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14 avril 2015 2 14 /04 /avril /2015 18:25

Polyarthrite rhumatoïde, l’hypothèse infectieuse.

Gérard Guillaume, Luc Montagnier

Polyarthrite Rhumatoïde et microbiote

De nouveaux arguments de biologie moléculaire laissent à penser que polyarthrite rhumatoïde et bactéries digestives pourraient être liées.

La découverte dans la PR d’auto-anticorps dirigés contre des cibles citrullinées permet de mieux comprendre certains

phénomènes physiopathologiques de la maladie.

La citrullination est une modification post-transcriptionnelle des arginines liées à l’action des enzymes peptidylarginine

deliminase (PAD).

C’est un phénomène physiologique normal, plus fréquent dans des situations pathologiques comme les maladies inflammatoires.

Au-delà du déterminisme génétique qui n’intervient que pour 16% dans la PR, une meilleure connaissance de la citrullination remet au goût du jour le lien potentiel entre environnement et génétique, en particulier le rôle des infections.

Les infections qui induisent la citrullination de protéines, favoriseraient le développement des anticorps antiprotéines

citrullinées (ACPA) puis d’une polyarthrite rhumatoïde (PR) (1,2,3).

Au XIX e siècle, les médecins qui s’intéressaient

à l’étiologie de la polyarthrite rhumatoïde, avaient déjà été intrigués par la fréquence des périodontopathies

chez les patients atteints de PR.

La piste infectieuse était suffisante pour eux, au point de proposer d’enlever les dents de leurs patients pour traiter leur PR (4-Hunter).

Les nouveaux outils de biologie moléculaire, en ciblant l’ARN ribosomal, permettent d’analyser la composition bactérienne de la flore buccale et intestinale, de disposer ainsi de nouvelles

pistes qui précisent le lien entre infections et PR. (5,6,7,8)

Flore buccale

Depuis plus d’une dizaine d’années se sont multipliées les publications établissant des liens étroits entre des périodontopathies dues à la présence de la bactérie Porphyromonas gingivalis.

Cette bactérie dispose d’une enzyme peptidyl arginine désaminase PAD, qui permet l’hydrolyse de l’arginine

en citrulline.

La PAD de Porphyromonas gingivalis est capable de citrulliner des protéines du parodonte (9,10,11)

Une infection chronique par p. gingivalis est susceptible de s’accompagner de la citrullination de protéines du parodonte

et conduire à une immunisation anticitrulline chez des sujets génétiquement déterminés (HLA DR4 ou DR1) et de développer une PR (12).

Il est à noter qu’il existe des similitudes entre parodondite et synovite. Les parodontites sont 2 fois plus présentes lors des PR, elles sont plus sévères (13,14,15,16) et les PR le sont également.

La sévérité clinique et radiologique sont corrélées.

Les 2 pathologies sont facilitées par l’association aux types HLA DRB1-04, au tabagisme, aux infections à EBV et

CMV

Le génome de certaines bactéries, telles porphyromonas gingivalis, en excès est présent dans les gencives de parodontites et les synoviales de PR.

Il existe une nette corrélation( x 2,6) entre la présence d’anticorps anti-CCP et les parodontites dans les PR (12). Des auto-AG cartilagineux cibles de la synovite de PR, GP39 se retrouvent dans les gencives.

Les lymphocytes B et les plasmocytes se retrouvent aussi bien dans l’inflammation des gencives que des synoviales.

L’alvéolyse dentaire est semblable à l’érosion articulaire

La réponse des PR Il existe une nette corrélation( x 2,6) entre la présence d’anticorps anti-CCP et les parodontites dans les PR (12). Des auto-AG cartilagineux cibles de la synovite

de PR, GP39 se retrouvent dans les gencives.

Les lymphocytes B et les plasmocytes se retrouvent aussi bien dans l’inflammation des gencives que des synoviales.

L’alvéolyse dentaire est semblable à l’érosion articulaire

La réponse des PR ayant une bonne hygiène buccale aux anti-TNF est améliorée, alors que les PR ayant une périodontopathie répondent moins bien (17)

Les bactéries Prevotella sont sur représentées dans les matières fécales des PR ACPA + (38%) versus ACPA- (4,3%) (18).

