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23 février 2016 2 23 /02 /février /2016 01:24

Les IPP seraient associés à un risque accru de démence

Stéphanie Lavaud

Auteurs et déclarations|18 février 2016

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Rostock, Allemagne – Une étude allemande pharmaco-épidémiologique trouve une association (hazard ratio [HR], 1,44; [IC95%], 1,36 – 1,52; P < 0,001) entre la consommation d’inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) dans une population de patients âgés et l’augmentation du risque de démence [1]. Ce résultat vient corroborer un précédent travail mené par la même équipe sur l’étudeAgeCoDe (hazard ratio [HR], 1,38; [IC95%], 1,04 – 1,83) [2]. Des résultats qui incitent à la prudence même si d’autres études sont bien sûr nécessaires avant d’envisager des modifications radicales de prescription de cette classe de traitements – par ailleurs, disponibles en vente libre et parmi les plus vendus dans le monde –- chez les sujets âgés. Elles devront confirmer cette association et établir le lien de cause à effet.

Les données de la plus grande assurance maladie allemande

Les IPP – surtout quand ils sont prescrits au long cours – sont décidément dans le collimateur. Après les avoir soupçonnés d’augmenterle risque d’ostéoporose, celuid’infarctus du myocarde et, tout récemment, le risque infectieux et celui de maladie rénale, les voici désormais sur la sellette quant au risque de démence chez les sujets âgés. Dans une large analyse pharmaco-épidémiologique fondée sur les bases de données de l’assurance maladie AOK (1/3 de la population d’Allemagne), une équipe germanique a établi un lien entre IPP et risque de démence. Il s’agit en fait d’une confirmation puisqu’à l’occasion d’une précédente grande étude de cohorte prospective, longitudinale et multicentrique, ces mêmes chercheurs avaient détecté une association significative. Moins précise que ce premier travail qui s’était intéressé de façon très détaillée aux dossiers médicaux de 73.679 sujets de plus de 75 ans hébergée en maison de retraite, allant jusqu’à investiguer la présence de l’apoliprotéine E4 (Apo E4), cette nouvelle étude pharmaco-épidémiologique a, en revanche, l’avantage de la taille puisqu’elle a inclus un large panel de personnes – 73.679 sujets de plus de 75 ans – pour pouvoir valider le signal.

Mécanismes neurobiologiques au stade des hypothèses
Reste à savoir par quels mécanismes les IPP pourraient impacter négativement sur le risque de démence. Et les chercheurs n’en sont aujourd’hui qu’au stade des hypothèses.

La première d’entre elles est que les IPP seraient capables d’interagir avec des enzymes du cerveau – hypothèse étayée par le fait que le lansoprazole et l’oméprazole sont capables de traverser la barrière hémato-encéphalique. Une équipe a ainsi montré chez l’animal et sur des cultures cellulaires une augmentation des taux de protéine β-amyloïde après traitement par IPP, résultant d’une activité modifiée des secrétases [3].

Deuxième hypothèse : en inhibant l’acidité cérébrale, les IPP contribueraient à une moindre dégradation de la protéine β-amyloïde au niveau des lysosomes de la microglie cérébrale [4].

Enfin, une troisième hypothèse fait intervenir une déficience en vitamine B12 liée aux IPP, laquelle est associée à des dommages cérébraux et une altération de la cognition.

L’étude a fait appel aux données de l’assureur public, Allgemeine Ortskrankenkassen (AOK), qui comprend un tiers de la population allemande, et au moins 50% des sujets âgés. Une façon de garantir une analyse en vraie vie sur une population non sélectionnée (y compris institutionnalisée), considèrent les auteurs. La base de données inclut le diagnostic et les prescriptions médicamenteuses de chacun des individus inscrits. L’analyse porte sur 73. 679 personnes > 75 ans et plus, qui n’avaient pas de diagnostic de démence à l’inclusion. Sur la durée de l’étude (2004-2011), 29 510 ont développé une démence dont 59 % ont reçu un diagnostic d’au moins 2 types de démence et 30,7% se sont vus diagnostiquer une démence sans plus de précision, raison pour laquelle les auteurs n’ont pas fait de différences entre les différents types de démence dans leurs analyses.

Prescription continue d’IPP

Les chercheurs se sont intéressés aux prescriptions continues – au moins 3 mois - d’oméprazole, de pantoprazole, de lansoprazole, d’ésomeprazole, ou de rabéprazole sur des intervalles de 18 mois.

Au total, 2 950 patients répondaient à ce critère (1340 pour l’oméprazole, 659 pour le pantoprazole et 308 pour l’ésoméprazole). L’analyse statistique a fait apparaitre que tous ces consommateurs avaient un risque de démence significativement plus élevé que les non-consommateurs d’IPP (hazard ratio [HR], 1,44; [IC95%], 1,36 – 1,52; P < 0,001).

