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18 mars 2015 3 18 /03 /mars /2015 17:10

Identification des loci pour les risques avec effets partagés sur cinq troubles psychiatriques majeurs: une analyse du génome entier.

Lancet. 20 avril 2013; 381 (9875): 1360.

Résumé


CONTEXTE:

Les résultats d'études de la famille et de jumeaux suggèrent que les contributions génétiques à des troubles psychiatriques ne sont pas comprises dans tous les cas de cartes de représentation de catégories diagnostiques.

Nous avons cherché à identifier des variantes spécifiques par effets génétiques sous-jacents partagés entre les cinq troubles dans le Consortium de génomique psychiatrique:

Trouble du spectre de l'autisme,

Trouble de l'attention et trouble d'hyperactivité avec déficit d’attention,

Trouble bipolaire,

Trouble dépressif majeur,

et la Schizophrénie.


MÉTHODES:

Nous avons analysé un seul polymorphisme nucléotidique (SNP) des données de l'ensemble du génome pour les cinq troubles dans 33 332 cas et 27 888 contrôles d’européens.

Pour caractériser les effets alléliques sur chaque trouble, nous avons appliqué une procédure de régression logistique multinomiale avec sélection du modèle pour identifier le meilleur modèle des relations entre génotype et phénotype.

Nous avons examiné les effets croisés des troubles de l'ensemble du génome des loci identifiés précédemment comme importants pour le trouble bipolaire et la schizophrénie, et utilisé une analyse polygénique des risques-score afin d'examiner ces effets à partir d'un ensemble plus large de variantes communes.

Nous avons entrepris des analyses sur les voies permettant d'établir les associations biologiques sous-jacentes au chevauchement génétique pour les cinq troubles.

Nous avons utilisé l'analyse d'enrichissement d'expression quantitative trait loci (eQTL) et les données pour évaluer si SNP avec l'association contre-maladie ont été enrichies en SNPs réglementaires dans des échantillons de tissus du cerveau post-mortem.


RÉSULTATS:

les SNP à quatre loci ont dépassé le seuil de signification de l'échelle du génome (p <5 × 10 (-8)) dans l'analyse primaire: régions sur les chromosomes 3p21 et 10q24, et SNP dans deux de type L sous-unités des canaux calciques voltage-dépendants, CACNA1C et CACNB2.

Le modèle d'analyse de sélection des effets de ces loci pris en charge pour plusieurs troubles.

Le Loci précédemment associé au trouble bipolaire ou à la schizophrénie avait montré un diagnostique variable.

Les Scores de risque polygéniques ont montré des associations, notamment entre maladies à déclenchement tardif. L’analyse de Pathway a soutenu un rôle pour le canal de calcium génétiquement contrôlé pour les cinq troubles de signalisation.

Enfin, les SNP avec des preuves d'association croisée des troubles ont été enrichies pour les marqueurs du cerveau eQTL.


INTERPRÉTATION:

Nos résultats montrent que les SNP spécifiques sont associés à une gamme de troubles psychiatriques avec apparition dans l'enfance ou à l'âge adulte.

En particulier, la variation des gènes d'activité canal-calcium semble avoir des effets pléiotropiques sur la psychopathologie.

Ces résultats fournissent des éléments de preuve pertinents pour l'objectif d'aller au-delà des syndromes descriptives en psychiatrie, et vers une nosologie mieux informée sur la cause de la maladie.


FINANCEMENT:

Institut national de santé mentale.

Copyright © 2013 Elsevier Ltd.

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Published by Jean-Pierre LABLANCHY - CHRONIMED - dans Concept
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