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14 avril 2015 2 14 /04 /avril /2015 10:35

Utilisation d'un protocole séquentiel pour éliminer les bactéries à des posologies antibiotiques sublétales.


• Ayari Fuentes-Hernandez,
• Jessica Plucain,
• Fabio Gori,
• Rafael Pena-Miller,
• Carlos Reding,
• Gunther Jansen,
• Hinrich Schulenburg,
• Ivana Gudelj,
• Robert Beardmore


Nous avons besoin de trouver des moyens d'améliorer la puissance des antibiotiques existants, et, dans cet esprit, nous commençons par une question inhabituelle: comment de faibles doses d'antibiotiques peuvent être à l’origine d’une clairance bactérienne telle qu’elle peut être observée ?

Cherchant à optimiser l'utilisation simultanée de deux antibiotiques, on utilise la dose minimale à laquelle on observe un effet dans un modèle expérimental in vitro du traitement antibiotique comme critère pour distinguer les meilleurs et les plus mauvais traitements pour la bactérie Escherichia coli.

Notre objectif est de comparer un traitement combiné constitué de deux antibiotiques synergiques pour des traitements séquentiels dans lequel le choix de l'antibiotique à administrer peut changer à chaque séquence de traitement.

Utilisation de prédictions mathématiques validées pour le modèle de traitement E. coli, montre que la clairance de la bactérie peut être réalisé en utilisant des traitements séquentiels à des doses d'antibiotiques si basses en traitements combinés que les équivalents des traitements de deux médicaments seuls sont inefficaces.

Cherchant à traiter la bactérie dans des conditions d'essai, on étudie délibérément une souche de E. coli avec une pompe à médicaments multiples codés dans le chromosome avec deux antibiotiques effluents.

L’amplifications génomiques qui augmente le nombre de pompes exprimées par la cellule peut provoquer l'échec de traitements combinés à dose élevée, mais, comme nous le montrons, les populations séquentiellement traitées peuvent encore s’effondrer.

Cependant, la double résistance due à la pompe signifie que les antibiotiques doivent être soigneusement déployés et que tous les traitements séquentiels sublétaux peuvent réussir.

Un essai sur 96-h par traitements séquentiels a montré que cinq d'entre eux pouvaient effacer la bactérie à des doses sublétales dans toutes les populations, même si aucun ne l’avait fait en 24 h.

Ces succès peuvent être attribués à une sensibilité garantie par laquelle une résistance croisée due à la pompe s’avère insuffisante pour arrêter une réduction du taux de croissance de E. coli suite à des changements de drogues, une réduction qui prouve assez bien que les commutations de drogues doivent être convenablement choisies pour effacer la bactérie.


Ces traitements dits «cocktails» sont souvent proposés comme un moyen de renforcer la puissance des antibiotiques, basée sur l'idée que plusieurs médicaments peuvent agir en synergie lorsqu'ils sont utilisés ensemble dans le cadre d'une thérapie combinée unique.

Nous avons étudié si d'autres stratégies de déploiement face à la multirésistante qui sont aussi efficaces que -ou peut-être même mieux que- la synergique des combinaisons antibiotiques pour réduire la densité bactérienne.

Les «sensibilités garanties» pour les antibiotiques sont fréquemment observés; c’est lorsque les mesures de résistance sont prises par une bactérie pour contrer la présence d'un antibiotique qu’il faut la sensibiliser à l'utilisation ultérieure de l'autre.

Notre approche était de voir si nous pouvions exploiter ces sensibilités d'abord et déployer un médicament, puis de le retirer au lieu de déployer un autre, puis répéter ce processus.

Ce n’est pas une idée entièrement nouvelle, et il y a un a priori pour cette forme de traitement qui a été testé dans la clinique de l'infection à Helicobacter pylori.

L'idée que nous avons poursuivie ici est une extension du «traitement séquentiel»; nous avons examiné si avec deux antibiotiques en séries de traitement, si nous cherchions dans l'ensemble de tous les 2n possible par "traitements séquentiels" -Incluant les deux ou un seul médicament monothérapies- il pourrait y avoir des traitements au sein de cet ensemble qui seraient plus efficaces que les deux en cocktail .

En utilisant un modèle in vitro de traitement simple, on montre que certains traitements antibiotiques séquentiels sont couronnées de succès dans le temps et dans des conditions qui provoquent habituellement l'échec du traitement cocktail lorsqu'il est sont appliqué à dose équivalente.


• PLOS Publié: Avril 8, 2015
• DOI: 10.1371 / journal.pbio.1002104
http://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.1002104

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Published by Jean-Pierre LABLANCHY - CHRONIMED - dans Infections froides
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