Cette colonisation est encore plus significative dans les PR récentes. Il existe une surreprésentation des familles spirochetaceae, prevotellaceae, porphyromonaceae dans le microbiome gingival des PR récentes non traitées (53%) versus des témoins sains (18%)

Pour tester l’effet d’une décolonisation bactérienne par antibiotiques sur la réponse clinique et immunologique en

dosant le titre des ACPA.

L’effet d’une cure de Vancomycine orale pendant 2 semaines a été comparé à celui d’un traitement standard par méthotrexate plus corticoïdes ou à une antibiothérapie

par doxycycline pendant 8 semaines.

Une diminution du titre des ACPA entre J0 et S8 n’est observée que chez les patients ayant une PR traitée par

vancomycine (18).

Ainsi, Porphyromonas et Prevotella surreprésentés

dans la PR, par leur capacité à engendrer une citrullination, pourraient déclencher sur un fond génétique prédisposé, une PR ACPA+. (19,20)

Microbiote intestinal

L’attention avait déjà été attirée sur l’importance de la flore digestive dans la PR, dès la fin des années 70, Kohashi

(20b) avait, dans un travail précurseur, montré que des rats élevés en milieu stérile développaient des arthrites sévères, dans un modèle d’arthrite induit par adjuvant.

Les patients atteints de PR présentent une flore digestive différente de celle des sujets sains (21) sa composition est

influencée par le système HLA (22) cette flore influence la sévérité de l’arthrite (23) ce qui a été démontrée dans de multiples modèles animaux de PR.

La colonisation intestinale par Bacteroides fragilis promeut l’expression du facteur de transcription FoxP3 et les fonctions suppressives des T régulateurs.

Les animaux colonisés par B fragilis ont une susceptibilité accrue aux enteropathogènes mais sont naturellement résistants à l’arthrite expérimentale.

A l’inverse la colonisation par des bactéries filamentaires

aboutit à une surexpression de lymphocyte Th17, rendant les animaux résistants aux entéropathies mais plus sensibles aux arthrites expérimentales. (24,25).

Dans un modèle d’arthrite induite par le collagène, une sécrétion d’IL35 permet d’activer des Treg CD39+, lesquels

exercent un effet protecteur sur le développement de l’arthrite via la production d’IL10 (8,26).

Ces éléments sont en faveur de la présence d’une dysbiose au cours de la polyarthrite.

L’implication de bactéries de la flore orale ou digestive pourrait expliquer la phase préclinique de la maladie,

notamment l’apparition des anticorps ACPA qui peut précéder de plusieurs années la polyarthrite.

La translocation de ces bactéries vers les sites articulaires

pourrait expliquer la phase clinique, la présence des bactéries au sein de l’articulation induisant directement les phénomènes inflammatoires synoviaux et expliquant la synthèse intra-articulaire prédominante des anticorps anti-peptides

citrullinés (27)

Une équipe japonaise (28) a comparé le microbiote fécal de patients atteints de PR (n=55) à celui de volontaires sains

(n=77) et a évalué l’impact d’un traitement par agent biologique sur le microbiote fécal, grâce à une technique

de RT-PCR qui utilise des amorces de l’ARNr bactérien.

Les populations de Lactobaccillus (L. gasseri, L. reuteri et

L . fermentum ) , d’Enterococus et d’Enterobacteriaceae se sont avérées sur-représentées chez les patients atteints de PR comparativement aux sujets volontaires, confirmant les études

antérieures, et l’impact d’un traitement par agent biologique sur le microbiote intestinal a pu être mis en évidence chez

25 patients atteints de PR.

Diminution des concentrations de Clostridium coccoides, de Bifidobactérium, de L.gasseri, de L.plantarum après 6 mois

de traitement.

Le poumon

Le poumon, comme la gencive, pourrait être le site d’initiation de la réponse immunitaire contre les peptides citrullinés.

La présence d’ACPA chez des patients atteints de pathologie bronchopulmonaires, indemnes de pathologies rhumatismales, pourrait être liée à une citrullination dans le poumon induite

par la pathologie pulmonaire, qui favoriserait le développement d’une PR (29).

Les ACPA se retrouvent à une dose élevée dans le sérum et les crachats des PR récentes (30).

Les cibles antigéniques des anti-CCP sont identiques entre le poumon et le tissu synovial. la réponse anticitrulline pourrait être initiée au sein du poumon chez les patients ACPA + suite à l’exposition au tabac ou à d’autres polluants car les anomalies bronchiques peuvent précéder l’apparition de la

polyarthrite (31)

Complications cardio-vasculaires

Si la vascularite est devenue aujourd’hui plus rare dans la PR, les atteintes coronariennes et les plaques d’athéromes y sont devenues une préoccupation quotidienne, en dehors des facteurs de risques classiques.

