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23 mars 2016 3 23 /03 /mars /2016 08:13

Modulation métabolique du carcinome rénal à cellules claires avec le dichloroacétate, un inhibiteur de la pyruvate déshydrogénase Kinase.


Kinnaird A, et al. Eur Urol. 2016.


CONTEXTE:
Le carcinome rénal à cellules claires (ccRCC) présente la particularité de supprimer la fonction mitochondriale pour l'utilisation préférentielle de la glycolyse même en normoxie, favorisant la prolifération et la suppression de l'apoptose. la résistance à la thérapie de ccRCC est entraînée par un facteur constitutif inductible par l'hypoxie (HIF) dû à la perte d'expression génétique du facteur de von Hippel-Lindau.


En plus de favoriser l'angiogenèse, HIF supprime la fonction mitochondriale en induisant la pyruvate kinase déshydrogénase (PDK), une enzyme gatekeeping pour l'oxydation mitochondriale du glucose.


OBJECTIF: Pour inverser la suppression mitochondriale des ccRCC utilisation du dichloroacétate inhibiteur de PDK (DCA).


Protocole, environnement et participants


Les Spécimens de néphrectomie radicale pour des patients atteints de ccRCC ont été évalués pour l'expression du PDK.


La lignée ccRCC 786-O et deux modèles animaux (poulet in ovo et xénogreffes de souris) ont été utilisés pour des études mécanistiques.


MESURES DES RÉSULTATS ET ANALYSE STATISTIQUE:


La fonction mitochondriale, la prolifération, l'apoptose, L'activité HIF transcriptionnelle, l'angiogenèse et la taille de la tumeur ont été mesurées in vitro et in vivo. Les "Indépendant-échantillon t-tests" et l'analyse de la variance ont été utilisés pour les analyses statistiques.


Résultats:


PDK a été mesurée élevée dans les cellules 786-S et dans ccRCC par rapport au tissu rénal normal du même patient.


Le DCA réactive la fonction mitochondriale (augmentation de la respiration, les métabolites du cycle de Krebs tel que l'α-cétoglutarate [cofacteur du facteur inhibant HIF], et les espèces réactives de l'oxygène mitochondrial), l'activité accrue de la p53 et de l'apoptose et une diminution de la prolifération dans les cellules 786-S.


DCA réduit l'activité HIF de transcription d'une manière dépendante de la FIH, ce qui inhibe l'angiogenèse in vitro.


DCA réduit la taille de la tumeur et l'angiogenèse in vivo dans des modèles animaux.


CONCLUSIONS:


DCA peut inverser la suppression mitochondriale de ccRCC et diminuer l'activité transcriptionnelle de HIF, en contournant son expression constitutive.


Son utilisation clinique précédente chez les humains, en fait un candidat intéressant pour le proposer aux patients ccRCC.


SOMMAIRE DES PATIENTS


Nous montrons qu'un médicament énergisant diminue la croissance tumorale et les vaisseaux sanguins de la tumeur chez des animaux porteurs de cellules de cancer du rein humain.


Ce médicament générique a été utilisé chez les patients pour d'autres raisons et pourrait donc être testé dans le cancer du rein qui reste incurable.


Copyright © 2015 Association européenne d'urologie. Published by Elsevier B.V. Tous droits réservés.

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Published by Jean-Pierre LABLANCHY - CHRONIMED
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