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29 décembre 2015 2 29 /12 /décembre /2015 10:04

IL-15 Une nouvelle immunothérapie fait ses débuts cliniques.


Une première chez l'humain : la cytokine IL-15 dans le cancer métastatique.

La tomodensitométrie (CT) des images du thorax d'un patient atteint de mélanome avant le traitement avec l'interleukine-15 humaine recombinante (rhIL-15) et 42 jours après le traitement. Les flèches orange indiquent des métastases pulmonaires. (Image: T. Waldmann, CCR)


Lorsque les études précliniques sont convaincantes, la prochaine étape est ensuite une première administration à l'homme étude.

Pour Thomas Waldmann, MD, co-chef à la Direction des Tumeurs malignes lymphoïdes CCR, et Kevin Conlon, MD, du personnel scientifique de la direction générale, et ses collègues, ce moment est arrivé il y a quatre ans dans leur développement de l'interleukine-15 (IL-15) comme immunothérapie.

Publié plus tôt cette année dans le Journal of Clinical Oncology, les résultats de la phase 1, un essai à dose croissante est encouragent et l'équipe va poursuivre ses efforts avec d'autres études cliniques.


Waldmann a co-découvert la cytokine dans les milieux des années 1990 (voir "IL-15 se prépare pour ses débuts clinique," les connexions CCR Vol. 5, n ° 2).

Comme pour l’IL-2, qui a été développée par Steven Rosenberg, MD, Ph.D., à la Direction générale de la chirurgie du CCR, qui fut la première immunothérapie efficace pour les cancers humains (voir "Première Cure immunothérapie," connexions CCR Vol. 8, n ° 1 ), l’IL-15 a la capacité de stimuler les « chiens d'attaque » du système immunitaire: les cellules tueuses naturelles (NK) et des cellules T CD8 +.

Contrairement à l'IL-2, il n'a pas besoin d'activer simultanément les lymphocytes T régulateurs ou suppresseurs, pour provoquer la mort cellulaire induite par activation du système immunitaire, ou induire un syndrome de fuite capillaire dans des modèles animaux. Cette différence donné à l'IL-15 une avance pour le développement thérapeutique.


Pour sécuriser suffisamment la qualité de l'IL-15 pour un essai chez l'homme, Waldmann, Conlon, et leur équipe se sont tournés vers la Direction des ressources biologique du NCI, qui a utilisé les bactéries Escherichia coli pour produire de l'IL-15 humaine recombinante.

Après des tests de toxicologie préclinique d'injections en bolus chez les primates révélé aucune cause d'inquiétude, l'équipe a commencé leur procès et finalement recruté 18 patients adultes atteints de mélanome malin métastatique et le cancer du rein métastatique.


Comme nous l'espérions, l’IL-15 thérapie a conduit à l'augmentation des chiffres de circulation des cellules NK et les lymphocytes T, en particulier, / cellules T mémoire ô et CD8 + y.

En étudiant la dynamique des numérations cellulaires, les chercheurs ont réussi à développer un modèle d'activation cellulaire après perfusion d’IL-15: la la redistribution immédiate de cellules dans la circulation, suivie par une hyperprolifération et hypoprolifération subséquente jusqu'à une base de référence qui a été atteinte.


Cependant, il y a des effets secondaires graves de l'administration d'un bolus de l'IL-15 qui ont conduit à des niveaux accrus de plusieurs cytokines et des toxicités cliniques secondaires dont la fièvre, des frissons, et des changements de la pression artérielle.

Les chercheurs ont conclu qu'ils ne pouvaient pas contrôler en toute sécurité les toxicités cliniques produites par un tel dosage intense et étudions actuellement les stratégies alternatives de dosage.

Après des tests plus précliniques, les chercheurs commencent un nouvel essai de dose progressive, en utilisant des perfusions intraveineuses continues pour éviter de fortes concentrations localisées. Ils se sont également joints à la Trials Network immunothérapie du cancer pour commencer un essai de l'IL-15 de phase 1 par voie sous-cutanée.


«Notre étude montre clairement que l'IL-15 active les cellules NK, des monocytes / ô, et mémoire cellules gamma T CD8 +, ce qui devrait augmenter la réponse immunitaire du patient contre les tumeurs», a déclaré Conlon.

"Espérons que, avec de nouvelles stratégies de dosage, nous puissions réduire la toxicité et accroître l'expansion des populations lymphoïdes et améliorer ainsi les effets antitumoraux de l'IL-15 chez les patients atteints de tumeurs malignes métastatique."


http://home.ccr.cancer.gov/connections/2015/Vol9_No1/news.asp

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Published by Jean-Pierre LABLANCHY - CHRONIMED - dans Concept
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