Or des publications épidémiologiques récentes, tout comme dans la polyarthrite, ont fait un lien entre état buccal et maladies cardiovasculaires.

Ainsi il existe une relation potentielle entre les affections bucco-dentaires et l’athérosclérose.

On retrouve un microbiote de la plaque athéroscléreuse qui

possède sa propre signature, représentée par le genre Chryseomonas (32).

D’autre part une relation entre les anévrysmes de l’aorte abdominale (AAA) et un germe des parodontites ,

Porphiromonas gingivalis a été mise en évidence et s’est améliorée sous Doxicycline (33).

Dès les années 2000, Ewald (34) avait émis l’hypothèse de la participation de l’allèle ɛ4 dans l’athérosclérose et les

maladies chroniques comme la polyarthrite rhumatoïde, qui

augmenterait la susceptibilité à Chlamydia pneumoniae

L’hypothèse infectieuse

Tous ces travaux ont remis au goût du jour, la possible participation infectieuse dans la physiopathologie complexe de

la PR.

▸▸▸▸ Le gradient « Nord-Sud » dans la prévalence des maladies auto-immunes

Depuis de nombreuses années, une réelle différence dans la fréquence des maladies auto-immunes, entre les pays

occidentaux et les pays en voie de développement a été établie, il s’agit d’un véritable gradient « Nord-Sud » de

répartition.

En effet ces pathologies sont beaucoup plus fréquentes en Europe, aux Etats-Unis, dans tous les pays où il n’y a quasiment plus de maladies infectieuses.

Il est notable que l’incidence de la PR, aujourd’hui stabilisée, a diminué au début du vingtième siècle, de façon

proportionnelle à l’utilisation des antibiotiques.

A l’inverse, en Afrique, la fréquence des maladies auto-immunes est inversement proportionnelle à celle des maladies

infectieuses.

Un excès d’hygiène, aurait déstabilisé notre système immunitaire, occasionnant des pathologies comme

l’allergie ou les maladies auto-immunes.

Dans ce même état d’esprit, selon les statistiques des National Institutes of Health, les femmes sont trois fois plus touchées par les maladies auto-immunes

▸▸▸▸ Les agents infectieux

Plusieurs agents infectieux, bactériens ou viraux, ont été proposés comme agents étiologiques potentiels de la PR,

sans qu’aucune démonstration n’ait pu être faite pour aucun d’entre-eux (35).

De nombreuses pistes soulevée sont restées sans suite.

La grande hétérogénéité génétique des PR interdit une vision

simpliste de la pathogénie des PR, faisant jouer un rôle décisif à un seul agent infectieux.

Depuis la fin des années 90 un rôle important est donné à des composants microbiens ou « pathogen-associated

molecular patterns » (PAMPs) présents dans l’articulation (36).

Parmi les pathogènes candidats au déclenchement et/ou à la pérennisation de la PR, les soupçons se sont portés

sur les mycoplasmes (37), le protéus mirabilis (38,39).

De nombreux virus ont également été impliqués, mais aucune preuve de leur responsabilité n’a été établie :

parvovirus ( 40 ) , chikungunya ( 4 1 ) , rougeole (42), hépatite B (43), CMV (44) et ,surtout EBV (45).

▸▸▸▸ Détection des signaux électro-magnétiques (46)

Le Pr Montagnier a démontré que lorsque du sang infecté a été filtré de telle manière que plus aucune bactérie, ni aucun virus ne puisse subsister dans la solution, certaines structures vivantes réapparaissent spontanément après, une vingtaine de jours.

Ces structures émettent des SEM qui sont présents dans des solutions à haute dilution (10-13) alors qu’il n’existe plus la

moindre molécule autre que de l’eau à de telles dilutions.

En fait des nanostructures de l’eau (entre 20 et 100nM) sont induites par des séquences d’ADN de bactéries ou de virus, elles-mêmes paraissant modifiées de façon indélébiles par des «tags» chimiques liés au stress oxydant.

Ces nanostructures sont elles-mêmes émettrices de signaux électromagnétiques (SEM) de basse fréquence que l’on

détecte dans le plasma sanguin à certaines dilutions.

