d'ELISA négatif », citant en exemple les CDC d'Atlanta, qui ont intégré la possibilité de faire un WB sans ELISA. Comme l'explique le Pr François Bricaire, « Le WB permet de statuer et on le fait de plus en plus même si l'ELISA est négatif. C'est un test intéressant s'il y a suffisamment de bandes positives et que l'interprétation par le biologiste est fine ».

Les détracteurs de la sérologie dénoncent deux biais majeurs, à la fois l'étalon choisi arbitrairement pour le calibrage (hypothèse de la présence de borréliose pour 5 % d'une population saine) et la recherche longtemps limitée à une seule Borrelia et comptant aujourd'hui trois espèces au total. « Il existe une vingtaine de souches mais c'est la souche B31 "Coca-Cola" qui a été retenue au départ, seules deux souches présentes en Europe ont été rajoutées, tout est pipé. Pour ma part, je ne regarde plus les résultats des sérologies », estime le Pr Perronne. Pour une souche telle que Borrelia myamotoi initialement identifiée au Japon puis en Russie, la sérologie est négative et le diagnostic est posé sur la recherche directe de la bactérie par PCR dans le sang.

Cependant le Pr Jaulhac, affirme : « Il existe très peu de Lyme en Europe et en France dues à d'autres espèces que les 3 principales pathogènes. Et les communautés antigéniques entre elles suffisent à positiver la sérologie ».

Un problème d'interprétation

Pour la SPILF et comme le relève le Pr Bricaire, le problème se situe au niveau de l'interprétation des tests par les laboratoires, « sujette à une grande variabilité » reconnaît le rapport du HCSP. Les Allemands, qui font plus facilement le diagnostic, font-ils mieux que nous ? « En Allemagne, les tests sont qualifiés de plus sensibles, commente le Pr Bricaire. Mon opinion, c'est qu'il existe aussi une certaine forme de dérapage. ».

Au sujet des tests, l'Agence du médicament (ANSM) devrait finaliser une étude documentaire des réactifs de diagnostic de la borréliose de Lyme, « à paraître au plus tôt en septembre », et plus vraisemblablement « en fin d'année ». Et pour ce qui est de l'activité des biologistes et de leur interprétation des tests, après un premier contrôle national de qualité (CNQ) auprès de 525 laboratoires (rapport publié en novembre 2014), « des recommandations ont été envoyées aux responsables des laboratoires », indique la direction générale de la santé (DGS).

Entre associations et médecins, un dialogue dans l'impasse

À la phase primaire, l'érythème migrant permet le diagnostic qui...
Crédit Photo : PHANIEZoom

Le 29 juin dernier, à l'issue d'une réunion avec les associations*, la ministre de la Santé a annoncé la présentation dès le mois de septembre d'un plan national d'action pour « renforcer la prévention de la maladie, améliorer la prise en charge des malades et associer l'ensemble des parties prenantes ». Les plus hautes instances sanitaires ont été sollicitées : l'agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) devrait publier une évaluation des tests diagnostiques à l'autonome, l'AVIESAN doit approfondir la recherche, la Haute autorité de santé (HAS) devrait mettre à jour ses recommandations sur les formes avancées de la maladie, et Santé publique France, diffuser des plaquettes à destination du grand public et des professionnels de santé.

Cette litanie d'annonces, listées dès le rapport du Haut conseil de santé publique (HCSP) de décembre 2014, suffira-t-elle à apaiser les polémiques autour de la maladie de Lyme et à enclencher un dialogue entre les associations et le corps médical ?

Témoignages vs science

Si elle grondait depuis la conférence de consensus de 2006, la polémique éclate en 2012 lorsque Viviane Schaller, gérante d'un laboratoire d'analyses strasbourgeois et Bernard Christophe, diplômé en pharmacie sont traînés devant la justice, qui peine et demande un complément d'enquête. En 2014, les deux prévenus sont condamnés à 9 mois de prison avec sursis pour escroquerie à l'assurance-maladie pour la première et exercice illégal de la pharmacie pour le second. Un procès en appel doit se tenir en octobre. L'affaire a d’ores et déjà creusé les lignes de front.

Les tenants du consensus de 2006, les Pr Benoît Jaulhac et Daniel Christmann, ont défendu à la barre la validité des protocoles officiels. À front renversé, l'association Lyme Sans frontières, créée en 2012 par l'ancienne pilote de ligne devenue naturopathe Judith Albertat, soutient ceux qu'elle considère comme des lanceurs d'alerte. Moins directement, d'autres voix s'élèvent pour dénoncer la« sous-estimation dramatique de la maladie », comme le Pr Christian Perronne (CHU de Garches, membre du HCSP), critiquer les tests et les traitements et demander la reconnaissance de la forme chronique de la pathologie, comme France Lyme.

