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16 mars 2016 3 16 /03 /mars /2016 08:05

Nous sommes des chercheurs et des cliniciens qui travaillent sur la maladie d'Alzheimer (MA) ou des sujets connexes, et nous écrivons pour exprimer notre inquiétude que l'un aspect particulier de la maladie a été négligé, même si le traitement en fonction de cela pourrait ralentir ou arrêter la progression de la MA.


Nous nous référons aux nombreuses études, principalement sur les humains, impliquant des microbes spécifiques dans le cerveau des personnes âgées, notamment l'herpès simplex virus de type 1 (HSV1), Chlamydia pneumoniae, et plusieurs types de spirochète, dans l'étiologie de la MA [1-4]. L'infection fongique du cerveau AD [5, 6] a également été décrite, ainsi que microbiote anormale dans le sang du patient AD [7].


Les premières observations de HSV1 dans le cerveau AD ont été signalés il y a près de trois décennies [8]. Le nombre sans cesse croissant de ces études (aujourd'hui environ 100 sur HSV1 seule) garantit une réévaluation du concept d'infection et AD.


MA est associée à une perte neuronale et une dysfonction synaptique progressive, accompagnée du dépôt d'amyloïde-β (Aß), un peptide, un produit de clivage du précurseur de la protéine amyloïde de β (AβPP), et forme anormale de la protéine tau, des marqueurs qui ont été utilisés comme critères diagnostiques de la maladie [9, 10]. Ceux-ci constituent les caractéristiques de la MA, mais si elles sont les causes de la MA ou les conséquences sont inconnues.


Nous suggérons que ce sont des indicateurs d'une étiologie infectieuse. Dans le cas de la MA, il est souvent pas réalisé que les microbes peuvent causer des chroniques, ainsi que les maladies aiguës; que certains microbes peuvent rester latent dans le corps avec le potentiel de réactivation, dont les effets peuvent se produire ans après l'infection initiale; et que les gens peuvent être infectés, mais pas nécessairement affectés, tels que les «contrôles», même si infectés, sont asymptomatiques [2].


PREUVE POUR COMPOSANT INFECTIEUSES / IMMUNITAIRE


* (i) des virus et autres microbes sont présents dans le cerveau de la plupart des personnes âgées [11-13]. Bien que généralement en sommeil, la réactivation peut se produire après le stress et l'immunosuppression; par exemple, HSV1 ADN est amplifié dans le cerveau des patients immunodéprimés [14].
* (Ii) l'encéphalite herpétique simplex (HSE) produit des dommages dans des zones localisées du système nerveux central en rapport avec le système limbique, qui sont associés à la mémoire cognitive et des processus affectifs [15], ainsi que de la personnalité (les mêmes que ceux qui sont affectés dans AD ).
* (Iii) Dans le cerveau des patients atteints de MA, signatures d'agents pathogènes (par exemple, HSV1 ADN) colocalisent spécifiquement avec la MA [13, 16, 17].
* (Iv) l'infection par le HSV, comme l'a révélé la séropositivité, est significativement associée au développement de la MA [18-21].
* (V) AD a longtemps été connu pour avoir une importante composante inflammatoire caractéristique de l'infection (revue dans [22, 23]).
* (vi) polymorphismes dans le gène de l'apolipoprotéine E, APOE, qui modulent la fonction immunitaire et la susceptibilité aux maladies infectieuses [24], régissent également le risque de AD (revue dans [25, 26]). Les études d'association pangénomiques révèlent que d'autres composants du système immunitaire, y compris les gènes des récepteurs de virus, sont d'autres facteurs de risque d'AD [27-32].
* (Vii) Caractéristiques de pathologie de la MA sont transmissibles par inoculation de cerveau AD aux primates [33, 34] et la souris [35, 36].