Une expérience de plusieurs années montre une haute

corrélation entre la présence de traces de SEM provenant de bactéries ou de virus dans le plasma des patients et certaines maladies chroniques, dont la PR.

Ces résultats suggèrent que des infections microbiennes persistantes ou leurs nanostructures peuvent être à l’origine

de réactions auto-immunes et peuvent donc être réduites par des traitements antibiotiques prolongés.

Les bactéries en cause sont en cours d’étude. Mais d’ores et déjà leur présence justifie l’utilisation de traitements antibiotiques prolongés, dont l’efficacité peut être évaluée par la diminution de l’intensité des SEM dans le plasma.

A ce jour 120 prélèvements ont été effectués chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou d’affections chroniques diverses.

Des signaux magnétiques (SEM) émis par des fragments

d’ADN d’origine bactérienne ont été systématiquement recherchés, avec les résultats suivants.

49 PR dont 35 SEM + soit 72,8%

23 SAA, une seule SEM + ( = borreliose par PCR),

une douteuse 12,5%

49 divers parmi lesquels

6 SEM + ( 1 Sharp, 1 HIC, 2 SEP sur 5, 2 Lyme)

La présence de fragments d’ADN d’origine bactérienne dans plus de 72% des polyarthrites rhumatoïdes conforte notre

hypothèse de la participation infectieuse latente dans la physiopathologie de cette maladie multifactorielle.

Ce qui ouvre des perspectives thérapeutiques complémentaires.

Des nouvelles pistes therapeutiques ?

Si le rôle direct d’agents microbiens dans le déclenchement de la PR, se confirmait, ceci pourrait révolutionner sa prise en charge.

Deux stratégies se dessineraient, soit tenter de moduler le microbiote intestinal, par des probiotiques ou des bactéries

promotrice de tolérance du soi, soit en développant des stratégies antibiotiques.

Modification du microbiote intestinal

▸▸▸▸ Prébiotiques

Dans la perspective de modifier le microbiote intestinal de PR, des polysaccharides d’origine végétale ont été proposés comme prébiotiques.

Il n’y a aucune différence significative avec le groupe placebo, dans l’évaluation du DAS28 à 6 mois, (47)

▸▸▸▸ Probiotiques

Dans une étude contrôlée, randomisée, réalisée en double aveugle, (48) impliquant 45 PR, l’adjonction au traitement

classique, pendant 60 jours, d’une préparation probiotique de Bacillus coagulans GBI-30, 6086 a été évaluée contre placebo. L’amélioration des scores d’évaluation de la douleur et de

l’inflammation est statistiquement significative chez les patients qui ont reçu la préparation probiotique LAB

(Lact acid-producing bacteria).

Etant donné la taille de l’échantillon évalué, d’autres études sont requises avant de confirmer ces résultats.

Néanmoins ceux-ci semblent confirmer des études

précédentes chez l’animal (49,50,51,52,53), et chez l’homme (54).

▸▸▸▸ Thérapie parasitaire

Administrer des vers et parasites dans le but de moduler le système immunitaire de patients atteints de PR, peut à

première vue paraître une idée saugrenue.

Cette idée repose sur la théorie de l’hygiène, proposée en 1989

par le Dr David Strachan (55).

L’administration d’une glycoprotéine anti-inflammatoire ES-62 secrétée par un nématode Acanthocheilonema viteae,

exerce un effet protecteur contre l’arthrite induite par le collagène de la souris, en modulant la réponse Th17 qui inhibe la production d’interleukine IL17 (56,57,58).

L’arthrite induite par le collagène reste un modèle imparfait de

polyarthrite rhumatoïde, et il semble difficile de démontrer que l’administration de l’ES 62 puisse inverser le processus inflammatoire une fois celui-ci installé.

Il n’en reste pas moins qu’il s’agit d’une technique riche d’enseignements sur la réponse immunitaire d’un organisme infecté par des parasites et les désordres inflammatoires

engendrés.

D’autres études restent néanmoins nécessaires pour évaluer les mécanismes exacts de cette interaction entre microbiote intestinal et système immunitaire, et tenter de rétablir un équilibre en influant sur le microbiote intestinal, à l’aide de pré et de probiotiques.