Les parties prenantes campent sur leurs positions. Au-delà de quelques médecins qu'elles soutiennent, les associations, qui se fondent sur des témoignages de patients, « concentrent leurs attaques sur le corps médical, et placent le pouvoir politique en position d'arbitre », analyse le HCSP, voyant là une différence majeure par rapport aux militants de la lutte contre le VIH. Les partisans du consensus de 2006 répliquent, eux, en parlant de dérive sectaire. « La conflictualité paraît inhérente à la question de la maladie de Lyme (...) Nous sommes à des années-lumière d'un dialogue pourtant nécessaire », résume le HCSP. Et de suggérer une meilleure prise en compte des récits (notamment en les soumettant à des recherches anthropologiques et sociolinguistiques), parallèlement à la professionnalisation des associations.

Effet d'annonce ?

En février 2015, alors qu'une proposition de loi UMP visant à mieux lutter contre la maladie venait d'être écartée, le gouvernement s'engageait à saisir les acteurs de la recherche avant l'été. La promesse d'un plan à l'automne 2016 pourrait n'être « qu'un effet d'annonce, une façon d'endormir les malades », redoute Me Catherine Faivre. Avec Me Julien Foucray, elle déposera en septembre devant le tribunal de grande instance de Lyon et peut-être de Paris une action regroupée de plus de 250 patients (Lyme action) contre les laboratoires producteurs de tests diagnostiques.

*La Fédération française contre les maladies vectorielles à tiques (FFMTV), Lyme sans frontières (LSF), France Lyme, Lymp'act, et Le relais de lyme ont été reçus avenue Duquesne le 29 juin.

Question sur les co-infections

07.07.2016

La question des co-infections par d'autres agents transmis par les tiques met également le diagnostic en défaut, faute de tests spécifiques disponibles en pratique. « Ce sont d'autres bactéries connues des laboratoires vétérinaires comme les dizaines d'espèces Bartonellae, les Erlichiae, les Rickettsiae, les Neoerlichiae mais aussi des parasites comme les Babesiae. Charles Nicolle, prix Nobel au début du XXe siècle, disait déjà que les infections inapparentes peuvent être responsables de processus inflammatoires chroniques », explique le Pr Peronne. Patrick Berche partage cet avis : « Les tiques abritent de nombreux micro-organismes dans l'intestin. Il y a une méconnaissance de maladies proches. » Toutefois, tempère le Pr Bricaire, « la mise en évidence d'infections associées ne suffit pas, encore faut-il prouver leurs responsabilités en clinique ».

En Allemagne, « trop de méthodes d'évaluation imparfaites »

Denis Durand de Bousingen

Beaucoup plus répandue outre-Rhin qu’en France, la maladie de Lyme est aussi mieux connue des médecins comme du grand public.

Selon les statistiques épidémiologiques allemandes, entre 60 000 et 100 000 personnes par an seraient infectées chaque année par la borréliose de Lyme, soit deux à quatre fois plus que les chiffres enregistrés en France. La maladie fait l’objet de nombreuses mesures de prévention. Dans les forêts allemandes et autrichiennes, des panneaux rappellent aux promeneurs les dangers des tiques, et les médecins comme les pharmaciens font de la prévention auprès du public.

En 2008, l’Allemagne s’est dotée d’un centre de référence national sur la maladie de Lyme, installé au sein du ministère régional de la santé de Bavière, à Erlangen. Il contribue à la formation continue des médecins et des biologistes, avec des séminaires et des conférences, mais effectue aussi des examens diagnostiques à leur demande, ainsi que des recherches médicales, biologiques et épidémiologiques. Son directeur, le Dr Volker Fingerle, estime que, malgré tous ces travaux, le besoin d’information et de formation reste élevé en Allemagne.

« Trop de méthodes d’évaluation imparfaites »

Les traitements font l’objet de protocoles officiels, supervisés par l’Institut Robert Koch, le centre national de prévention des maladies infectieuses, avec notamment une antibiothérapie qui ne doit pas excéder deux à trois semaines. Certains comme en France préconisent des traitements antibiotiques beaucoup plus longs, mais cette position est contestée par les principaux organismes scientifiques et médicaux.