PREUVE DE CAUSALITÉ


* (I) Chez l'homme, une infection du cerveau (par exemple, par le VIH, l'herpès, la rougeole) est connue pour être associée à la MA comme la pathologie [37-42]. Les données historiques montrent que les caractéristiques cliniques et pathologiques de la MA se produisent également dans la démence syphilitique, causée par un spirochète [4].
* (Ii) Chez la souris et dans une culture cellulaire, et la protéine tau dépôt Aß anomalies caractéristiques de la MA sont observés après l'infection par HSV-1 [43-52] ou des bactéries [16, 53-55]; une interaction directe entre AβPP et HSV1 a été rapporté [56]. Antiviraux, y compris l'acyclovir, dans vitroblock HSV1-induites Aß et pathologie tau [57].
* (Iii) la dysfonction olfactive est un symptôme précoce de la MA [58]. Le nerf olfactif, ce qui conduit au cortex entorhinal latéral, le premier site à partir duquel caractéristique pathologie d'Alzheimer se propage ensuite à travers le cerveau [59, 60] est un portail susceptible d'entrée de HSV1 [61] et d'autres virus [62], en tant que ainsi que Chlamydia pneumoniae, dans le cerveau [63], ce qui implique de tels agents des dommages à cette région. En outre, les zones du tronc cérébral qui abritent HSV latent irriguent directement ces régions du cerveau: brainstem réactivation du virus seraient ainsi perturber les mêmes tissus que les personnes affectées dans la MA [64].


PREUVE CROISSANTE DE MÉCANISME: ROLE DE Aß


* (I) Le gène codant pour le cholestérol 25-hydroxylase (CH25H) est sélectivement augmentée par l'infection par le virus, et son produit enzymatique (25-hydroxycholestérol, 25OHC) induit une immunité antivirale innée [65, 66].
* (Ii) polymorphismes dans CH25H humaine régissent les deux AD sensibilité et le dépôt Aß [67], en faisant valoir que Aß induction est susceptible d'être parmi les cibles de 25OHC, fournissant un lien mécaniste potentiel entre l'infection et la production Aß [68].
* (Iii) Aß est un peptide antimicrobien avec une activité puissante contre plusieurs bactéries et de levures [69]. Aß possède également une activité antivirale [70-72].
* (Iv) Un autre peptide antimicrobien (β-défensines 1) est régulée à la hausse dans le cerveau AD [73].


En ce qui concerne HSV-1, soit environ 100 publications de nombreux groupes indiquent directement ou indirectement que ce virus est un facteur important dans la maladie.


Ils comprennent des études suggérant que le virus confère un risque de la maladie lorsqu'ils sont présents dans le cerveau des porteurs de l'allèle ɛ4 de APOE [74], un facteur de sensibilité établi pour AD (4determines la susceptibilité d'APOE dans plusieurs troubles d'origine infectieuse [75], y compris herpès labial, causée généralement par HSV1).


Les rapports n'opposés, deux ne pas détecter l'ADN HSV1 dans les cerveaux âgés et un autre de ne pas trouver un HSV1-APOEassociation, ont été publiés il y a plus d'une décennie [76-78]. Cependant, malgré toutes les preuves à l'appui, le sujet est souvent rejeté comme «controversée». On se souvient de l'opposition largement répandue d'abord à des données montrant que les virus provoquent certains types de cancer, et qu'une bactérie provoque des ulcères d'estomac.


En résumé, nous proposons que les agents infectieux, y compris les HSV1, la pneumonie Chlamydia et spirochètes, atteignent le système nerveux central et y restent à l'état latent.


Ces agents peuvent subir une réactivation dans le cerveau au cours du vieillissement, puisque le système immunitaire baisse, et pendant différents types de stress (qui est similaire à réactiver HSV1 à la périphérie). Le DOMMAGE-neuronal consécutives causées par l'action directe du virus et par inflammation- induite par le virus se produit de façon récurrente, conduisant à (ou d'agir comme un cofacteur pour) un dysfonctionnement synaptique progressive, la perte neuronale, et en fin de compte AD. Un tel dommage comprend l'induction de Aß qui, au départ, semble être uniquement un mécanisme de défense.


AD provoque un grand tort émotionnel et physique aux malades et à leurs aidants, ainsi que d'avoir des conséquences économiques extrêmement dommageables. Compte tenu de l'échec des 413 essais d'autres types de thérapie pour AD effectuée dans la période 2002-2012 [79], le traitement antiviral / antimicrobienne de patients atteints de MA, notamment ceux qui sont les 4carriers APOE de, pourrait remédier à la «aucun médicament fonctionne ' impasse. Nous proposons que des recherches sur le rôle des agents infectieux dans AD causalité, y compris des études prospectives de la thérapie antimicrobienne, est maintenant justifié.

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Published by Jean-Pierre LABLANCHY - CHRONIMED
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