Parmi les facteurs confondants, la dépression (HR, 1,28; IC95%, 1,24 – 1,32; P < 0,001) et l’accident vasculaire cérébral (HR, 1,37; IC95%, 1,29 – 1,46; P <0,001) étaient les plus fortement associés à la survenue de démence. D’autres facteurs, comme le fait d’être de sexe féminin, d’être diabétique, ou polymédiqués (5 médicaments ou plus autre que l’IPP) ont été associés à une élévation modérée du risque. Les patients victimes d’un accident cardiaque ischémique montraient, en revanche, une petite réduction de leur risque de démence (HR, 0,93; IC95%, 0,91 – 0,95).

Les chercheurs se sont aussi penchés sur l’effet de la durée de prescription des IPP et montré qu’un usage occasionnel était associé à un risque de démence moins élevé qu’avec un usage continu (HR, 1,16; IC95%, 1,13 – 1,19).

Une analyse en sous-groupe en fonction des 3 IPP les plus prescrits a révélé des augmentations de risque de démence du même ordre de grandeur pour l’oméprazole(HR, 1,51; IC95%, 1,40 – 1,64) et le pantoprazole (HR, 1,58; IC95%, 1,40 – 1,79), mais un risque légèrement plus élevé pour l’ésoméprazole (HR, 1,51; IC95%, 1,82 – 2,47).

Avec l’âge, le risque de démence associé aux IPP tend à diminuer, de même que l’influence des différents facteurs confondants que sont la dépression, le diabète, l’AVC et la polymédication. Ce que les auteurs expliquent par un moindre impact des facteurs internes et externes sur la progression de la démence avec l’âge, une fois celle-ci initiée

Parmi les limites à l’étude, les auteurs reconnaissent l’absence des données sur le statut APOE4 des sujets inclus et sur leur niveau d’éducation – données qui ne figurent pas dans les registres de l’assureur. Ils affirment néanmoins, en conclusion de leur travail, l’existence d’une association entre IPP et risque augmenté de démence et ajoutent qu’ « éviter les IPP pourrait contribuer à la prévention de la démence ». La preuve n’est ici que d’ordre statistique et d’autres études son bien sur nécessaires pour établir un lien de cause à effet. Notamment parce que la polymédication et les comorbidités associées participent elles aussi à l’augmentation du risque de démence. Dans un éditorial, le Dr Lewis H. Kuller, épidémiologiste à l’University of Pittsburgh (Pennsylvanie) en donne un exemple. Il fait ainsi remarquer que la Women Health Initiative a montré une association positive entre obésité et consommation d’IPP, et qu’il existe probablement une plus grande prévalence de la prise IPP chez les personnes qui fument et boivent de l’alcool. Des facteurs qui peuvent eux aussi contribuer au risque de démence. Il en va de même de la très forte relation inverse entre prise d’IPP et niveau d’éducation.

Le sujet mérite qu’on s’y intéresse de près

Quoi qu’il en soit, le nombre de personnes de plus de 65 ans sous IPP, en constante augmentation aux Etats-Unis, nécessite que l’on se penche sur la question, considère l’épidémiologiste. Un accroissement du risque de 1,4, comme le suggèrent les 2 études allemandes, conduirait à une augmentation de l’incidence du taux de démence de 6,0% par an à 8,4% par an, ce qui représente de façon approximative près de 13 500 000personnes entre 75 et 84 ans, note-t-il, d’où l’intérêt de mener des études cas-contrôle bien faites et de grande ampleur. Mais aussi de plus petites pour évaluer le lien spécifique entre IPP et pathologie neuronale, et en particulier l’accumulation de protéine β-amyloïde et la neurodégénérescence.

Les auteurs n’ont déclaré aucun lien d’intérêt.

REFERENCES :

1. Gomm W, von Holt K, Thomé F et al. Association of Proton Pump InhibitorsWith Risk of Dementia. A Pharmacoepidemiological Claims Data Analysis. JAMA Neurol. Published online February 15, 2016. doi:10.1001/jamaneurol.2015.4791

2. Haenisch B, von Holt K, Wiese B et al. Riskof dementia in elderly patients with the use of proton pump inhibitors. Eur ArchPsychiatry Clin Neurosci 2015 Aug;265(5):419-28

3. Badiola N, Alcalde V, Pujol A, et al. The Proton-Pump InhibitorLansoprazole Enhances Amyloid Beta Production. Plos 2013, Published: March 8, 2013. DOI: 10.1371/journal.pone.0058837

4. Majumdar A, Cruz D, Asamoah N et al. Activation of microglia acidifies lysosomes and leads to degradation of Alzheimer amyloid fibrils. Mol Biol Cell 2007 Apr;18(4):1490-6. Epub 2007 Feb 21.

5. Kuller LH. Do Proton Pump InhibitorsIncrease the Risk of Dementia? JAMA Neurol 2016. doi:10.1001/jamaneurol.2015.4931

LIENS

La surprescription d’IPP à l’hôpital augmenterait la mortalité via le risque infectieux

Les IPP associés à un risque accru d’infarctus du myocarde

IPP au long cours : le Canada alerte sur le risque d'ostéoporose

Ventes de médicaments aux Etats-Unis : l'aripiprazole et l'ésoméprazole et en tête

Selon PLATO, les IPP seraient un marqueur de risque CV indépendant

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Published by Jean-Pierre LABLANCHY - CHRONIMED
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