Divers problèmes freinent les recherches sur la thérapie helminthique. En premier lieu, la difficulté d’obtenir l’approbation des autorités médicales pour l’utilisation d’organismes susceptibles de rendre les participants gravement malades

Les antibiotiques

Proposée dans la PR en 1985, suite à deux études ouvertes (59,60), la Minocycline a fait l’objet de 3 essais randomisés

contre placebo (61,62,63) et un essai versus Plaquenil (64)

Plusieurs études (65,66,67), ont permis de préciser les conditions de prescription de la minocycline

La minocycline serait active dans les formes modérées (62,68), surtout dans les PR récentes < 1 an (63,64,67,69), les mécanismes d’action restent à préciser.

La posologie recommandée étant de 100 mg x 2/jour, en continu, pendant des durées très variables selon les auteurs : 48 semaines (60,62) ; 6 mois (63,70) ;

3 mois ou plus (67) ; de 3 à 6 mois (71).

Les mécanismes d’action restent à préciser.

L’activité serait liée à un effet sur les mycoplasmes qui pourraient constituer un facteur étiologique de la polyarthrite

rhumatoïde (essai contrôlé portant sur 219 patients) (62).

L’explication de l’efficacité de la minocycline n’est pas claire et sa place dans le traitement de la PR reste à situer.

L’efficacité des tétracyclines serait plus en rapport avec leur action immunomodulatrice et leur capacité à inhiber les

métalloprotéases comme les collagénases. (65)

L’efficacité serait liée à sa capacité à inhiber les métalloprotéases (72).

Les effets antirhumatismaux de la minocycline pourraient être reliés à ses popriétés immunomodulatrice et antiinflammatoire

plus qu’à ses propriétés antibactériennes (73,74).

Les propriétés antibactériennes de la minocycline dans

la PR réclament, à ce jour encore, des investigations complémentaires

Quant à l’action anti-arthritique des tétracyclines serait due à leur effet sur la synthèse de l’oxyde nitrique, l’inhibition

des métalloprotéases, l’apoptose des chondrocytes (75)

Les effets secondaires sont loin d’être négligeables : gastro-intestinaux, vertiges, (61), prurit, céphalées.

À un degré moindre : hypertension intracrânienne, pneumonie, hyperpigmentation cutanée et muqueuse (76), syndrome lupique, insuffisance hépatique aiguë (73)

A préciser que la Minocycline est réservée à prescription hospitalière depuis 2012.

D’autres antibiotiques ont donné lieu à quelques essais thérapeutiques, la Clarythromycine (70), la Doxycycline (77),

la roxythromycine (78), la Roxythromycine (Ogrendik).

Les effets secondaires de la Doxycycline 11,8% seraient moins fréquents que ceux de la Minocycline

17,8%, (79)

Pour ces auteurs, les conditions de succès de l’ antibiothérapie, peuvent être ainsi résumés :

• Plus le traitement est débuté précocement, meilleurs sont les résultats.

• Plus la maladie est légère, meilleure est la réponse aux antibiotiques.

• Plus la durée de traitement est longue, meilleure est l’amélioration.

• Les meilleurs répondeurs, sont les patients les plus jeunes.

• Très souvent, à cause de la réaction de Herxheimer, les patients s’aggravent pendant quelques semaines avant de

constater une amélioration.

• Les antibiotiques les plus efficaces sont la doxycycline, la minocycline et l’érythromycine.

• La tétracycline, en particulier à faibles doses, n’est pas aussi efficace.

• L’incidence des effets secondaires est minime et généralement bénigne, même chez les patients suivis pendant

plusieurs années.

Conclusion

Des arguments de biologie moléculaire récents laissent à penser que polyarthrite rhumatoïde et perturbations du microbiote pourraient être liées.

La gencive, l’intestin comme le poumon

pourraient être le site d’initiation de la

réponse immunitaire contre les peptides

citrullinés.

Une meilleure connaissance de la citrullination réactualise le lien potentiel entre environnement et génétique, en particulier le rôle des infections.

La détection, par une technique originale, de signaux électro-magnétiques émis par des fragments d’ADN provenant

de bactéries ou de virus dans le plasma de patients atteints de PR, suggère que des infections persistantes peuvent être à l’origine de réactions auto-immunes.

Ce qui conduit à s’interroger sur la place éventuelle que pourraient occuper les antibiotiques dans la prise en charge

thérapeutique de la polyarthrite rhumatoïde.

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Published by Jean-Pierre LABLANCHY - CHRONIMED - dans Infections froides
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