Par ailleurs, dans certaines régions, les patients ont le choix de se faire soigner soit par un médecin officiel, soit par un naturopathe exerçant légalement des thérapies alternatives et complémentaires. En 2013 toutefois, la borréliose de Lyme est devenue, en Bavière et dans les six Länder de l’ancienne RDA, une maladie à déclaration obligatoire, ce qui a pour conséquence indirecte que les soignants non médecins, dont les naturopathes, n’ont plus le droit de traiter eux-mêmes cette maladie, et doivent transmettre leur patient à un médecin s’ils la découvrent chez lui. Le Dr Fingerle déplore le manque de rigueur et de sérieux de certains praticiens, médecins ou non. De plus, selon lui, « trop d’analyses sérologiques insuffisantes et trop de méthodes d’évaluation imparfaites, dont des tests de transformation des lymphocytes et des tests urinaires antigènes, ont amené ces dernières années à associer à la borréliose de Lyme de nombreux symptômes mal définis, comme la fatigue chronique ou la fibromyalgie ».

La tique, un réservoir de pathogènes

Betty Mamane

| 07.07.2016

« Au niveau mondial, les tiques sont considérées comme le deuxième vecteur arthropode de maladies infectieuses après les moustiques »,rappelle Muriel Vayssier-Taussat, directrice de recherche à l'École nationale vétérinaire de Maisons-Alfort (UMR BIPAR, INRA-ANSES-ENVA).

La famille la plus représentative est celle des Ixodidae dont une dizaine d'espèces en France et en Europe transmettent des maladies à l'homme. Parmi elles, Ixodes ricinus, responsable de la maladie de Lyme, est la plus largement répandue et vectrice du plus grand nombre d'agents pathogènes. Elle se nourrit sur plus de 300 hôtes différents et peut être infectante pour l'homme à tous les stades de son développement : soit à l'état de larve, nymphe ou adulte. Cette espèce de tiques est vectrice outre de Borrelia burgdorferi, à l'origine de la maladie de lyme, d'une demi-douzaine de borélia et autres bactéries telles que Anaplasma phagocy-tophilum,Candidatus Neoehrlichia mikurensis, Coxiella burnetii… L'un de ces agents pathogènes les plus redoutables étant le virus de l’encéphalite à tique. « Mais la zone de prévalence de cette infection grave reste relativement circonscrite dans l'Est de la France, il existe un vaccin efficace et les populations sont bien informées », précise Muriel Vayssier-Taussat.

Rhipicephalus sanguineus, autre tique de la famille des Ixodae, appelée également la tique du chien, sévit quant à elle dans le sud de la France. Elle peut être porteuse de Rickettsia Comorii une bactérie à l'origine de la fièvre boutonneuse médittérannéenne. « une maladie mortelle, mais qui se soigne très bien par un traitement antibiotique, à condition d'en reconnaître les symptômes », indique le Pr Parola, directeur en entomologie médicale et chef du service des maladies infectieuse de l'hôpital de la Timone de Marseille. À savoir : fièvre, boutons et une croûte noire significative à l'endroit où la tique est restée attachée.

Signes cliniques peu spécifiques

La majorité de ces agents pathogènes sont à l’origine de signes cliniques peu spécifiques (fièvres, douleurs musculaires, fatigue, etc.). Ils sont en fait difficilement détectables car très peu connus et sont donc très rarement diagnostiqués. Même si, comme le souligne le Pr Parola : « Depuis une dizaine d'années, la médiatisation autour de la maladie de lyme a eu l'avantage de sensibiliser les médecins qui détectent plus souvent les premiers signes de ces maladies et l'on voit moins de diagnostics tardifs ».

Reste que les tiques sont susceptibles de co-transmettre simultanément plusieurs agents pathogènes à l’homme. « On peut retrouver jusqu'à 5 différents agents pathogènes pour l'homme dans une même tique, signale Muriel Vayssier-Taussat. Mais l’impact de ces associations microbiennes reste encore méconnu, y compris en termes de symptomologie. Ce qui complique le diagnostic et le traitement ». Et d'ajouter qu'au-delà de la maladie Lyme, d'autres pathologies sont à explorer qui ne sont pas anecdotiques : « La recherche doit se poursuivre pour répondre aux préoccupations de ces personnes qui présentent des symptômes après s'être fait piquer par des tiques et qui restent négatifs aux tests de cette maladie. » Son laboratoire attend pour cela le feu vert de l'Agence nationale de la recherche (ANR) pour le lancement d'une vaste étude en partenariat avec les services d'infectiologie de 7 CHU*.

*Besançon, Strasbourg, Rennes, Saint-Etienne, Bichat-Claude-Bernard (Paris), Garches, Clermont-Ferrand

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Published by Jean-Pierre LABLANCHY - CHRONIMED - dans Infections froides
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