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29 avril 2015 3 29 /04 /avril /2015 07:17

Glioblastome et cytomégalovirus : des études récentes


Le glioblastome multiforme (GBM) est l’une des formes les plus agressives de tumeur du cerveau au pronostic très sombre.

Le Docteur Santi, spécialiste en angiologie et chirurgie vasculaire en Italie revient, dans le texte qui suit, sur de récentes études qui rapportent la présence d'une infection active à cytomégalovirus (CMV) dans 90 à 100 % des cas de glioblastome.

Le glioblastome multiforme (GBM) est l'une des formes les plus agressives de tumeur du cerveau chez l'homme, avec une survie moyenne faible d'à peine plus d'un an1.


La chirurgie ainsi que la chimiothérapie et la radiothérapie ne permettent souvent pas l'éradication complète de la tumeur : le GBM a ainsi tendance à récidiver, réduisant l'espérance de vie à environ 6 mois.


Malgré l'augmentation des connaissances sur la biologie moléculaire des tumeurs de GBM, peu de stratégies thérapeutiques innovantes peuvent être proposées aux patients concernés.

Des études récentes ont rapporté la présence d'une infection active à cytomégalovirus (CMV) dans 90 à 100 % des tumeurs de GBM2,3,4. Le cytomégalovirus est un herpèsvirus (un bêta-herpèsvirus) très présent chez l'être humain, à l'état latent, à l'intérieur des glandes salivaires.


Différents états d'immunosuppression déterminent le passage du virus d'un état de latence à un état “lytique” par rupture de la membrane cytoplasmique de la cellule hôte.


Cette situation, qualifiée de “réactivation virale”, peut accompagner et, probablement aussi favoriser, de multiples processus pathologiques chroniques et dégénératifs, comme les maladies auto-immunes, les maladies chroniques dégénératives du SNC et divers types de tumeurs5,6.

Les études récentes effectuées par Dziurzynski et al. ont montré que lors de l'infection à CMV, dans les cellules souches de glioblastome (CSG), la cytokine IL-10 active la protéine précoce immédiate (IE1) du cytomégalovirus humain (HCMV), déterminant une polarisation des macrophages d'un phénotype M1 à un phénotype M2.


On sait, grâce à l'immuno-oncologie, que la polarisation M2 possède une activité immunosuppressive chez les patients cancéreux (donc aussi chez les patients atteints de GBM), qui contribue à une gliomagenèse et la favorise par l'induction du VEGF, l'augmentation de l'angiogenèse et l'état d'immunosuppression associé à la production de TGF-bêta7.

D'autres études ont montré que la protéine US28 exprimée par l'HCMV induit l’expression de la cyclo-oxygénase (COX2), la production du facteur de croissance VEGF et, in vivo, la formation et la progression tumorale par l'activation du facteur nucléaire NF-kB, la phosphorylation de STA3 et l’accumulation de bêta-caténine dans le noyau cellulaire2.

Le professeur Stragliotto, consultant à la clinique neurologique de l'hôpital universitaire Karolinska (Stockholm), affirme que la présence du virus est recherchée dans la zone tumorale qualifiée de “microenvironnement”.


Dans le sang périphérique, la présence du virus (titres d'IgG élevés) ne serait positive que dans 60 % des cas, et, de ce fait, le dosage des anticorps ne permettrait souvent pas d'établir une corrélation entre le glioblastome et le CMV.

Ces preuves, expérimentales et cliniques, même si elles font encore l'objet de controverses dans la communauté scientifique, ouvrent la voie à de nouveaux scénarios thérapeutiques et de nouveaux espoirs pour les patients atteints de GBM.


A l'Institut Karolinska de Stockholm, sous la direction du Pr Stragliotto, une étude clinique d'une molécule antivirale (valganciclovir – Valcyte) a été mise en route en 2006 chez des patients atteints de GBM de stade IV.


Les premières données, recueillies chez 50 patients traités, confirment un allongement de la survie de 13,5 à 56,4 mois.


Les données concernent des patients traités pendant 6 mois. L'administration prolongée du médicament a augmenté la survie à 2 ans chez 90 % des patients traités.


Le traitement, toujours utilisé en complément d'une chimio et/ou radiothérapie, n’a jamais été accompagné d'effets indésirables importants8.

L'étude du système immunitaire sur des échantillons de sang périphérique, à partir d'une analyse quantitative de certaines sous-populations lymphocytaires et du dosage quantitatif des anticorps IgG anti-herpèsvirus, est à la base de l'approche diagnostique.


C'est pourquoi les médecins qui la pratiquent ont toujours pu établir le lien entre l'état de réactivation virale et les pathologies chroniques dégénératives, y compris le cancer.

Comme il a déjà été souligné ci-dessus, le profil immunitaire retrouvé dans le sang périphérique ne permet pas toujours d'identifier le statut immunitaire du microenvironnement tumoral (zone hypoxique dans laquelle les macrophages associés aux tumeurs (TAM) sont activés), cependant, il permet toujours de déterminer le statut immunitaire du patient et la façon dont l'augmentation de certaines valeurs peut être prédictive non seulement d'un état d'immunosuppression mais aussi de l'interférence, sur ce déficit immunitaire, d'une importante activité virale.


Les typages immunitaires suivants illustrent, chez deux patients atteints de glioblastome de grade IV, une activation des lymphocytes T8 cytotoxiques (T8c) ainsi qu'une stimulation antigénique virale importante.


La sérologie à la recherche des herpèsvirus, dans les deux cas, met en évidence une réactivation virale du CMV associée à une réactivation du virus d'Epstein-Barr (EBV).

Dr Cesare Santi, Milan (Italie)


Bibliographie

A. Schuessler, D.G. Walker, R. Khanna. Cellular immunotherapy directed against human cytomegalovirus as a novel approach for glioblastoma treatment. Oncoimmunology 2014, 25;3:e29381. eCollection 2014.


A. Rahbar et al. Low levels of Human Cytomegalovirus Infection in Glioblastoma multiforme associates with patient survival; -a case-control study. Herpesviridae 2012, 16;3:3.


C.S. Cobbs et al. Human cytomegalovirus infection and expression in human malignant glioma. Cancer Res. 2002, 62(12): 3347-3350.


K.G. Lucas et al. The detection of CMV pp65 and IE1 in Glioblastoma multiforme. J. Neurooncol. 2001, 103(2): 231-238.


J. Taylor-Wiedeman et al. Monocytes are a major site of persistence of human cytomegalovirus in peripheral blood mononuclear cells. J.Gen Virol 1991,72: 2059-2064.


J. Sinclair. Human cytomegalovirus: Latency and reactivation in the myeloid lineage. J.Clin Virol 2008, 41(3): 180-185.


K. Dziurynski et al. Glioma-associated Cytomegalovirus Mediates Subversion of the Monocyte Lineage to a Tumor Propagating Phenotype. Clin Cancer Res. 2011, 17(14): 4642–4649.


G. Stragliotto et al. Effects of valganciclovir as an add-on therapy in patients with cytomegalovirus-positive glioblastoma: a randomized, double-blind, hypothesis-generating study. Int J Cancer 2013, 133(5): 1204-1213.

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Published by Jean-Pierre LABLANCHY - CHRONIMED - dans Infections froides
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